不寧腿綜合征發(fā)病機制以及診療進展

1、關(guān)于不寧腿綜合征發(fā)病機制及診療進展第1頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四不寧腿綜合征的定義發(fā)病機制尚不明確，沒有明確定義是一種主觀癥狀，從字面看，是一種一刻不得安寧的腿部癥狀。病人常抱怨有一種難以抑制的內(nèi)在沖動想要移動患肢，通常是腿部，88%病人同時有難以言喻的不舒服感覺（如麻、脹、緊、酸、癢、灼熱、螞蟻爬感等）特點：靜息時明顯，夜間睡眠時加重，活動下肢后可暫時緩解。第2頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四Restless Legs Syndrome，RLSRSL是一種常見的感覺運動障礙性疾病夜間睡眠或安靜時出現(xiàn)雙下肢難以名狀的不適感，迫使捶打、活

2、動雙腿、下床走動以緩解癥狀，是導致睡眠障礙最常見的原因之一。第3頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四RLS的醫(yī)學史1685年，最早的描述，由Thomas Willis以拉丁文記載了相關(guān)癥狀：當這些人躺在床上準備睡眠的時候，上下肢的肌腱跳躍抽動，肢體的每一部分都不安的抖動，就像他們處在巨大的痛苦之中一樣。 （The London Practice of Physick，1st edn） 19世紀，Wittmaack進一步認為該病癥與焦慮癥密切相關(guān)。第4頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四RLS的醫(yī)學史1945年，Carl Ekbom提出了“Restle

3、ss Legs Syndrome，RLS”這一名稱，并清楚界定了這一癥候群的臨床癥狀。1995年，國際不寧腿綜合征研究組發(fā)表了診斷不寧腿綜合征的基本要素。2003年，美國國立衛(wèi)生研究院和國際不寧腿綜合征研究組對診斷標準進行了修訂。第5頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四RLS的醫(yī)學史2006年，在European Journal of Neurology雜志EFNS發(fā)表了RLS和周期性睡眠性肢動癥的診治指南2009年，在中華神經(jīng)科雜志發(fā)表了中國的不寧腿綜合征的診斷標準和治療指南第6頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四RLS任何年齡段均可起病，隨年齡增

4、加患病率升高女性多于男性，男女比例約為1:2慢性病程，病程可以有波動臨床醫(yī)師認識不足，早期誤診和漏診率高第7頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四The REST General Population StudyRLS sufferers N=41619%未尋求診治81%咨詢醫(yī)師25%未診斷75%診斷94%誤診6%診斷為RLSRLS sufferers：患者RLS癥狀出現(xiàn)至少每周2次，并且對生活質(zhì)量產(chǎn)生中度到重度的影響。ALLen RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.第8頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星

5、期四認識不足，易漏診/誤診原因：診斷依賴病史，目前無簡單有效的檢測方法來幫助診斷患者給出的非特異性、單一的描述，常使醫(yī)生診斷為其他常見疾病 “睡不著覺，易醒，睡眠差”，“腿上不舒服”，“腿上疼痛”第9頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四RLS對患者的危害影響睡眠入睡困難，睡眠難以維持，睡眠質(zhì)量差日間功能減退疲憊乏力，工作易出錯容易出現(xiàn)抑郁、焦慮等情緒障礙影響生活質(zhì)量健康狀況惡化 發(fā)生認知功能障礙；已有疾病難以控制（糖尿病、高血壓?。?妊娠婦女易出現(xiàn)并發(fā)癥；尿毒癥患者預后變差甚至致死Hening W,et al.Sleep Med.2004;5:237-346.ALLen

6、 RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.Sevim S,et al.Neurology.2003;61:1562-1569.第10頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四流行病學一般人群患病率為7.2%-11.5%。亞洲人群患病率低于西方國家 日本4.6%，韓國12.1%，新加坡55y）0.6%Primary healthcare center1000（=21y）0.1%臺灣General population1.5%日本Non-instituitionalized population8900（=65y）1.06%第13頁，共

7、49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四歐美國家RLS患病率國家/樣本量RLS任何頻率（%）RLS=一次/周（%）RLS=2次/周（%）Clinically relevant RLS sufferers（%）France（n=1884）10.86.65.54.2Germany（n=1929）4.12.72.01.3Italy（n=1768）6.74.23.12.4Spain（n=1896）4.93.53.12.0UK（n=1950）8.65.64.92.3USA（n=5964）7.65.84.83.1總樣本量n=153917.25.04.12.7第14頁，共49頁，2022年，5月

8、20日，15點30分，星期四RLS年齡分布和流行病學ALLen RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.第15頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四臨床表現(xiàn)部位：發(fā)生于下肢的一種自發(fā)的、難以忍受的、痛苦的異常感覺，以腓腸肌最常見，大腿、足部或上肢偶爾也可以出現(xiàn)，通常為對稱性。異常感覺：下肢深部或骨頭內(nèi)撕裂、蠕動、刺痛、燒灼、瘙癢感。持續(xù)數(shù)秒或1分鐘，反復發(fā)生?；颊咄稳荨皼]有一個舒適的地方可以放好雙腿”。有一種急迫的強烈要運動的感覺。強迫性動作：患者被迫踢腿、活動關(guān)節(jié)或者按摩腿部，并導致過度活動。休息時出現(xiàn)癥狀，活動可以部分或

9、者完全緩解癥狀。一夜數(shù)次發(fā)生，具有典型的晝夜規(guī)律，多出現(xiàn)在晚上和上半夜，發(fā)作高峰在午夜與凌晨3點之間。失眠是其必然的結(jié)果，對患者精神狀態(tài)、認知功能及生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。第16頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四臨床表現(xiàn)睡眠中周期性肢動(PLM)：大多數(shù)患者伴發(fā)，發(fā)生在快速動眼相睡眠期的單側(cè)或雙側(cè)下肢周期性反復出現(xiàn)刻板樣不自主運動，形式多樣。典型為大趾節(jié)律性背伸及踝部背曲，偶有髖膝屈曲，類似巴彬斯基征，可將患者驚醒。周期性肢動指數(shù)增高可支持RLS。第17頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四RLS臨床特征和診斷睡眠相關(guān)癥狀腿部難以描述的不適感疼痛不能靜

10、息/被迫運動不能獲得舒適感精力耗竭/疲乏腿部抽動日間過度睡眠其他癥狀患者主訴癥狀43.4%27.0%21.4%11.8%11.1%10.2%9.3%6.0%15.8%第18頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四RLS臨床特征和診斷2003年Allen RP提出四項基本診斷標準、三項支持性臨床特點&三項相關(guān)的臨床特點 四項標準被迫活動下肢，通常伴有或者起因是下肢難以形容的感覺異常和不適休息時或不活動時被迫活動或者感覺異常開始或加重通過活動，例如走動或拉伸，能部分或完全減輕被迫活動或者感覺異常，而且這種緩解作用能至少持續(xù)到活動結(jié)束被迫活動或感覺異常在傍晚或夜間重于白天，或者僅發(fā)

11、生在傍晚或夜間第19頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四RLS臨床特征和診斷 支持點家族史：約50%患者有陽性家族史幾乎所有患者使用多巴胺能藥物治療有效患者在睡眠中或醒時出現(xiàn)周期性肢動 臨床相關(guān)特點臨床病程多樣：在輕度患者中波動，在中重度患者中為慢性進展性睡眠障礙；白天疲倦乏力除鐵缺乏、懷孕，終末期腎病等原發(fā)病外，查體和輔助檢查無異常第20頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四中國2009年不寧腿綜合征的診斷標準和治療指南臨床診斷依據(jù)，必須具備下面4個臨床特點：因腿部不適引發(fā)的腿部活動休息后（坐和躺）可使癥狀出現(xiàn)或加重持續(xù)活動可使癥狀部分或完全緩解夜間

12、癥狀加重支持診斷證據(jù)陽性家族史者周期性肢體運動多巴胺能藥物治療有效第21頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四鑒別診斷夜間腿肌痙攣：夜間突發(fā)的肌肉痙攣，伸展腿部、站立、走動可使癥狀緩解，有明顯的肌肉疼痛，而不是感覺異常，可觸及痙攣肌肉。靜坐不能：應用多巴胺受體阻斷劑后因為內(nèi)心不安寧而出現(xiàn)坐立不安，常伴輕度錐體外系癥狀，無家族史，無晝夜節(jié)律變化，很少影響睡眠。第22頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四鑒別診斷焦慮癥：以焦慮情緒為主要表現(xiàn)，常伴有頭痛、胸悶、心悸、呼吸困難、口干、出汗、尿頻、運動性不安，無晝夜節(jié)律，活動后癥狀不能緩解。周圍神經(jīng)病變：多有壓迫

13、、外傷、骨折、腫瘤、炎癥、糖尿病、鉛中毒等病史，病變范圍符合神經(jīng)分布，有明確的感覺和運動功能異常，一般不引起腿部活動，無晝夜節(jié)律，活動后癥狀不能緩解。第23頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四RLS發(fā)病機制假說 RLS 家族/基因鐵缺乏帕金森??？繼發(fā)因素：腎臟疾病、周圍神經(jīng)病腦、脊髓功能異常妊娠第24頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四遺傳因素5092%原發(fā)性RLS有陽性家族史，RLS 在單卵雙胎孿生子中的發(fā)病率有很高的一致性，在一項對12對單卵雙胎孿生子的研究中有10對呈現(xiàn)出RLS發(fā)病一致性，表明遺傳因素與RLS的發(fā)生發(fā)展有關(guān)?？梢苫驗?2q、1

14、4q和19q，與CAG三核苷酸重復序列有關(guān)。第25頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四RLS基因?qū)W特征定位遺傳方式發(fā)病年齡人群RLS112q22-23.3AR非特異加拿大，法國，德國RLS214q13-22AD26y，18-42y意大利RLS39q24-22AD非特異美國RLS42q33AD33y，12-60y意大利RLS520p13AD27y法國，加拿大未命名4q25-26AD21y，9-40y未命名17p11-13AD未知第26頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四中樞多巴胺通路失調(diào)支持RLS中樞多巴胺通路失調(diào)的證據(jù)Turjanski N et a

15、l. PET顯像RLS尾狀核、殼核18F-DOPA攝取降低。Ruottinen HM et al. 18F-DOPA PET顯像PLMD-RLS患者尾狀核、殼核攝取率88%、89%。反應多巴脫羧酶活性。Ruottinen HM et al.,Neurology,2000Turianski N et al., Neurology,1999第27頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四中樞多巴胺通路失調(diào)RLS經(jīng)顱磁刺激（TMI）短潛伏期皮質(zhì)內(nèi)抑制（SICI）較正常組織顯著減少，提示皮層興奮性增加。多巴胺受體激動劑卡麥角林（Carbergoline）增加RLS TMI引起的SICI

16、。RLS源于多巴胺通路失調(diào)。Nardone R et al.,Acta Neurol Scand 2006第28頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四中樞多巴胺通路失調(diào)(多巴胺能A11細胞)A11區(qū)位于下丘腦，與睡眠相關(guān)核團毗鄰，是脊髓多巴胺能纖維聯(lián)系的唯一區(qū)域。6-羥多巴胺-小鼠A11細胞毀損-D2/D3受體表達下降，均導致小鼠運動增加，制造RLS動物模型。羅匹尼羅（Ropinirole）治療有效。RLS發(fā)生與A11區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元相關(guān)。黑質(zhì)致密部的病理檢查沒有發(fā)現(xiàn)多巴胺的減少。中樞神經(jīng)其他多巴胺通路而不是黑質(zhì)紋狀體多巴胺通路的神經(jīng)元退變與RLS發(fā)病密切相關(guān)。Zhao

17、H et al.,J Neurosci Res,2007第29頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四腦皮質(zhì)功能異常高分辨率3D MRI，優(yōu)化體素形態(tài)學研究（optimized voxel-based morphometry）RLS雙側(cè)初級感覺運動皮質(zhì)灰質(zhì)容積減少，波及左側(cè)初級運動皮質(zhì)。Unrath A,et al.,Movement Disorder,2007第30頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四腦白質(zhì)異常部分各項異性（Fractional anisotropy，F(xiàn)A）評估白質(zhì)完整性。初級、次級運動皮質(zhì)、感覺運動皮質(zhì)和基底節(jié)聯(lián)系白質(zhì)纖維FA降低。U

18、nrath A,et al.,Movement Disorder,2007第31頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四脊髓功能異常局灶性脊髓傳遞通路異?；蛘呒顾钃p傷脊髓上位神經(jīng)元對脊髓發(fā)放抑制沖動的作用缺失脊髓屈肌反射敏感性增高，引起PLM（周期性肢動）中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺減少可能是引起脊髓上抑制性沖動減少的原因。第32頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四脊髓H-反射異常PLMs（periodic limb movements）-周期性肢動表現(xiàn)為不自主的重復的腿部抽動，通常多發(fā)生在睡眠時，一分鐘內(nèi)科重復多次，單側(cè)或雙側(cè)均可出現(xiàn)，但該表現(xiàn)非RLS特有。PL

19、M患者H-反射晚期抑制減弱，RLS脊髓水平抑制減弱。 H反射是脊髓單突觸反射，代表脊髓前角運動神經(jīng)元的興奮性。Rijsman RM et al.,Clinical Neurophysiology 2005第33頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四鐵異常鐵缺乏多巴胺能異常，其他神經(jīng)遞質(zhì)（阿片、谷氨酸、組氨酸等異常）RLSAllen RP et al.,Movement disorder 2007ID導致RLS動物及細胞模型鐵是多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的輔基和多巴胺D2受體輔助因子，鐵攝取障礙可影響多巴胺系統(tǒng)功能。第34頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，

20、星期四下肢循環(huán)障礙對RLS患者進行腓腸肌活檢，發(fā)現(xiàn)67.6%的患者有血管炎性改變，內(nèi)皮細胞腫脹或內(nèi)膜增厚，甚至血管閉塞壞死，周圍炎性細胞浸潤和肌束間結(jié)締組織增生。體外反搏增強法改善全身的血液循環(huán)對RLS有效。肢體血液循環(huán)障礙可能是導致RLS感覺癥狀的原因。第35頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四妊娠研究者年份人群患病率%可能機制Ekobom194548611生理激素Jolivet195310027Ekobom196020222激素（高泌乳素、雌激素等）Goodman198850019心理精神-行為Manconi200220019妊娠導致鐵代謝異常、低血紅蛋白血癥第36頁

21、，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四繼發(fā)性因素尿毒癥/終末期腎功能不全RLS/PLM 6.6-62%高磷酸血癥，低甲狀旁腺素，低血紅蛋白與尿毒癥合并RLS/PLM相關(guān)。糾正貧血，使用促紅素，透析，腎移植使RLS癥狀改善。周圍神經(jīng)病變DM周圍神經(jīng)病合并RLS 8.8%多發(fā)性周圍神經(jīng)病合并RLS 5.2% 感覺傳入通路障礙在RLS發(fā)病中起重要做用；許多RLS患者感覺和運動神經(jīng)傳導速度異常；神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)RLS患者的軸索有輕度萎縮。第37頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四與帕金森病的關(guān)系Tan（2002）125PD患者 0.8%RLS一樣表現(xiàn) 0例符合IRL

22、SSG標準Krishnan（2003）126PD患者 7.9%RLS一樣表現(xiàn)Ondo（2002）303PD患者 20.8%RLS一樣表現(xiàn)RLS和PD為兩種病理過程，PD患者可有RLS樣表現(xiàn)，多為繼發(fā)現(xiàn)象，符合診斷標準者少，原發(fā)性RLS患者并不增加PD患病風險。第38頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四RLS的治療一般治療：改善睡眠衛(wèi)生習慣，建立規(guī)則的睡眠模式，避免接觸影響睡眠的因素，如酒精、咖啡，適度運動，松弛療法，按摩，生物電反饋等。原發(fā)性RLS的藥物治療： AASM（美國睡眠障礙協(xié)會）多巴胺能藥物為一線用藥中重度患者推薦使用多巴胺受體激動劑第39頁，共49頁，2022

23、年，5月20日，15點30分，星期四RLS的治療繼發(fā)性RLS的治療首先治療病因如缺鐵者補鐵，避免誘發(fā)或加重RLS的藥物，如抗抑郁藥，多巴胺受體拮抗劑等。第40頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四RLS的治療藥物適用劑量常見不良反應嚴重不良反應多巴胺能藥物一線用藥左旋多巴癥狀較輕或間斷發(fā)作50-200mg惡心嘔吐，體位性低血壓，癥狀加重，幻覺等羅匹尼羅中重度1-6mg普拉克索中重度0.125-0.75mg惡心，頭痛抗癲癇藥物二線用藥加巴噴丁對Das不耐受的患者300-2400mg鎮(zhèn)靜，頭暈，疲勞，欲睡，共濟失調(diào)阿片類三線用藥羥考酮其他藥物無效5-25mg鎮(zhèn)靜、便秘、惡心藥物

24、依賴苯二氮卓輔助治療氯硝西泮存在睡眠障礙而對其他藥物療效欠佳0.25-2mg耐受，鎮(zhèn)靜第41頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四RLS的治療確定有效的藥物多巴胺類藥物：美多巴、羅匹尼羅、普拉克索抗癲癇藥物：加巴噴丁可能奏效的藥物多巴胺類藥物：羅替戈汀、溴隱亭阿片類藥物：羥考酮抗癲癇藥物：卡馬西平、丙戊酸鈉維生素及礦物藥物：靜脈鐵劑注射（由終末期腎功能衰竭引起的RLS）研究中的藥物多巴胺類藥物：二氫麥角隱亭、麥角乙脲阿片類藥物：反胺苯環(huán)醇 、美沙酮（非常嚴重患者）抗癲癇藥物：托吡酯NMDA拮抗劑：金剛烷胺維生素及礦物質(zhì)：鎂，葉酸第42頁，共49頁，2022年，5月20日，15點30分，星期四RLS治療藥物-左旋多巴8項隨機對照研究證實左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑有效性首劑100-300mg睡前服用，3小時后可加服第二劑改善運動和感覺癥狀評分，PLMS和生活質(zhì)量評分癥狀加重、癥狀反彈癥狀加重（80%出現(xiàn)）：RLS患者在下午、傍晚及休息后更快發(fā)病，服藥后癥狀緩解時間縮短，癥狀波及手臂及軀干。大劑量左旋多巴、低血清鐵易引發(fā)，機制與紋狀體D1受體過度刺激有關(guān)，可嘗試多巴受體激動劑。癥狀反彈（25%出現(xiàn)）：晨間感覺癥狀、運動癥狀加重，