羥色胺綜合征專題宣講培訓課件

1、羥色胺綜合征專題宣講羥色胺綜合征專題宣講簡 介5一羥色胺(5一HT)最早是從血清中發(fā)現(xiàn)的，又稱血清素，是人體重要的活性物質。主要分布于松果體和下丘腦，可能參與痛覺、睡眠和體溫等生理功能的調節(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)5HT含量及功能異?？赡芘c精神病與偏頭痛等多種疾病的發(fā)病有關。最早描述該綜合征是在1959年。1960年首次報道4例患者在服用高劑量左旋色氨酸(L-tryptaphan)+單氨氧化酶抑制劑(MAOI)后發(fā)生該綜合征。羥色胺綜合征專題宣講2簡 介5一羥色胺(5一HT)最早是從血清中發(fā)現(xiàn)的，又稱血清簡 介最近，美國、澳大利亞等國相繼發(fā)布了5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)與三環(huán)類抗抑郁藥或曲坦類藥

2、物合用引致5-羥色胺綜合征(SS)的告誡，并要加強監(jiān)測。羥色胺綜合征專題宣講3簡 介羥色胺綜合征專題宣講3概 念5-羥色胺綜合征(SS)是由藥物及其相互作用產生的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)細胞突觸間隙5-HT遞質濃度過多所致的藥物不良反應,有可能危及生命,多數(shù)由治療性藥物、故意服藥或意外藥物相互作用引起。其主要臨床表現(xiàn)是認知功能和行為改變、神經(jīng)肌肉異常、自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定等。羥色胺綜合征專題宣講4概 念5-羥色胺綜合征(SS)是由藥物及其相互作用產生的中病 因影響5-HT生物合成、釋放、重吸收與降解 的因素,導致5一HT水平升高機制有:過量使用色胺酸(5-HT的前體);使用可促進5-HT釋放的藥物(如

3、可卡因、苯丙胺和ecstasy);使用可抑制5-Hl，代謝的藥物(如單胺氧化酶抑制劑);過量使用選擇性5一HT再攝取抑制劑(SSRls);某些聯(lián)合用藥(如SSRIs和氯米帕明、氟西汀和鋰，已知鋰具有輕度擬5-HT活性)。從臨床證實:三環(huán)類抗抑郁劑(TCAS)、MAOIs、SRI、鋰鹽、突觸前后的5-HT1A受體激動劑及電抽搐治療(ECT)均可促進5-HT在神經(jīng)間的傳遞。羥色胺綜合征專題宣講5病 因影響5-HT生物合成、釋放、重吸收與降解 的因素,導臨床表現(xiàn)一般而言,包括三個方面:精神與行為,如激越、興奮、輕躁狂及遲鈍等;運動系統(tǒng),如肌陣攣、震顫、腱反射亢進、偏身抽搐、緊張、構音障礙及軟弱等;自

4、主神經(jīng)系統(tǒng),如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、出汗及腹瀉等。羥色胺綜合征專題宣講6臨床表現(xiàn)一般而言,包括三個方面:羥色胺綜合征專題宣講6臨床表現(xiàn)輕度5-羥色胺綜合征患者除了心動過速外,一般無發(fā)熱。體格檢查可以發(fā)現(xiàn)有出汗、顫抖、瞳孔變大等自主神經(jīng)功能亢進的表現(xiàn);神經(jīng)系統(tǒng)檢查可以發(fā)現(xiàn)有間歇性的震顫、肌陣攣及腱反射亢進。羥色胺綜合征專題宣講7臨床表現(xiàn)輕度5-羥色胺綜合征患者除了心動過速外,一般無發(fā)熱臨床表現(xiàn)中度5-羥色胺綜合征患者有明顯的心動過速、高血壓、高熱,體溫通常高達40,體檢可以發(fā)現(xiàn)瞳孔變大,腸鳴音亢進,皮膚顏色正常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)患者下肢的肌陣攣和腱反射亢進較上肢明顯,多數(shù)患者還有眼球的水平震顫。患者的精神

5、狀態(tài)也有相應的改變,對外周環(huán)境高度敏感警覺,激惹性也較高羥色胺綜合征專題宣講8臨床表現(xiàn)中度5-羥色胺綜合征患者有明顯的心動過速、高血壓、臨床表現(xiàn)重度5-羥色胺綜合征患者會出現(xiàn)以下癥狀:嚴重高血壓和心動過速,往往可致突然休克,激越型譫妄,肌強直、肌張力增高,高熱(體溫可411),癲癇發(fā)作。實驗室檢查可出現(xiàn)轉氨酶和肌酐升高、代謝性酸中毒、彌漫性血管內凝血、橫紋肌溶解、腎衰竭等表現(xiàn),患者的病死率相當高。羥色胺綜合征專題宣講9臨床表現(xiàn)重度5-羥色胺綜合征患者會出現(xiàn)以下癥狀:嚴重高血壓診 斷對SS的診斷標準,臨床多按Sternbach(1991年)提出的標準:在開始或增加劑量過程中使用5-HT能藥物時,

6、至少具備下列3項癥狀者:a)精神狀態(tài)改變(意識錯亂,輕躁狂);b)激越;c)肌陣攣;d)腱反射亢進;e)出汗;f)寒戰(zhàn);g)震顫;h)腹瀉;i)共濟失調;j)發(fā)熱。上述癥狀非其他原因引起者(如感染、代謝、物質濫用或戒斷綜合征等)。上述癥狀出現(xiàn)前并未開始使用或加量使用神經(jīng)阻滯劑。羥色胺綜合征專題宣講10診 斷對SS的診斷標準,臨床多按Sternbach(199診 斷 同時,他還提出一個嚴重程度標準,輕度SS為肌震顫、意識模糊、共濟失調;中度為激越、寒戰(zhàn)、出汗、反射亢進;重度為發(fā)熱、腹瀉、肌強直。羥色胺綜合征專題宣講11診 斷 同時,他還提出一個嚴重程度標準,羥色胺綜合征專診 斷2003年Dunk

7、ley等提出了新的診斷標準: 5周內服用過5-HT能藥物,出現(xiàn)以下任何一種癥狀: 震顫、反射亢進;自發(fā)性陣攣;肌肉僵直,體溫38,眼震或誘導陣攣;眼震、激惹或出汗;誘導陣攣、易激惹或出汗。羥色胺綜合征專題宣講12診 斷2003年Dunkley等提出了新的診斷標準:羥色胺鑒別診斷包括抗膽堿能藥物中毒、惡性高熱和抗精神病藥物惡性綜合征,抗膽堿能綜合征；患者反射正常,并表現(xiàn)為“中毒綜合征”,即瞳孔散大,躁動性譫妄,口腔黏膜干燥,皮膚發(fā)熱、干燥、有紅斑,尿潴留、腸鳴音消失。SS腸鳴音亢進加上神經(jīng)肌肉異常、出汗和正常皮膚顏色可以區(qū)分5-HTS與抗膽堿能中毒綜合征羥色胺綜合征專題宣講13鑒別診斷包括抗膽堿

8、能藥物中毒、惡性高熱和抗精神病藥物惡性綜鑒別診斷惡性高熱:罕見的常染色體顯性遺傳疾病,由吸入揮發(fā)性麻醉藥誘發(fā)的骨骼肌異常高代謝狀態(tài)。通常在吸入麻醉后數(shù)分鐘內產生,以潮氣末CO2濃度升高、肌張力高、高熱、代謝性酸中毒為特征性表現(xiàn)。體格檢查可見皮膚花斑、紫紺、肢體僵直、腱反射減弱羥色胺綜合征專題宣講14鑒別診斷惡性高熱:罕見的常染色體顯性遺傳疾病,由吸入揮發(fā)性麻鑒別診斷抗精神病藥物引起的惡性綜合征(NMS)和SS二者在精神癥狀方面的差異不明顯,如都有激越、興奮等,但NMS肌強直明顯,震顫不明顯,很少見到肌陣攣,而SS肌強直與陣攣均很明顯。在自主神經(jīng)癥狀上,NMS高熱明顯,而SS出汗雖明顯,但體溫并

9、不很高。另外,NMS常伴發(fā)肌酸激酶(CK)上升,SS的CK變化未見報道,在預后方面,NMS的死亡率為20%50%,而SS的則很低。SS屬于一種急性病癥，常常在改變治療的ld內發(fā)生，而NMS則有較長的潛伏期，不會很快發(fā)病。羥色胺綜合征專題宣講15鑒別診斷抗精神病藥物引起的惡性綜合征(NMS)和SS二者在精治療輕微患者(如反射亢進、震顫但無發(fā)熱)去除誘發(fā)疾病的藥物往往只需支持治療。中等嚴重程度的患者需要積極糾正心肺異常和熱量異常,使用5-HT2A拮抗劑。高熱患者(41. 1)是病情嚴重的患者,應該接受上述各種治療,并加用快速鎮(zhèn)靜、神經(jīng)肌肉麻痹和經(jīng)口氣管插管。無論5-HTS的嚴重程度如何,用苯并二氮

10、艸卓類藥物控制躁動是治療該綜合征的必要措施。束縛身體是不可取的,這樣做可通過增強與嚴重乳酸酸中毒和高熱相關的肌肉收縮而增加病死率。如果采用了身體束縛,則應立即更換為化學鎮(zhèn)靜。羥色胺綜合征專題宣講16治療輕微患者(如反射亢進、震顫但無發(fā)熱)去除誘發(fā)疾病的藥治療1停用誘發(fā)藥物；如5-HT能藥物。2對癥支持治療,維持生命體征平穩(wěn)。MAOI所致低血壓可使用小劑量交感胺類,如去甲腎上腺素、去氧腎上腺素、腎上腺素升高血壓。高血壓和心動過速可使用硝普鈉、艾司洛爾對癥處理?？刂聘邿嵝枰獪p少肌肉過多的活動。對中度患者而言,苯二氮類藥物有效,在重度患者,體溫常超過411,應該立即氣管插管,維持通氣,給予肌松藥,如

11、維庫溴銨。羥色胺綜合征專題宣講17治療1停用誘發(fā)藥物；如5-HT能藥物。羥色胺綜合征專題宣治療避免使用琥珀酰膽堿,因為其可致橫紋肌溶解產生高血鉀,致心律失常的風險較高。還有報道SS患者使用溴隱亭和丹曲林鈉出現(xiàn)體溫急劇升高而致死亡,所以現(xiàn)在不推薦使用該藥。雖然很多研究中給患者退熱藥降低體溫,但現(xiàn)在的研究認為,本綜合征高熱的原因是肌張力高,所以退熱藥無效。羥色胺綜合征專題宣講18治療避免使用琥珀酰膽堿,因為其可致橫紋肌溶解產生高血鉀,致治療藥理學為導向治療主要是5-HT2A拮抗劑。賽庚啶治療5-HTS需要的劑量可能為24 h中1232 mg,該劑量可結合85%95%的5-HT受體。首次劑量賽庚啶1

12、2 mg,若癥狀持續(xù)存在,則每2小時給藥2 mg。維持劑量為每6小時使用賽庚啶8 mg。賽庚啶只有口服劑型,但可以將藥片碾碎后經(jīng)鼻飼管給藥。有5-HT2A拮抗劑活性的非典型抗精神病藥物在治療5-HTS時有用。舌下給10 mg奧氮平治療5-HTS已在臨床應用,但其療效有待進一步研究。對于嚴重病例可考慮肌內注射氯丙嗪50100 mg,以緩解癥狀。羥色胺綜合征專題宣講19治療藥理學為導向治療羥色胺綜合征專題宣講19治療 臨床常用藥物劑量如下:氯丙嗪30200mg口服/肌注,每日3次普萘洛爾20320mg口服,每日2次美西麥角48mg口服,每日1次硝酸甘油5200g/分,靜脈注射氟哌啶醇27mg肌注/

13、口服,每日3次勞拉西泮052mg靜脈注射/肌注/口服,每日3次羥色胺綜合征專題宣講20治療 臨床常用藥物劑量如下:羥色胺綜合征專題宣講20預 防隨著人們對抑郁癥的認識不斷加深,抗抑郁藥的應用將越來越廣泛。臨床醫(yī)生在應用過程中要隨時警惕SS的發(fā)生。充分了解不同藥物的藥理學知識對預防SS的發(fā)生具有重要意義。同時關注以下諸點對于預防本綜合征也十分重要。羥色胺綜合征專題宣講21預 防隨著人們對抑郁癥的認識不斷加深,抗抑郁藥的應用將越來預 防單藥治療在治療過程中盡量選擇單藥治療,在增加劑量時應認真注意觀察患者對藥物的反應。更換藥物時要充分考慮前一種藥物的代謝情況，避免在更換藥物時由于前一種藥物尚未充分代

14、謝而導致5-HT過多蓄積并誘發(fā)SS。羥色胺綜合征專題宣講22預 防單藥治療羥色胺綜合征專題宣講22可誘發(fā)SS的相關藥物（單藥）三環(huán)類抗抑郁藥：氯米帕明及其他三環(huán)類抗抑郁藥；選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)：舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭MAOI：苯乙肼、嗎氯貝胺*、氯吉蘭、異卡波肼其他抗抑郁藥：曲唑酮、奈法唑酮、文拉法辛抗焦慮藥：丁螺環(huán)酮羥色胺綜合征專題宣講23可誘發(fā)SS的相關藥物（單藥）三環(huán)類抗抑郁藥：氯米帕明及其他三可誘發(fā)SS的相關藥物（單藥）抗癲癇藥：丙戊酸鈉、卡馬西平止痛劑：哌替啶、芬太尼、曲馬多、噴他佐辛羥考酮、氫可酮抗嘔吐藥：昂丹司瓊、格拉司瓊、甲氧氯普胺抗偏頭

15、痛藥：舒馬普坦羥色胺綜合征專題宣講24可誘發(fā)SS的相關藥物（單藥）抗癲癇藥：丙戊酸鈉、卡馬西平羥色可誘發(fā)SS的相關藥物（單藥） 抗微生物藥：利奈唑胺 (有單胺氧化酶抑制作用)、利托那韋 (干擾P450異構3A4)；中樞性鎮(zhèn)咳藥：右美沙芬致依賴性物質：3,4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺、麥角乙二胺(l、5-甲氧基二異丙基色胺、敘利亞蕓香(具有單胺氧化酶抑制作用)；食物、草藥類：色氨酸、南洋森屬植物人參、貫葉連翹提取物其他藥物：碳酸鋰。羥色胺綜合征專題宣講25可誘發(fā)SS的相關藥物（單藥） 抗微生物藥：利奈唑胺 (有羥色胺綜合征專題宣講培訓課件預 防潛在危險藥物的聯(lián)用除上面提到的利奈唑胺、減肥藥、貫葉連

16、翹提取物制劑外，還有些藥物，如異煙肼、呋喃唑酮，具有潛在的抑制單胺氧化酶的藥理作用。雖然這些藥物與抗抑郁藥、曲坦類抗偏頭痛藥聯(lián)合應用至今僅有誘發(fā)SS的個案報道，但在聯(lián)合應用時，亦應警惕。在服用抗抑郁藥的心血管疾病患者中，使用硝酸甘油應格外警惕。因為有人指出，硝酸甘油對單胺氧化酶A活性有抑制作用，增加發(fā)生SS的風險。羥色胺綜合征專題宣講27預 防潛在危險藥物的聯(lián)用羥色胺綜合征專題宣講27配伍后可誘發(fā)SS的藥物色氨酸+MAOI、+SSRI；SSRI+MAOI、+三環(huán)類抗抑郁藥、+曲坦類抗偏頭痛藥、+羥考酮、+氫可酮、+多巴胺降解酶抑制劑、+丙戊酸鈉、+卡馬西平、+鋰劑、+噴他佐辛、+麻黃素、+右美

17、沙芬；MAOI+色氨酸、+SSRI、+三環(huán)類抗抑郁藥、+四環(huán)類抗抑郁藥、+奈法唑酮、+曲唑酮、+哌替啶、+右美沙芬；羥色胺綜合征專題宣講28配伍后可誘發(fā)SS的藥物色氨酸+MAOI、+SSRI；羥色胺配伍后可誘發(fā)SS的藥物三環(huán)類抗抑郁藥+MAOI、+SSRI、+曲唑酮、+鋰劑、+活性甲硫胺酸；曲唑酮+MAOI、+SSRI、+三環(huán)類抗抑郁藥、+丁螺環(huán)酮、+哌甲酯；其他：左旋多巴+溴隱亭；氯氮平+鋰劑；曲馬多、文拉法辛+米塔扎平羥色胺綜合征專題宣講29配伍后可誘發(fā)SS的藥物三環(huán)類抗抑郁藥+MAOI、+SSRI配伍后可誘發(fā)SS的藥物減肥藥其中擬5-HT能食欲抑制藥,如芬氟拉明、右芬氟拉明；同時影響兒茶

18、酚胺和5-HT能食欲抑制藥，如芬普雷司、環(huán)咪唑吲哚、氯芐雷司、馬吲哚、美芬雷司、西布曲明等與抗抑郁藥聯(lián)合應用，也應警惕發(fā)生SS的可能性。羥色胺綜合征專題宣講30配伍后可誘發(fā)SS的藥物減肥藥羥色胺綜合征專題宣講30引起5-HT濃度升高的相關藥物SSRI; 舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭抗抑郁; 丁螺環(huán)酮、氯米帕明、曲唑酮、奈法唑酮、文法拉辛MAOI; 硫酸苯乙肼、嗎氯貝胺、氯吉蘭、異卡波肼抗驚; 厥丙戊酸鈉止痛; 哌替啶、芬太尼、曲馬朵、噴他佐辛止吐; 昂丹司瓊、格雷司瓊、甲氧普魯胺抗偏頭痛; 舒馬普坦減肥; 西布曲明抗生素; 利奈唑酮、利托那韋非處方類; 右美莎芬藥物濫用;3,

19、4亞甲基二氧基甲基苯丙胺、麥角乙二胺、N,N-二異丙基-5-甲氧基色胺等食品和草藥;色氨酸、參三七、貫葉金絲桃/其他; 碳酸鋰羥色胺綜合征專題宣講31引起5-HT濃度升高的相關藥物SSRI; 舍曲預 防老年人用藥由于經(jīng)?；加行难芗膊?，并經(jīng)常服用多種藥物，老年人發(fā)生SS的風險高于其他人。因此,在老年人應用5-HT能藥物時更應格外慎重羥色胺綜合征專題宣講32預 防老年人用藥羥色胺綜合征專題宣講32預 防對難治性抑郁癥病人應用5-HT能藥物的聯(lián)合治療需謹慎,尤其是應用半衰期較長的藥物如氟西汀,對高齡患者或伴有高血壓、動脈硬化、血管內皮受損的患者,應在專業(yè)醫(yī)生的嚴格監(jiān)控下使用,及早發(fā)現(xiàn)5-HT綜合征

20、癥狀,及時停藥,并進行對癥處理和支持治療。羥色胺綜合征專題宣講33預 防對難治性抑郁癥病人應用5-HT能藥物的聯(lián)合治療需謹慎結 語神經(jīng)遞質5-HT的作用已被廣泛研究,基礎研究遠超過臨床, 超過85%的醫(yī)師不知道5-HTS是一個臨床診斷5-HTS往往認識不足,預防意識差，誤診率高在接受過量選擇性5-HT再攝取抑制劑治療的患者中, 5-HTS的發(fā)病率為14%16%羥色胺綜合征專題宣講34結 語神經(jīng)遞質5-HT的作用已被廣泛研究,基礎研究遠超過病例1 患者男, 64歲。抑郁癥病史10年,曾口服阿米替林、帕羅西汀(商品名:賽樂特),病情緩解后停藥。近7 d病情復發(fā),服用帕羅西汀20 mg/d,漸加至3

21、0 mg/d,奎硫平(商品名:思瑞康)25 mg/d。2008年7月患者因煩躁、言語亂、手顫入院,頭顱CT等檢查未發(fā)現(xiàn)異常。1 h后突然出現(xiàn)譫妄狀態(tài),躁動不安,大聲喊叫,四肢無目的亂動,手顫,肌肉陣攣,出汗,呼吸急促,反射亢進,血壓21. 3/13. 9 kpa,心率110次/min,呼吸30次/min,體溫37. 2。診斷為5-羥色胺(5-HT)綜合征。給予肌內注射氯硝西泮,補充電解質溶液,口服賽庚啶等, 24 h后病情穩(wěn)定,生命體征漸平穩(wěn)。羥色胺綜合征專題宣講35病例1 患者男, 64歲。抑郁癥病史10年,病例2 患者男, 55歲。診斷為抑郁癥。病情時有波動,先后用過氯米帕明、帕羅西汀及文

22、拉法辛治療。后使用馬普替林150200 mg/d, 20 d后加用氟西汀20 mg/d,情緒好轉35 d后突然表情茫然,煩躁,陣發(fā)性肌肉陣攣,多汗,呼吸困難,腱反射亢進,測血壓22. 7/16. 0 kpa,心率110次/min,體溫37. 5,頭顱CT等檢查未發(fā)現(xiàn)異常。診斷為5-HT綜合征。給與吸氧、補充電解質溶液、肌內注射氯硝西泮,口服賽庚啶等, 3 d后生命體征漸平穩(wěn),不良反應消失。羥色胺綜合征專題宣講36病例2 患者男, 55歲。診斷為抑郁癥。病情時分 析病例1出現(xiàn)5個主要癥狀(譫妄、多汗、肌陣攣、震顫、反射亢進)和3個次要癥狀(心動過速、呼吸急促、血壓增高)。病例2出現(xiàn)5個主要癥狀(

23、心境高漲、紊亂、多汗、肌陣攣、反射亢進)和3個次要癥狀(心動過速、呼吸困難、血壓增高),均符合上述5-HT綜合征診斷標準。加量過快、長時間大量用藥和藥物組合與5-HT綜合征相關,其發(fā)病機制可能為帕羅西汀、氟西汀均能抑制肝臟P4502D6酶和3A4酶系統(tǒng),奎硫平和馬普替林分別經(jīng)過上述酶代謝,導致這些藥物的血藥濃度升高,增加其發(fā)生5-HT綜合征危險性。羥色胺綜合征專題宣講37分 析病例1出現(xiàn)5個主要癥狀(譫妄、多汗、肌陣攣、震顫、反病例3患者女性, 42歲。以眠差、四肢無力、多汗2 d之主訴入院?；颊呒覍俅V因“抑郁癥”發(fā)作服用博樂欣、阿米替林、碳酸鋰及對癥處理治療1個月好轉。2 d前突然出現(xiàn)晚上睡眠差,每天睡眠不足8 h,四肢發(fā)軟、無力,不能做家務及農活,生活不能自理需人照顧,并且全身多汗,飲食欠佳,不能與人正常交談,大小便正常。病期無寒戰(zhàn)、高熱驚厥癥狀。既往有“心境障礙”,呈雙相型,多次治療均好轉。無手術、外傷史及其他軀體異常情況。體檢: T 365, P93次/min,R 20次/min,BP 130/70 mm Hg。全身皮膚