數(shù)學(xué)模型-藥動學(xué)課件

1、藥物動力學(xué)的數(shù)學(xué)模型問題的提出 生病 看病 醫(yī)生開藥病人吃藥吃多少？ 多：產(chǎn)生毒副作用 少 ：沒有療效能否用數(shù)學(xué)模型定量描述體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律？并為合理用藥提供指導(dǎo)。靜脈滴注（點(diǎn)滴、掛水）靜脈注射（打針）口服給藥體內(nèi)血藥濃度隨時間的變化規(guī)律給藥三種方式數(shù)學(xué)知識最小二乘法（Least square method） 設(shè)有n個點(diǎn)(xi,yi), 擬合直線y=a+bx ，由于誤差導(dǎo)致 yi a+bxi，最佳估計a和b的方法是： 誤差平方和Q= yi-(a+bxi)2最小數(shù)學(xué)知識最小二乘法令Q= yi-(a+bxi)2最小，求偏導(dǎo)數(shù)學(xué)知識等比數(shù)列求和 數(shù)學(xué)知識可積函數(shù)f(x)在a,b上的平均值

2、一階線性常微分方程解基本概念 藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics)，簡稱藥動學(xué)，是應(yīng)用動力學(xué)原理的數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物在機(jī)體內(nèi)隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。 藥物在體內(nèi)一般過程包括： 吸收(absorption) 分布(distribution) 代謝(metabolism) 排泄(elimination)消除藥動學(xué)藥物經(jīng)過吸收進(jìn)入體內(nèi)，并隨血流分布，透過生物膜進(jìn)入靶組織與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生藥理作用，作用結(jié)束后，藥物從體內(nèi)消除。該過程可通過建立數(shù)學(xué)模型，求算相應(yīng)的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，對藥物在體內(nèi)過程進(jìn)行預(yù)測。 血液系統(tǒng)組織靶器官消除吸收藥物效應(yīng)藥動學(xué)藥效學(xué)濃度分布藥動學(xué)應(yīng)用指

3、導(dǎo)臨床合理用藥：最大療效、最小不良反應(yīng)，良好的經(jīng)濟(jì)性。(治療方案設(shè)計、治療方案個體化)指導(dǎo)新藥研究(生物等效性、劑型改造)房室模型：將機(jī)體看成一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動力學(xué)（速率）特征分為不同的“房室”，藥物的吸收、分布、代謝和排泄在室內(nèi)或室間進(jìn)行。單室模型 (one-compartment model)：是最簡單的房室模型。藥物進(jìn)入體循環(huán)后，迅即完成向體內(nèi)各個可分布組織、器官與體液的分布過程,使藥物在血漿與這些組織、器官、體液之間立即成為一種動態(tài)平衡的分布狀態(tài)。這類藥物就近似地符合單室模型藥物動力學(xué)。 藥物吸收消除一室模型二室模型 (two-compartment model)藥物被吸收進(jìn)入血液

4、后，向體內(nèi)各個可分布部位的分布速度的差異比較顯著。藥物向一部分組織、器官和體液的分布較快，分布時間可以忽略不計，可以近似地把這些組織、器官和體液，如心、肝、腎、腦、腺體等血液供應(yīng)充沛的組織，連同血漿合在一起,共同構(gòu)成一個房室,稱為“中央室”；把藥物在其中分布速度較慢的部位稱為“周邊室”或“外室”。一般將血流貧乏,不易進(jìn)行物質(zhì)交換的組織、器官,如肌肉、骨骼、皮下脂肪等劃歸周邊室。藥物吸收消除二室模型中央室外周室一室模型建立系統(tǒng)內(nèi)部的量=進(jìn)入系統(tǒng)的量- 排出系統(tǒng)的量兩邊求導(dǎo)：系統(tǒng)內(nèi)量的變化率 dX/dt=Q1-Q2 =系統(tǒng)輸入量變化率 - 系統(tǒng)輸出量變化率Q1Xdx/dtQ2一級速率過程：輸出量的

5、變化率與當(dāng)時系統(tǒng)內(nèi)的量成比Q2=kx 1.靜脈注射一次給藥： X表示體內(nèi)藥量，C表示體內(nèi)血藥濃度模型：dx/dt=Q1-Q2=0-kx= -kx x(0)=D （給藥劑量）kX一次給藥模型：dx/dt=Q1-Q2= -kx x(0)=D可分離變量的微分方程tc解：x=De-kt C= De-kt /V=c0 e-kt 藥動學(xué)參數(shù)（直接參數(shù) ）模型中的參數(shù)稱為直接參數(shù)k：消除速率常數(shù)，單位時間消除體內(nèi)藥量的百分比。單位：時間的倒數(shù)， 1/時間，如 1/min c0 ：初始濃度。單位：濃度單位，如mg/L 藥動學(xué)參數(shù)（間接參數(shù) ）由直接參數(shù)推導(dǎo)出的參數(shù)，稱為間接參數(shù) V=D/c0 ：表觀分布容積單

6、位：容積單位，如 L 給藥后假定任一時刻體內(nèi)藥量與血藥濃度之比是一個常數(shù)。不是機(jī)體的真正的容積。藥物與血漿蛋白結(jié)合率高，則血藥濃度也高，從而V較?。环粗?，V較大。藥動學(xué)參數(shù)（間接參數(shù) ）t1/2 =ln2/k ：半衰期，藥物濃度下降一半所需時間。單位：時間。Cl=kV：清除率，單位時間有多少容積的藥量被消除。單位： 容積/時間。這兩個參數(shù)與劑量無關(guān)、間接表示了藥物消除的快慢 半衰期與消除速率成反比，半衰期越長，藥物消除越慢； 清除率與消除速率成正比，清除率越大，藥物消除越快參數(shù)（間接參數(shù) ）藥-時曲線下的面積（Area Under the Curve） 單位：濃度時間。該參數(shù)與劑量有關(guān)，成正比

7、。tc參數(shù)估計曲線直線化根據(jù)臨床或?qū)嶒灥膎對數(shù)據(jù)（ti,ci）,用最小二乘法進(jìn)行參數(shù)估計時間參數(shù)估計這二個參數(shù)估計出來后，其它參數(shù)都可以計算了多次給藥每隔時間靜注劑量D設(shè)xn(t)為第n 次注射后體內(nèi)藥量模型：dxn/dt=-kxn 初始條件：xn(0)=xn-1()+D解: xn(t)=D+xn-1()e-kt =D e-kt +xn-1()e-kt穩(wěn)態(tài)濃度（Steady-state）：n不會穩(wěn)態(tài)濃度（Steady-state）：n0可用一次給藥后的AUC估計穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度0多次給藥才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，能否首次給一個大劑量，使一次給藥后立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時間（h）血藥濃度 D*

8、DDD安全有效給藥方案MTC最低中毒濃度MEC最低有效濃度有效范圍Minimum effective concentrationMinimum toxic concentration安全有效給藥方案選取D和滿足不等式作業(yè)作業(yè)：已知某藥一次靜注2000 mg后1、4、6、8、24、32、48 h的血藥濃度為579.8、473.4、445.0、412.0、245.4、153.2、82.0 mg/L，編程完成以下功能：（1）估計k、V和t1/2、CL；（2）對時間段0，48，畫出實(shí)驗數(shù)據(jù)點(diǎn)和擬合曲線；（3）設(shè)MEC為400 mg/L和MTC為800 mg/L,設(shè)計一種安全有效的給藥方案（選擇合適的，

9、確定D、和D*）；并對時間段0，畫出一次給藥后的曲線和穩(wěn)態(tài)時的曲線。 解:k=0.0414 V=3.4416 t1/2=17.1498 cl=0.1391T=6 D=400 450 500 550T=8 D=550 600 650 700 750T=12 D=900 950 1000 1100靜脈滴注模型：dx1/dt=Q1-Q2=a-kx1 x1(0)=0 (0tT)kaX一階線性方程靜脈滴注模型：dx1/dt=Q1-Q2=a-kx1 x1(0)=0 (0tT)解：x1=a(1-e-kt)/k c1=a(1-e-kt)/(kv)c1a/(kv)停止滴注模型：dx2/dt=Q1-Q2=-kx2

10、 x2(0)=x1 (T)= a(1-e-kT)/k T為滴注時間解：x2= a(1-e-kT)e-kt/k c2= a(1-e-kT)e-kt/(kV)T參數(shù)估計取停止靜注后的(ti, ci)數(shù)據(jù)c2= a(1-e-kT)e-kt/(kV)lnc2= ln a(1-e-kT)/(kV)-kt再由最小二乘法求出k和v靜注+靜滴血藥濃度： c(t)=De-kt /V + a(1-e-kt)/(kV) 取a=Dk c(t)=D/V=c0 保持為常數(shù)tc口服給藥多一個吸收過程。多兩個直接參數(shù)：記k1吸收速率常數(shù)，其值越大，表示吸收越快；記F (0 F 1）為藥物被吸收百分?jǐn)?shù)，例如F=0.8,表示80

11、%被吸收。設(shè)吸收部位（胃腸道）的藥量為x1口服劑量為D模型：dx1/dt=Q1-Q2=- k1x1 x1(0)=FD 解：x1=FDe-k1tX1k1F藥物被吸收后，進(jìn)入室內(nèi)（血液循環(huán)系統(tǒng)），設(shè)室內(nèi)的藥量為x，消除速率常數(shù)為k(k1)模型：dx/dt=Q1-Q2=k1x1-kx x(0)=0 kk1XX1F將x1的解FDe-k1t代入得：一階線性微分方程c-t曲線tmcmax達(dá)峰時峰濃度口服給藥c-t曲線（間隔時間）23多次口服給藥c-t曲線（間隔時間）n次口服給藥（間隔時間）與靜注給藥相同多次口服給藥穩(wěn)態(tài)最小濃度邊界值，0t 多次口服給藥穩(wěn)態(tài)達(dá)峰時多次口服給藥穩(wěn)態(tài)峰濃度最小中毒濃度最小有效濃

12、度時間血藥濃度最小中毒濃度 最小有效濃度 時間 血藥濃度 安全有效給藥MECMTC安全有效給藥方案MECMTC生物利用度 ( Bioavailability ) 生物利用度指不同的藥物制劑給藥后其中能被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物的相對分量，以吸收的百分率表示F絕對 =AUC (p.o)AUC (iv)x 100% AUC：血藥濃度-時間曲線下面積F(絕對生物利用度)的估計相對生物利用度F相對 =AUC (試驗) x 100%AUC (標(biāo)準(zhǔn)) AUC：血藥濃度-時間曲線下面積當(dāng)AUCiv未知時，不同藥物之間可用相對生物利用度比較用梯形法估計AUC tn0參數(shù)估計（1）先用殘差法估計初值（2）再用計算

13、機(jī)優(yōu)化殘差法估計初值計算機(jī)優(yōu)化Matlab曲線擬合函數(shù):lsqcurvefita,RE=lsqcurvefit(myfun,a0,x,y)a0：擬合參數(shù)的初始值myfun：存放擬合函數(shù)的文件名a：擬合參數(shù)的計算值RE: 殘差平方和例：已知口服劑量500mg,服藥后測得t=0.5,1,2,4,8,12,18,24,36,48,72;c=5.36,9.95,17.18,25.78,29.78,26.63,19.4,13.26,5.88,2.56,0.49;求擬合參數(shù)a1,a2,a3使c(t)=a1*（exp(-a2*t)-exp(-a3*t)是(t,c)的最小二乘最佳擬合。先估計參數(shù)初值，見excel表function c=myfun(a,t)c=a(1)*(exp(-a(2)*t)-exp(-a(3)*t)文件名保存為myfunt=0.5,1,2,4,8,12,18,24,36,48,72;c=5.36,9.95,17.18,25.78,29.78,26.63,19