毒理學(xué)基礎(chǔ)：第一章 緒論

1、Page 2Page 2第一章 緒 論第一節(jié) 毒理學(xué)概述第二節(jié) 毒理學(xué)簡史第三節(jié) 毒理學(xué)展望Page 3反應(yīng)停Page 4霾污染及其研究意義PM2.5環(huán)境標準及管理滯后Page 5霾污染面積130萬平方公里占國土面積的1/7霾污染天數(shù)東部地區(qū)100天重污染區(qū)150天呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)免疫系統(tǒng)等疾病短期暴露死亡風險增加心血管疾病占69 %肺部疾病占28 %大氣顆粒物可分為 可吸入顆粒物 PM10，Da 10 m 細顆粒物 PM2.5，Da 2.5 m 超細顆粒物 PM0.1，Da 0.1 m導(dǎo)致霾污染的主要成分是大氣納米/亞微米尺度顆粒霾污染及其研究意義霾污染及其研究意義Pa

2、ge 7第一節(jié) 毒理學(xué)概述一、毒理學(xué)概念毒理學(xué)（Toxicology） ：是研究外源化學(xué)物（xenobiotics）對生物體損害作用（adverse effects）及其毒作用機制（mechanisms）的科學(xué)?，F(xiàn)代毒理學(xué)：研究外源性有害因素（包括化學(xué)、物理和生物因素）對生物體及生物系統(tǒng)（living systems）的損害作用、生物學(xué)機制（biologic mechanisms），進行安全性評價（safety evaluation）和危險度管理（risk management）的科學(xué)。Page 7Page 8二、毒理學(xué)任務(wù) 傳統(tǒng)毒理學(xué) 現(xiàn)代毒理學(xué)研究損害作用探討毒作用機制危險度評價危險度管理

3、Page 8Page 9描述毒理學(xué)描述毒理學(xué)指利用毒理學(xué)原理及方法，研究外源化學(xué)物對機體的損害作用，對其毒性進行描述及鑒定。傳統(tǒng)毒理學(xué)通常采用動物模型和細胞模型進行體內(nèi)和體外毒理學(xué)試驗研究，以期掌握外源化學(xué)物的一般毒性和特殊毒性的毒性參數(shù)和資料，并進行毒性鑒定。毒理學(xué)毒性試驗包括：急性毒性試驗、局部刺激試驗、亞慢性毒性試驗、蓄積毒性試驗、慢性毒性試驗、致突變、致畸變和致癌等特殊毒性試驗以及靶器官毒性試驗等。Page 9Page 10機制毒理學(xué) 機制毒理學(xué)是在毒性鑒定基礎(chǔ)上，采用生物化學(xué)、細胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等“組學(xué)”方法及其它研究方法，在細胞和分子層面上對外源化

4、學(xué)物毒性作用機制及調(diào)控機制進行的系統(tǒng)研究。Page 10Page 11管理毒理學(xué) 管理毒理學(xué)是現(xiàn)代毒理學(xué)的重要組成部分和重要標志，其主要任務(wù)是在描述毒理學(xué)和機制毒理學(xué)研究的基礎(chǔ)上，對毒理學(xué)資料進行深入分析，協(xié)助政府主管部門進行科學(xué)決策，制定相應(yīng)的法律法規(guī)，以確保進入人類生活環(huán)境的化學(xué)品、藥物、食品及其它健康相關(guān)產(chǎn)品的安全，保障人類健康。 Page 11Page 12食品安全性毒理學(xué)評價程序Page 12Page 13毒理各領(lǐng)域關(guān)系圖機制毒理學(xué)管理毒理學(xué)描述毒理學(xué)危險度評價Page 13Page 14 毒理學(xué)分支及領(lǐng)域按功能分類：描述毒理學(xué)、機制毒理學(xué)、管理毒理學(xué)按應(yīng)用領(lǐng)域分類：衛(wèi)生毒理學(xué)、食品

5、毒理學(xué)、放射毒理學(xué)等 按研究對象分類：納米毒理學(xué)、重金屬毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)等按作用的靶器官分類：心血管毒理學(xué)、肝臟毒理學(xué)、受體毒理學(xué)等按學(xué)科交叉融合及機制研究分類：分子毒理學(xué)、基因組毒理學(xué)等Page 14Page 15緒論毒理學(xué)基本概念外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)動與轉(zhuǎn)化毒性機制外源化學(xué)物毒性作用的影響因素化學(xué)毒物的一般毒性作用外源化學(xué)物的致突變作用外源化學(xué)物的致癌作用發(fā)育毒性與致畸作用化學(xué)毒物的免疫毒性作用管理毒理學(xué)靶器官毒理學(xué)Page 16毒理學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域新藥研發(fā)農(nóng)藥獸藥食品安全健康相關(guān)產(chǎn)品 醫(yī)療器械 突發(fā)公共衛(wèi)生事件環(huán)境污染毒物管理Page 17毒理學(xué)與公共衛(wèi)生安全生物安全輻射安全環(huán)境安全職業(yè)

6、安全食品安全化學(xué)品安全災(zāi)害事故生產(chǎn)安全環(huán)境毒物職業(yè)毒物食品中有害物質(zhì)健康相關(guān)產(chǎn)品毒性鑒定機制研究評價管理防治對策17Page 1818Page 19三、毒理學(xué)研究方法體內(nèi)實驗方法哺乳類 猴、狗 嚙齒類 大鼠、小鼠、豚鼠 轉(zhuǎn)基因動物模型 游離器官組織 原代培養(yǎng)細胞 細胞系 細胞器 鳥類、昆蟲、魚類或其他水生生物體外實驗方法Page 19Page 20三、毒理學(xué)研究方法全胚胎培養(yǎng)方法芯片毒理學(xué)方法代謝組學(xué)和其它組學(xué)技術(shù)生物信息學(xué)藻類、細菌、發(fā)光菌、植物等其他實驗方法人群毒理學(xué)研究毒性臨床觀察志愿者試驗流行病學(xué)調(diào)查Page 20Page 21Page 22Page 23檢驗/影像轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究示意圖臨

7、床/病理先天遺傳/后天獲得SNP篩選規(guī)范程序規(guī)范管理共享信息庫標本收集:病人對照發(fā)病風險預(yù)測診斷治療123IIIIII4IV分子分型123IIIIII4IV治療方案123IIIIII4IV基因表達譜 染色體藥物代謝 線粒體DNA甲基化蛋白芯片組織芯片Page 24第二節(jié) 毒理學(xué)簡史一、古代與中世紀對毒物的認識二、毒理學(xué)的啟蒙階段三、現(xiàn)代毒理學(xué)的形成與發(fā)展四、我國毒理學(xué)發(fā)展概況Page 24Page 25毒理學(xué)里程碑Page 25Page 26一、古代與中世紀對毒物的認識 人類史文明史科學(xué)史學(xué)科現(xiàn)代 Toxikon 希臘語 弓箭 箭毒 Toxicology毒理學(xué)起源于人類對毒物認識 文明古國 中

8、國神農(nóng) 公元前2735年 “本草” 植物365種藥物265種以及相應(yīng)的解毒劑；黃帝公元前2650年內(nèi)經(jīng)大多數(shù)中醫(yī)藥著作的基礎(chǔ) 古埃及Ebers德國古埃及學(xué)家 公元前 15531500 Ebers文稿 毒物與解毒專著 記載了700多種毒物和藥物 古希臘Pathagoras（公元前580-489） 提出疾病和中毒的因果關(guān)系理論、體液平衡理論，并對金屬在機體內(nèi)的生物學(xué)效應(yīng)進行了研究；Hippocrates(公元前460-355) 強調(diào)了營養(yǎng)/飲食的重要性，健康是體液平衡的結(jié)果，外環(huán)境均能影響健康。 古印度Susruta 公元前幾個世紀 醫(yī)學(xué)/外科學(xué)教科書 其中第5章專述毒理學(xué)，絕大部分是有關(guān)解毒劑的

9、介紹Page 26Page 27二、毒理學(xué)啟蒙階段 Paracelsus （1493-1541） 實驗毒理學(xué)奠基人 有關(guān)劑量的闡述，劑量決定毒性 （The dose make poison）“All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy”. 英國著名職業(yè)醫(yī)學(xué)/毒理學(xué)家和矯形外科醫(yī)生Pott（1714-1788） PAH陰囊癌 首例報道 意大利內(nèi)科醫(yī)生 Foutana（1720-1805） 進一步發(fā)展了靶器官

10、毒性概念，提出中毒癥狀是毒物作用于特殊器官的結(jié)果，被認為是第一位研究毒物的現(xiàn)代科學(xué)家 19世紀 工業(yè)化革命以后，進入實驗及機制研究 法國生理學(xué)家Bernard（1813-1878）對CO中毒Hb 不可逆結(jié)合碳氧血紅Hb呼吸鏈中毒意義、機制研究、臨床救治、有效預(yù)防。Page 27Page 28三、現(xiàn)代毒理學(xué)現(xiàn)代毒理學(xué)形成開始于20世紀 1906年通過了第一個美國食品與藥品法 農(nóng)業(yè)部主管建議建立FDA 1914年美國建立了工業(yè)衛(wèi)生部 開始職業(yè)衛(wèi)生工業(yè)毒理工作 1918年第一本工業(yè)衛(wèi)生雜志Journal of Industrial Hygiene創(chuàng)刊 1930年成立NIH（National inst

11、itute for health），創(chuàng)刊了實驗毒理學(xué)雜志之一 Archives of Toxicology 1955年 美國著名管理毒理學(xué)家Lehman（1900-1979）和他同事共同出版了 食品、藥品和化妝品中化學(xué)物的安全性評價1975年Casarett & Doulls Toxicology出版（至今已出了6版）1980年國際毒理協(xié)會（IUTOX）成立1982年Hayes主編的Principles and Methods of Toxicology出版（已再版4次）1997年Sipes等主編出版毒理學(xué)叢書Comprehensive Toxicology，共13卷 Page 28Page

12、29四、我國毒理學(xué)發(fā)展概況相對系統(tǒng)研究始于50年代工業(yè)毒理（工業(yè)毒理培訓(xùn)班 蘇聯(lián)） 預(yù)防醫(yī)學(xué)會（衛(wèi)生毒理專業(yè)委員會）毒理學(xué)會 一級學(xué)會始建于1993年年會6屆 專業(yè)委員會22個（神經(jīng)毒理專業(yè)委員會新建）衛(wèi)生毒理學(xué)雜志、中國毒理學(xué)通訊、癌變畸變突變毒理教材（統(tǒng)編教材第版）高校及科研機構(gòu)毒理學(xué)檢驗機構(gòu)Page 29Page 30美國毒理年會（SOT)Page 30Page 31Page 31Page 32Page 33Page 34Page 34Page 35Page 35Page 36Page 37Page 37Page 38第三節(jié) 毒理學(xué)展望一、毒理學(xué)發(fā)展趨勢1. 從高度綜合向高度分化2. 從整體動物實驗到替代實驗3. 從毒性定量描述到毒理作用機制探討4. 從構(gòu)效關(guān)系到毒性預(yù)測5. 從現(xiàn)代毒理學(xué)到系統(tǒng)毒理學(xué)6. 從危險度評定到危險度管理Page 38Page 39二、毒理學(xué)面臨問題1. 毒理學(xué)中心法則（Nature 2003）2 有閾