非臨床用微生物藥物課件

1、09 十月 2022非臨床用微生物藥物03 十月 2022非臨床用微生物藥物第一節(jié) 聚醚類抗生素所謂聚醚類抗生素，即是指分子中含有眾多環(huán)狀醚鍵的化合物。這類抗生素在結(jié)構(gòu)上的共同特征是:在分子的一端帶有一個(gè)游離的羧基、C-甲基、C-乙基一系列的含氧官能團(tuán)(包括醚基、羧基、羥基和羰基),以及存在有半縮醛和螺縮酮。這類抗生素的最大特點(diǎn)是具有抑制球蟲的活性,它們對家禽的球蟲顯示選擇毒性,且很少為宿主的消化道所吸收。這類抗生素的作用是作為離子載體干涉細(xì)胞膜離子的轉(zhuǎn)運(yùn)。 第一節(jié) 聚醚類抗生素所謂聚醚類抗生素，即是指分子中含有眾第一節(jié) 聚醚類抗生素細(xì)胞為了正常的生長和繁殖,就必須通過細(xì)胞質(zhì)膜將各種物質(zhì)攝入胞

2、內(nèi)或?qū)o用的物質(zhì)排至胞外。對各種特異地透過細(xì)胞膜的物質(zhì),要以存在于膜上的載體作媒介進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。已知其中包括Na+-K+-ATP酶、結(jié)合蛋白系統(tǒng)、磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)等。聚醚類抗生素如鹽霉素、莫能菌素以及具有酯肽結(jié)構(gòu)的擷氨霉素等的作用機(jī)制為充當(dāng)K+類離子的載體。如擷氨霉素和K+等一價(jià)陽離子生成脂溶性的復(fù)合物,它與K+形成的復(fù)合物的穩(wěn)定性要比與Na+的復(fù)合物的大一萬倍。擷氨霉素如同膜上的載體,與K+離子形成的復(fù)合物透過細(xì)胞質(zhì)膜后被解離。 第一節(jié) 聚醚類抗生素細(xì)胞為了正常的生長和繁殖,就必須通過細(xì)鹽霉素莫能菌素馬杜拉霉素沙里拉霉素 鹽霉素莫能菌素馬杜拉霉素飼料（碳水化合物） 單糖 丙酮酸鹽 a b 丙酸 乙

3、酸 丁酸瘤胃中碳水化合物的發(fā)酵降解途徑 飼料（碳水化合物） 聚醚抗生素對某些離子的選樣結(jié)合特性 抗生素名稱離子選擇性對一價(jià)離子的選擇性對二價(jià)離子的選擇性鹽霉素K+Rb+Na+Ca+Li+莫能菌素Na+K+Rb+Li+Cs+尼日利亞霉素K+Rb+Na+Cs+Li+Lasalocid ACs+Rb+，K+Na+Li+Ba2+Ca2+Mg2+LysocellinRb+K+Na+NH4+Ba2+Mg2+Ca2+A-23817Li+Na+K+Ca2+Mg2+Ba2+抗生素6016NH4+，K+Rb+，Na+Li+Mg2+Ca2+Ba2+聚醚抗生素對某些離子的選樣結(jié)合特性 抗生素名稱離子選擇性對南昌霉素A

4、的化學(xué)結(jié)構(gòu) 南昌霉素A的化學(xué)結(jié)構(gòu) 第二節(jié)非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲抗生素是一族親水化合物，具有廣譜抗線蟲類及節(jié)肢動(dòng)物活性。就結(jié)構(gòu)而言，與傳統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似，但由于沒有抗微生物的特性，因此將其稱之為非典型的大環(huán)內(nèi)酯類（atypical macrocyclic lactones，AMLs）抗蟲抗生素。 第二節(jié)非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 非典型大環(huán)內(nèi)主要的殺蟲試劑的類別 殺 蟲 劑 分 類示 例抗生素類殺蟲劑大環(huán)內(nèi)酯類殺蟲劑 Avemectin類 Milbemycin類Allosamidin；ThuringiensinSprinsadAbamectin；DoramectinMi

5、lbemectin；Moxidectin無機(jī)物類殺蟲劑含砷類殺蟲劑氨基甲酸鹽類殺蟲劑氟類殺蟲劑copper oleate等6種Calcium arsenale等5類苯并呋喃氨甲基甲酸鹽等4類氟化鈉等5種有機(jī)物類殺蟲試劑昆蟲生長抑制劑nicotinoid類殺蟲劑有機(jī)氯類殺蟲劑有機(jī)磷殺蟲劑二硝基酚類殺蟲劑甲脒類殺蟲劑幾丁質(zhì)合成抑制劑等8大類nitroguanidine insecticides等3類bomo-DDT 等11種organophosphate insecticides等7大類dinex等4種丙烯腈；二溴化物等12種主要的殺蟲試劑的類別 殺 蟲 劑 分 類示 非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素目前，

6、在美國有六種大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲生物藥物在市場上出售：Ivermectin、Eprinnomectin、Moxidectin、Selamectin、Doramectin和Milbemycin。這些藥物都是Avermectin家族成員，其或是直接來源于微生物代謝產(chǎn)物，或是經(jīng)過化學(xué)修飾的結(jié)構(gòu)類似物，市場前景被非?？春茫灾劣行┥a(chǎn)商已經(jīng)終止了部分化學(xué)合成驅(qū)蟲藥物的生產(chǎn)。 非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素目前，在美國有六種大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲生物藥二、非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲抗生素的來源和結(jié)構(gòu)特征 這類抗蟲抗生素較細(xì)一點(diǎn)來分可分成為阿維菌素類（avermectins）和milbemycins類抗蟲抗生素，就結(jié)構(gòu)而言，milb

7、emycins其實(shí)就是在C13處不存在糖結(jié)構(gòu)，因此，也稱之為無糖型阿維菌素類。 二、非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲抗生素的來源和結(jié)構(gòu)特征 名稱（商品名）來源（生產(chǎn)商）結(jié)構(gòu)特征Avermectins由Streptomyces avermitilis產(chǎn)生。日本北里大學(xué)和北里研究所以及Merck公司為主的研究小組分別對它進(jìn)行了深入的研究。野生型產(chǎn)生菌產(chǎn)生8個(gè)結(jié)構(gòu)類似物，其中4個(gè)含量較高的為A1a 、 A2a、B1a、B2a，4個(gè)含量較低的為A1b 、 A2b、B1b、B2b。另外在發(fā)酵過程中還產(chǎn)生微量的寡霉素?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)見圖234。Abamectin （Agri-Mek；Avid；Zephyr）為從Averme

8、ctin發(fā)酵液中分離B1a（不低于80%）和B1b（不高于20%）的混合物。(Novartis) 化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖234。名稱來源（生產(chǎn)商）結(jié)構(gòu)特征Avermectins由StrepIvermectin （Cardomec ；Cardotek-30 ；Eqvalan ； Heartgard 30 ；Ivomec ； Mectizan ； Stromectol ； Zimecterin ）為Abamectin的半合成衍生物：其中 22,23-dihydroavermectin B1a 大于80%； 22,23-dihydroavermectin B1b 小于20%。（Merck and Co.）Iv

9、ermectin （Cardomec ；CardotEmanectin （Affirm； Proclaim)為Avermectins的半合成衍生物：其中含有 (9：1)的4primeprime- epi- (methylamino)-4primeprime-deoxyavermectin B1a和4primeprime- epi- (methyl amino)-4primeprime-deoxyavermectin B1b 。(Novartis)Emanectin為Avermectins的半合成衍生物：其Eprinomectin （Eprinex）為Avermectins的半合成衍生物：其中(

10、4primeprime R )-4primeprime- epi- (Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectin B1a不低于90%，(4primeprime R )-4primeprime- epi- (Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectin B1b不高于10%。(Merck and Co.)Eprinomectin為Avermectins的半合成衍生 Doramectin （Dectomax） 利用Avermectins產(chǎn)生菌的阻斷突變株，在其發(fā)酵培養(yǎng)過程中添加環(huán)己酸，進(jìn)行定向生物合成得到。為25-cycloh

11、exylavermectin B 1。(Pfizer) R2=環(huán)己烷 Doramectin利用Avermectins產(chǎn)生菌的阻斷Selamectin（Revolution）為半合成產(chǎn)品：5-oxoimino-25-cyclohexyl avermectin B1 monosaccharide(Pfizer)Mibemycins 由Streptomyces hygroscopicus subsp. aureola crimosus直接產(chǎn)生?；蛘哂善渫蛔冎昙癝treptomyces sp E225產(chǎn)生。野生型菌株可產(chǎn)生a1a10和 b1b3等多個(gè)同系物。如圖235所示突變株可產(chǎn)生D、E、F、G、H

12、、J、K等Streptomyces sp E225在不同條件下可產(chǎn)生另外14種新的結(jié)構(gòu)類似物。 Selamectin為半合成產(chǎn)品：5-oxoimino-25Milbemectin （Koromite、 Milbeknock)由Streptomyces hygroscopicus subsp. aureolacrimosus SANK 60576直接發(fā)酵產(chǎn)生， 為milbemycin A3 和 A 4的3：7組分的混合物。(Sankyo)Milbemectin由Streptomyces hygroMilbemycin Oxime （Interceptor 、Milbemax)為milbemyci

13、ns的肟半合成衍生物，其中milbemycin A4 5-肟不低于80%，milbemycin A3 5-肟不高于20%。（Ciba-Geigy)Milbemycin Oxime為milbemycins的肟Nemadectin由Streptomyces cyaneogriseus ssp. noncyanogenus 和Streptomyces thermoachaensis產(chǎn)生，作為用于制備Moxidectin的前體。Nemadectin由Streptomyces cyaneoMoxidectin （Cydectin；Moxidec； Vetdectin ）為發(fā)酵產(chǎn)物Nemadectin的2

14、3-甲基肟半合成衍生物。(Am. Cyanamid)Moxidectin為發(fā)酵產(chǎn)物Nemadectin的23-甲非臨床用微生物藥物課件MilbemycinsR1R2R3R4R51OHCH3CH3HH2OCH3CH3CH3HH3OHCH3C2H5HH4OCH3CH3C2H5HH5OHCH3CH3OH6OCH3CH3CH3OH7OHCH3C2H5OH8OCH3CH3C2H5OH9OHCH3HH10OHC2H5HH1OCH3CH3CH3HH2OCH3CH3HH3OHCH3CH3HHDOHCH3CH(CH3)2HHFOHCH(CH3)2HHGOCH3CH3CH(CH3)2HHJ=OCH3CH3HHK=

15、OCH3C2H5HHMilbemycinsR1R2R3R4R51OHCH3CH梅蛉霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 梅蛉霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 第三節(jié) 其他類別的非臨床用抗生素赤霉素（gibberellin），也稱赤霉酸（gibberellin acid，GA），是一種高效能的植物生長刺激素，對多種農(nóng)作物有很強(qiáng)的刺激作用。赤霉素首先由日本東京大學(xué)于1938年發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)分離到的天然赤霉素類化合物達(dá)130多種。目前工業(yè)化的微生物菌種為赤霉菌（Gibberella fujikuroi）。 赤霉素A3的化學(xué)結(jié)構(gòu) 第三節(jié) 其他類別的非臨床用抗生素赤霉素（gibberell有效霉素A的化學(xué)結(jié)構(gòu) 井岡霉素（jinggangmycin

16、）是防治水稻紋枯?。≧hizoctonia solani）的高效、低毒的農(nóng)用抗生素，它與日本的有效霉素（validamycin）同屬吸水鏈霉菌不同變種產(chǎn)生的同一種物質(zhì)，其主要有效組分為有效霉素A 有效霉素A的化學(xué)結(jié)構(gòu) 井岡霉素（jinggangmycin）除莠霉素A的化學(xué)結(jié)構(gòu) 除莠霉素（herbinycin）是1978年首先有日本學(xué)者Satoshi Omura等在定向篩選除草劑時(shí)，從吸水鏈霉菌（Streptomyces hygrocopicus）發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗哂谐莼钚?，所以稱之為除莠霉素，為安莎類抗生素。 除莠霉素A的化學(xué)結(jié)構(gòu) 除莠霉素（herbinycin）是19除莠霉素A除莠霉素

17、A 的除草特點(diǎn)是它能選擇性地抑制雜草而對水稻沒有影響。這是因?yàn)樗竞捅安莘謩e屬于C3和C4植物，即C3植物光合作用的關(guān)鍵酶是1,5-二磷酸核酮糖羧化酶（RubisCO），而C4植物光合作用的關(guān)鍵酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（PEPC）。除莠霉素的作用靶位是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，對1,5-二磷酸核酮糖羧化酶沒有影響。 除莠霉素除了正在作為除草劑開發(fā)外，目前對它的抗病毒和抗腫瘤作用的研究比較多。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，除莠霉素對酪氨酸激酶和腫瘤血管生成都具有較強(qiáng)的抑制作用。 除莠霉素A除莠霉素A 的除草特點(diǎn)是它能選擇性地抑制雜草而對水多殺菌素 多殺菌素（spinosyns）是1985年由美國禮來公司的Mertz

18、和Yao等從刺糖多胞菌（Saccharopolyspora spinosa）發(fā)酵液中分離到的一類大環(huán)內(nèi)酯化合物。在天然多殺菌素分離提取物中，兩個(gè)最高活性組分多殺菌素A和D的混合物被稱之為spinosad，中文通用名為多殺菌素，它是目前商業(yè)化產(chǎn)品的主要成分。1999年已經(jīng)在24個(gè)國家，100多種作物上進(jìn)行了注冊登記，并在全世界范圍內(nèi)為廣大種植者所接受。 多殺菌素 多殺菌素（spinosyns）是1985年由美國禮存在于發(fā)酵液中的多殺菌素類的化學(xué)結(jié)構(gòu) 存在于發(fā)酵液中的多殺菌素類的化學(xué)結(jié)構(gòu) 脫落酸脫落酸（abscisic acid）與生長素、乙烯、赤霉素和細(xì)胞分裂素并列為植物五大類激素。1963年，

19、脫落酸首次由Addcott Ohkuma 等從棉花幼果中提取得到。大量的研究證明，脫落酸在調(diào)控植物生長發(fā)育、幫助植物抵抗不良生長環(huán)境等許多方面有著重要的生理活性和應(yīng)用價(jià)值。存在于植物生物體內(nèi)的天然活性脫落酸光學(xué)構(gòu)型為S-(+)-脫落酸，而非天然型的R-(-)-脫落酸僅為前者的2030%左右。 脫落酸脫落酸（abscisic acid）與生長素、乙烯、 脫落酸的化學(xué)結(jié)構(gòu) 脫落酸的化學(xué)結(jié)構(gòu) 脫落酸的功能（1）促進(jìn)種子和果實(shí)的貯藏物質(zhì)，特別是蛋白和糖類物質(zhì)的積累。 （2）能夠誘導(dǎo)植物抗寒抗凍能力的產(chǎn)生，被認(rèn)為是抗冷基因表達(dá)的啟動(dòng)子。 （3）可以提高植物的抗旱力和耐鹽力。 除此之外，脫落酸還能控制化芽

20、分化、調(diào)節(jié)花期和促進(jìn)生根等，在花卉園藝上有很大的應(yīng)用價(jià)值。另外，它能抑制種子在保藏期內(nèi)萌發(fā)的活性，這對種子的長期保藏非常重要。 脫落酸的功能（1）促進(jìn)種子和果實(shí)的貯藏物質(zhì)，特別是蛋白和糖類雙丙磷雙丙磷玉米赤霉醇玉米赤霉醇（zeranol）是一種近年來用于牛和羊等動(dòng)物快速育肥的增肉劑，其通過對玉米赤霉烯酮（zearalenone）的羰基還原獲得。赤霉烯酮首先從發(fā)霉的玉米中發(fā)現(xiàn)，目前通過Gibberella zeae (Fusarium graminearum)）的發(fā)酵獲得，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖23-14所示，為非甾體激素類化合物。在美國，對這種增肉劑的使用，就如對家畜實(shí)行防疫一樣普遍，其大約有70%的

21、牛在屠宰前100天，用專用埋植槍將藥物埋于牛耳背中線距耳根58cm處的皮脂囊或皮下，經(jīng)過5090天緩解釋放，刺激腦下垂體，增加生長激素生成與分泌，促進(jìn)牛體蛋白質(zhì)和機(jī)體壯大育肥，從而達(dá)到增加產(chǎn)肉量的目的。玉米赤霉醇玉米赤霉醇（zeranol）是一種近年來用于牛和玉米赤霉烯酮和玉米赤霉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)玉米赤霉烯酮和玉米赤霉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)玉米赤霉醇但是，由于玉米赤霉醇具有雌激素效應(yīng)，含有玉米赤霉醇?xì)埩舻膭?dòng)物性產(chǎn)品經(jīng)食用后會(huì)引起人體性激素機(jī)能紊亂及影響第二性征的正常發(fā)育，在外部條件誘導(dǎo)下，還可能致癌。此外，玉米赤霉醇排出動(dòng)物體外后，還可對飲水和食物造成二次污染及環(huán)境污染。歐盟于1998年明確禁止將玉米赤霉醇等激素類藥物應(yīng)用于畜禽養(yǎng)殖。2002年，我國農(nóng)業(yè)部也明確禁止將玉米赤霉醇等激素類藥物用于促畜禽生長。不過，最近國內(nèi)仍有廠商專門引進(jìn)國外技術(shù)，制造玉米赤霉醇后出口國外，值得關(guān)注。玉米赤霉醇但是，由于玉米赤霉醇具有雌激素效應(yīng)，含有玉米赤霉醇納他霉素納他霉素（natamycin），也稱游鏈霉素或匹馬霉素（pimaricin）是由納塔爾鏈霉菌（Streptomyces natalensis）產(chǎn)生的一組多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖23-15。恰塔努加鏈霉菌（Stre