房顫合并冠心病的抗凝選擇2018

1、房顫合并冠心病患者的抗凝選擇 目錄房顫與冠心病的關(guān)系房顫合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房顫患者行PCI術(shù)的前瞻性研究NOAC在冠脈領(lǐng)域的探索既往多項研究證實：房顫患者并發(fā)冠心病比例高Stefan Kralev. et al. PLoS ONE 6(9): e24964.Zhang H. et al. Intern Med J. 2014 Aug;44(8):742-8冠心病發(fā)生率(%)既往研究報道的房顫并發(fā)冠心病的發(fā)生率12中國老年冠心病患者并發(fā)房顫的比例達(dá)20.9%一項中國隊列研究共納入來自中國人民解放軍總醫(yī)院的1050例年齡60歲的冠心病患者，平均隨訪417天，評估隨訪期間全因死亡率S

2、hihui Fu, et al. Am J Med. Clinical Interventions in Aging 2014:9 301308中國老年冠心病患者并發(fā)房顫的比例N=831N=219陣發(fā)性房顫(12.2%，N=128)持續(xù)性房顫(4.2%，N=44)永久性房顫(4.5%，N=47)房顫與冠心病互為風(fēng)險因素房顫冠心病風(fēng)險因素最常見的心律失常常并發(fā)冠心病最常見的血栓性疾病房顫潛在風(fēng)險因素David D. McManus, et al. Am J Med. 2012 November ; 125(11): 10761084Naess IA, et al. J Thromb Haemos

3、t . 2007;5(4):692-699.風(fēng)險因素RISK抗凝治療與抗血小板治療該如何選擇？ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Lancet. 2006 Jun 10;367(9526):1903-12. Bertrand ME, et al. Circulation. 2000 Aug 8;102(6):624-9.冠心病房顫動脈血栓靜脈血栓雙聯(lián)抗血小板治療降低不良事件風(fēng)險抗凝治療療效優(yōu)于抗血小板治療房顫合并冠心病患者抗凝治療與抗血小板治療該如何選擇？目錄房顫與冠心病的關(guān)系房顫合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房顫患者行PCI

4、術(shù)的前瞻性研究NOAC在冠脈領(lǐng)域的探索2014 EHRA AF合并ACS/PCI抗栓治療管理指南推薦房顫合并冠心病抗栓治療“4步走”Gregory Y.H. Lip. et al. EurHeartJ.2014 Aug 25. pii: ehu298.第一步：評估卒中風(fēng)險第二步：評估出血風(fēng)險第三步：評估臨床情況4周6個月12個月第四步：抗栓治療終生PCI/ACS后時間非瓣膜性房顫CHA2DS2-VASc=1CHA2DS2-VASc2低中危(HAS-BLED 0-2)低中危(HAS-BLED 0-2)高危(HAS-BLED3)高危(HAS-BLED3)0穩(wěn)定CADACS穩(wěn)定CADACS穩(wěn)定CAD

5、ACS穩(wěn)定CADACS如果行PCI如果行PCI如果行PCI如果行PCIOAC三聯(lián)或雙聯(lián)治療*AC或DAPTOA或C雙聯(lián)治療*AC或DAPTOAC三聯(lián)治療OA或C雙聯(lián)治療*OC雙聯(lián)治療AC或DAPTOA或C雙聯(lián)治療*OAC三聯(lián)或雙聯(lián)治療*OA或C雙聯(lián)治療*OAC三聯(lián)或雙聯(lián)治療*OAC三聯(lián)治療OAC三聯(lián)或雙聯(lián)治療*OAC三聯(lián)或雙聯(lián)治療*OAC三聯(lián)或雙聯(lián)治療*OA或C雙聯(lián)治療*OA或C雙聯(lián)治療*O單藥治療*O單藥治療*OAC口服抗凝藥物阿司匹林75-100mg/d氯吡格雷75mg/d2016ESC房顫指南推薦推薦類別等級穩(wěn)定性冠心病合并有卒中風(fēng)險的AF患者，擇期支架植入術(shù)后推薦使用阿司匹林、氯吡格雷

6、和口服抗凝藥物三聯(lián)治療1個月，以預(yù)防復(fù)發(fā)冠脈和腦缺血事件IIaB植入支架的ACS合并有卒中風(fēng)險的AF患者，推薦使用阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝藥物三聯(lián)治療1-6個月，以預(yù)防復(fù)發(fā)冠脈和腦缺血事件IIaC未植入支架的ACS合并有卒中風(fēng)險的AF患者，推薦使用阿司匹林或氯吡格雷和口服抗凝藥物雙聯(lián)治療12個月，以預(yù)防復(fù)發(fā)冠脈和腦缺血事件IIaC雙聯(lián)治療，尤其是三聯(lián)治療，應(yīng)權(quán)衡冠脈缺血事件和出血風(fēng)險，盡量縮短治療時間IIaB部分病人使用氯吡格雷(75mg/天)加口服抗凝藥物的雙聯(lián)治療可代替三聯(lián)治療IIbCAF并發(fā)ACS后需OAC的患者出血風(fēng)險低相較于ACS或支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險出血風(fēng)險高相較于ACS或支架

7、內(nèi)血栓形成的風(fēng)險ACS后的時間01個月3個月6個月12個月終生三聯(lián)治療a(IIaB)三聯(lián)治療a(IIaB)雙聯(lián)治療b(IIaC)雙聯(lián)治療b(IIaC)OAC單藥治療c(IB)OAC單藥治療c(IB)OAC阿司匹林75-100mg/天氯吡格雷75mg/天a:選定的患者，尤其是未植入支架或距指標(biāo)事件時間較長，可考慮使用OAC與阿司匹林或氯吡格雷雙聯(lián)治療b:OAC加單一抗血小板藥物。c:冠脈事件風(fēng)險高的患者，可考慮OAC和抗血小板藥物(阿司匹林或氯吡格雷)雙聯(lián)治療ACS：急性冠脈綜合征2016ESC房顫指南推薦擇期支架PCI術(shù)后需OAC的AF患者出血風(fēng)險低相較于ACS或支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險出血風(fēng)險高

8、相較于ACS或支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險PCI術(shù)后時間01個月3個月6個月12個月終生三聯(lián)治療a(IIaB)雙聯(lián)治療b(IIaC)雙聯(lián)治療b(IIaC)OAC單藥治療c(IB)OAC單藥治療c(IB)OAC阿司匹林75-100mg/天氯吡格雷75mg/天a:選定的患者，尤其是未植入支架或距指標(biāo)事件時間較長，可考慮使用OAC與阿司匹林或氯吡格雷雙聯(lián)治療b:OAC加單一抗血小板藥物。c:冠脈事件風(fēng)險高的患者，可考慮OAC和抗血小板藥物(阿司匹林或氯吡格雷)雙聯(lián)治療PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療2016ESC房顫指南推薦2017 ESC 雙抗指南：PCI術(shù)后需服OAC的患者須根據(jù)血栓與出血風(fēng)險選擇雙聯(lián)或三聯(lián)

9、抗栓治療方法European Heart Journal 2017;0:1-48行PCI術(shù)患者具有口服抗凝藥指征主要考慮血栓風(fēng)險主要考慮出血風(fēng)險三聯(lián)治療1個月證據(jù)級別IIa B三聯(lián)治療1個月證據(jù)級別IIa B雙聯(lián)治療12個月證據(jù)級別 IIa A三聯(lián)治療至6個月證據(jù)級別IIa B雙聯(lián)治療至12個月證據(jù)級別IIa A雙聯(lián)治療至12個月證據(jù)級別IIa A或單用口服抗凝藥物 證據(jù)級別 IIa B1個月3個月6個月12個月“6+6” “1+11” “12”治療起始時間口服抗凝藥物阿司匹林氯吡格雷 服用NOAC的AF患者擇期PCI術(shù)ACS停用NOAC：介入前末次服用24h考慮替代方案：心臟搭橋手術(shù)(單純球

10、囊血管成形術(shù))圍手術(shù)期抗凝治療：UFH(每ACT/aPTT)比伐盧定(優(yōu)先)避免使用b/a抑制劑支架類型：優(yōu)選新一代DES(避免使用BMS和第一代DES)入院：停用NOAC；負(fù)荷ASA(150-300mg)+/-P2Y12抑制劑 STEMINon-STEMIPCI（優(yōu)先考慮）-橈動脈入路；-優(yōu)選新一代DES；-另加UFH，LMWH，比伐盧定(不管末次NOAC)；-避免使用b/a抑制劑(除非急救)-避免璜達(dá)肝素溶栓只有當(dāng)沒有殘留NOAC (基于末次服用和/或凝血試驗)；沒有殘留NOAC才能使用UFH或依諾肝素；非緊急延遲PCI；末次服用NOAC12h開始使用磺達(dá)肝素(優(yōu)先)或LMWH；避免比伐盧

11、定、UFH或b/a抑制劑；緊急首選進(jìn)行PCI停用腸外抗凝后，根據(jù)說明書重新使用同種NOAC聯(lián)合單或雙聯(lián)抗血小板藥物。考慮使用質(zhì)子泵抑制劑出院按預(yù)先設(shè)定方案012018EHRA：NOAC的AF患者ACS急性期或血運重建管理Steffel J. European Heart Journal 2018;00:1-64(無法糾正的)高出血風(fēng)險低血栓風(fēng)險(若擇期REACH或SYNTAX評分；若ACS則GRACE140)A：阿司匹林75-100mg 一日一次；C：氯吡格雷75mg一日一次022018EHRA：PCI或ACS后長期抗栓治療策略Steffel J,et al.Eur Heart J. 2018

12、 Mar 17. doi: 10.1093/eurheartj/ehy136. 擇期PCI，使用新一代DESPCI/ACS 三聯(lián)療法NOAC+A+C NOAC單一療法 NOAC單一療法 雙聯(lián)療法NOAC+C/(A) 三聯(lián)療法NOAC+A+C1-7天/出院1個月3個月6個月1年第一代DES高血栓風(fēng)險(評分同上；左主支、左前降支、近端分叉植入支架；復(fù)發(fā)性心梗等)和低出血風(fēng)險PCI 雙聯(lián)療法NOAC+/C/(Tica)/A NOAC單一療法 NOAC+A+Tica縮短聯(lián)合療法的因素延長聯(lián)合療法的因素替代：僅，DAPT，若CHA2DS2-VASc=1(男)或2(女)&高出血風(fēng)險雙聯(lián)療法NOAC+C/(

13、A)目錄房顫與冠心病的關(guān)系房顫合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房顫患者行PCI術(shù)的前瞻性研究NOAC在冠脈領(lǐng)域的探索有效性終點安全性終點是否需要雙聯(lián)或三聯(lián)治療？WOEST試驗*VKA + 氯吡格雷（雙聯(lián)治療）（n=279） VKA + 氯吡格雷+ ASA（三聯(lián)治療）（n=284）中等規(guī)模、開放性WOEST研究（N=573）對三聯(lián)治療（VKA+氯吡格雷+ASA）與雙聯(lián)治療（VKA+氯吡格雷）的安全性終點進(jìn)行了比較 在WOEST研究中， 69%的患者有房顫，包括置入人工瓣膜的患者23% CV死亡13.7%30.6%Dewilde WJ et al. Lancet 2013；381：1107111

14、5雙聯(lián)治療組中的出血發(fā)生率顯著降低，而血栓事件發(fā)生率與三聯(lián)治療組相似*p0.05 * 全因死亡（CV & 非CV死亡，p = 0.207 & 0.069） PIONEER AF-PCI研究利伐沙班是第一個為PCI術(shù)后房顫患者提供與VKA比較的前瞻性獨立的RCT證據(jù)的NOACsGibson MC. Prevention of bleeding inNEJM.2016;375(25):2423-24341. Janssen Scientific Affairs, LLC. 2016. /ct2/show/NCT01830543 accessed 10 Oct 2016;2. Gibson CM e

15、t al, Am Heart J 2015;169:472478e5; 3. Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594利伐沙班是首個完成的針對AF-PCI患者提供RCT數(shù)據(jù)的NOAC研究設(shè)計：一項開放標(biāo)簽、隨機、對照的IIIb期安全性研究利伐沙班 15 mg OD*# +一種抗血小板藥物治療結(jié)束(12 個月)利伐沙班 2.5 mg BID#+ DAPTVKA (INR 2.03.0)+ DAPT利伐沙班 15 mg OD*+低劑量 ASAVKA +低劑量 ASAN=2,1241:1:1入組人群：接受PCI支

16、架植入術(shù)的陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性NVAF患者RDAPT療程：1, 6或12個月DAPT 時間(1 或 6 個月)DAPT：雙聯(lián)抗血小板治療 ASA：阿司匹林由醫(yī)生在隨機前確定計劃DAPT時間(1, 6 或 12 個月)WOEST組ATLAS組傳統(tǒng)治療組*CrCl 3049 ml/min: 10 mg OD； #鞘管撤出7296小時后首次服藥； 氯吡格雷 (75 mg /天)(允許替代使用普拉格雷或替格瑞洛 ，但不超過15%)； ASA (75100 mg/天) +氯吡格雷 (75 mg/天)(允許替代使用普拉格雷或替格瑞洛 ，但不超過15%)； 鞘管撤出12-72小時后首次服藥PIONEER

17、AF-PCI 主要和次要終點終點分析期分析設(shè)置主要安全性終點臨床顯著出血(大出血，小出血或需臨床干預(yù)的出血*)治療期間#(主要)隨機分組后(支持)安全性分析次要終點主要安全性終點中的單個終點治療期間#安全性分析主要CV不良事件(MI，卒中或CV死亡)復(fù)合終點治療期間#安全性分析主要CV不良事件或支架內(nèi)血栓治療期間#安全性分析*根據(jù)TIMI量表對出血事件進(jìn)行分類； #治療期間指從首次服藥至停藥后2天的時間； 安全性分析包括至少接受一次研究藥物劑量的隨機患者Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472478e5時間 (天)利伐沙班 15 mg OD + 單抗血小

18、板 vs VKA + DAPT: HR=0.59; (95% CI 0.470.76); p0.001利伐沙班2.5 mg BID + DAPT vs VKA +DAPT: HR=0.63 (95% CI 0.500.80); p0.001302520151050030609018027036026.7%18.0%16.8%組 2 (利伐沙班2.5 mg BID + DAPT)組 1 (利伐沙班15 mg +單抗血小板)組 3 (VKA + DAPT)ARR8.7%ARR9.9%NNT=12NNT=11結(jié)果：兩組利伐沙班均顯著減少出血事件TIMI大出血、小出血和需要臨床關(guān)注的出血（%）Gibs

19、on MC. Prevention of bleeding inNEJM.2016;375(25):2423-2434結(jié)果：兩組利伐沙班均顯著減少出血事件Gibson MC. Prevention of bleeding inNEJM.2016;375(25):2423-2434Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594與VKA相比，利伐沙班治療方案顯著減少ISTH大出血兩種利伐沙班治療方案顯著減少ISTH 大出血和臨床相關(guān)非大出血 vs. VKA+DAPT方案*致死性出血發(fā)生率：組1為0.3% ，組2為0.

20、3% ，組3為0.9%*p0.05 vs 組 3事后分析：利伐沙班治療方案減少全因再住院全因再住院(%)組 2 (利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT)組 1 (利伐沙班 15 mg OD + 一種抗血小板藥物 組 3 (VKA + DAPT)利伐沙班 15 mg OD + 一種抗血小板藥物 vs VKA + DAPT: HR=0.77; (95% CI 0.650.92); p=0.005利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT vs VKA + DAPT: HR=0.74 (95% CI 0.610.88); p=0.001ARR7.4%ARR10.3%NNT=14NNT=10

21、時間(天)41.5%31.2%34.1%Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594504030200030609018027036010NNT：需要治療個體數(shù) ARR：絕對下降風(fēng)險使用利伐沙班每治療10-14例患者，可減少1例住院事件的發(fā)生28.4%20.3%20.3%10.5%5.4%6.5%CV出血30201000再住院的患者比例(%)306090180270360時間(天)由盲態(tài)的終點委員會對潛在出血相關(guān)、CV或其他原因等不良事件導(dǎo)致的住院進(jìn)行分類再住院不包括指征事件，包括指征事件后首次再住院Gibso

22、n CM et al, Circulation 2016; doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025783事后分析：利伐沙班治療方案均減少因CV事件和出血導(dǎo)致的再住院組 2 (利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT)組 1 (利伐沙班 15 mg OD + 一種抗血小板藥物)組 3 (VKA + DAPT)組 1 vs 組 3: HR=0.68; (95% CI 0.540.85); p=80歲；日本=70歲)隨機分配到110mg bid和VKA+DAPT組NVAF：非瓣膜性房顫；ASA：阿司匹林；PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療Cannon CP,et al.N

23、 Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.行PCI的NVAF患者80歲(日本=80歲最小療程6個月，在隨機化后1,3,6,9,12,15,18,24及30個月后試驗結(jié)束時隨訪PCI后120小時*隨機化分組R達(dá)比加群150mg bidP2Y12抑制劑*(763)達(dá)比加群110mg bidP2Y12抑制劑*(769)華法林(INR 2-3)P2Y12抑制劑ASA# (766)1:1:1主要終點：ISTH大出血或臨床相關(guān)非大出血隨訪1個月行PCI的NVAF患者 除美國外=80歲(日本=70歲)R華法林(INR 2-3)P2Y12抑制劑A

24、SA# (215)達(dá)比加群110mg bidP2Y12抑制劑*(212)1:1安全性結(jié)果：兩種達(dá)比加群方案均降低ISTH大出血和臨床相關(guān)非大出血發(fā)生風(fēng)險ISTH大出血和臨床相關(guān)非大出血發(fā)生率(%)ISTH大出血和臨床相關(guān)非大出血發(fā)生率(%)HR 0.72(95%CI：0.58-0.88)非劣性比較， P=0.002HR 0.52(95%CI：0.42-0.63)非劣性比較，P0.001華法林三聯(lián)療法相比，達(dá)比加群110mg bid聯(lián)合療法大出血和臨床相關(guān)的非大出血事件相對風(fēng)險降低48%華法林三聯(lián)療法相比，達(dá)比加群150mg bid聯(lián)合療法大出血和臨床相關(guān)的非大出血事件相對風(fēng)險降低28%Cann

25、on CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.有效性結(jié)果：達(dá)比加群合并方案有效性終點較華法林三聯(lián)治療組為非劣效請注意：非課題主要終點為兩個達(dá)比加群組聯(lián)合后的數(shù)據(jù)終點事件為：死亡、血栓事件（MI、卒中或體循環(huán)栓塞）、非計劃內(nèi)的血運重建的復(fù)合終點（與其他研究不同）Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.達(dá)比加群150mg+P2Y12抑制劑華法林三聯(lián)治療組0901802703605406307204503530252

26、0105015HR，1.04(95%CI,0.84-1.29)P=0.005心梗風(fēng)險：不利于達(dá)比加群110mg bid心肌梗死(%)HR 1.51(95%CI：0.94-2.41)P=0.09Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.HR 1.16(95%CI：0.66-2.04)P=0.61RE DUAL研究結(jié)論達(dá)比加群P2Y12抑制劑聯(lián)合治療用于接受PCI治療的房顫患者出血風(fēng)險顯著低于華法林P2Y12抑制劑阿司匹林三聯(lián)治療達(dá)比加群P2Y12抑制劑聯(lián)合治療合并方案血栓栓塞事件風(fēng)險不劣于華法林 P

27、2Y12抑制劑阿司匹林三聯(lián)治療Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.思考 房顫行PCI人群的抗凝藥物的選擇是否有優(yōu)選藥物？目錄房顫與冠心病的關(guān)系房顫合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房顫患者行PCI術(shù)的前瞻性研究NOAC在冠脈領(lǐng)域的探索20年來抗凝藥物在ACS二級預(yù)防領(lǐng)域的探索歷程利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群希美加群達(dá)肝素鈉華法林獲益和風(fēng)險同樣明顯，但使用太不方便只能短期降低死亡及心梗風(fēng)險，長期隨訪獲益不顯著顯著降低缺血風(fēng)險，但因肝臟毒性退市II期試驗未能篩選出合適的劑量用于III期研究 因出血風(fēng)

28、險大于獲益而提前終止顯著降低缺血事件，不增加致命性出血風(fēng)險1996 FRISC研究2003 ESTEEM研究2011.5RE-DEEM研究2011.8APPRAISE 2研究2011.11ATLAS ACS 2-TIMI 511. Eur Heart J. 2006 Mar;27(5):519-26. 2. Lancet 1996;347:561-8. 3. Lancet 2003;362:789-97. 4. Eur Heart J. 2011 Nov;32(22):2781-9. 5. N Engl J Med 2011;365:699-708. 6. N Engl J Med 2012;

29、366:9-19.ACS二級預(yù)防抗栓治療利伐沙班動脈血栓研究 vs 達(dá)比加群動脈血栓研究人群利伐沙班研究名稱研究狀態(tài)利伐沙班研究方案對照藥物達(dá)比加群研究名稱研究狀態(tài)達(dá)比加群研究方案AF/PCIPIONEER成功Riv15mg od +P2Y12VKA+DAPTREDUAL成功Dabi 110mg bid/150mg bid + P2Y12Riv2.5mg bid +DAPTACSATLAS TIMI 51Riv2.5mg bid +DAPTDAPTREDEEM失敗Dabi 50/75/110/150mg bid +DAPTACSGEMINI ACS 1Riv2.5mg bid +CloASA+

30、Clo無研究Riv2.5mg bid +TigASA+TigCAD/PADCOMPASSRiv2.5mg bid + ASAASA無研究Riv 5mg bid發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊雜志兩項國際多中心III期研究：達(dá)比加群的冠脈風(fēng)險值得關(guān)注RE-LY研究：達(dá)比加群 vs. 華法林針對AF患者，150mg增加MI風(fēng)險38%RE-MEDY研究：達(dá)比加群 vs. 華法林針對VTE患者，增加ACS風(fēng)險3.5倍P = 0.02P = 0.0481. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:187562. N Engl J Med 2013 Feb 21;368(8

31、):709-718新型口服抗凝藥的冠脈風(fēng)險存在差異：薈萃分析阿哌沙班、利伐沙班和達(dá)比加群在房顫領(lǐng)域的III期隨機對照研究，分析三種新型口服抗凝藥物的冠脈不良事件發(fā)生情況，并行meta分析，間接比較三種新型口服抗凝藥物的冠脈風(fēng)險阿哌沙班華法林利伐沙班華法林達(dá)比加群華法林Br J Clin Pharmacol. 2014 Oct;78(4):707-17. 阿哌沙班組冠脈事件發(fā)生率呈降低趨勢Subtotal(95% CI) 0.870.68，1.12利伐沙班組冠脈事件發(fā)生率呈降低趨勢Subtotal(95% CI) 0.800.61，1.04達(dá)比加群組冠脈事件發(fā)生率顯著升高Subtotal(95%

32、 CI) 1.391.04，1.86ACS導(dǎo)致動脈血栓形成的機制斑塊破裂激活凝血鏈及血小板，共同促進(jìn)動脈血栓形成Mackman N. Nature 2008;451:914918纖維蛋白原纖維蛋白血凝塊形成血小板Xa因子GPIIb/IIIa血栓烷ADP炎癥細(xì)胞增殖膠原+其他介質(zhì)激活血小板凝血鏈激活血小板聚集凝血酶凝血酶血管壁損傷(如AS斑塊破裂)，血液暴露于組織因子血管壁損傷(如AS斑塊破裂)，血液暴露于組織因子冠脈風(fēng)險差異的可能機制Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237 內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIa組織因子纖

33、維蛋白原纖維蛋白蛋白C/蛋白S口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班(Rivaroxaban)阿哌沙班(Apixaban)口服IIa因子抑制劑 達(dá)比加群(Dabigatran)華法林 作用靶點常用NOACs抗凝作用機制不同冠脈風(fēng)險差異的可能機制a和a因子抑制劑對破裂斑塊作用不同“One possible mechanism could be that, upon rupture of plaques, high levels of thrombin are generated locally and therapeutic doses of direct thrombin inhibitors mig

34、ht be insufficient to block the high procoagulant activity of these thrombin molecules and prevent rapid clot formation. Conversely, direct factor Xa inhibitors suppress thrombin generation, resulting in a lower level of local thrombin at the rupture site.”斑塊破裂時，局部會產(chǎn)生大量的凝血酶：直接Xa因子抑制劑直接抑制凝血酶生成，保證斑塊破裂

35、處的低濃度凝血酶水平治療劑量直接IIa抑制劑不足以抑制斑塊破裂處的高濃度凝血酶，無法阻止血栓形成Thromb Haemost 2014; 111: 625633冠脈風(fēng)險差異的可能機制IIa因子抑制劑與Xa因子抑制劑對凝血酶的影響有差異達(dá)比加群利伐沙班1: Thromb Haemost 2007;98:155-162; 2. J Thromb Haemost 2007;5:886888IIa因子抑制劑在低濃度時反而增加凝血酶生成Xa因子抑制劑對凝血酶的抑制呈劑量依賴性增強冠脈風(fēng)險差異的可能機制抑制TF誘導(dǎo)的血小板聚集：IIa因子抑制劑弱于Xa因子抑制劑箭頭示：臨床給藥后的常規(guī)濃度量級Thromb

36、 Haemost 2010;104:302-310IIa因子抑制劑Xa因子抑制劑冠脈風(fēng)險差異的可能機制1009080706050403020100012345血小板聚集(%)時間(min)vehicle101001000達(dá)比加群(nM)100908070605040302010001234510001001010.1vehicle阿哌沙班(nM)血小板聚集(%)利伐沙班(nM)10001001010.1vehicle9080706050403020100100血小板聚集(%)達(dá)比加群低濃度時增高人內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)大部分炎癥因子Thrombosis Research 2016;142:44-51冠脈

37、風(fēng)險差異的可能機制利伐沙班劑量依賴性降低人內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)炎癥因子Thrombosis Research 2016;142:44-51冠脈風(fēng)險差異的可能機制利伐沙班降低apoE-/-小鼠動脈斑塊損傷和脂質(zhì)沉積Trivaroxaban, a novel oral Atherosclerosis,2015;242:639-46冠脈風(fēng)險差異的可能機制ACCP 10指南：在VTE患者中，達(dá)比加群較VKA增加冠脈事件Kearon C, et al. Chest. 2016;149(2):315-52.Coronary artery events appear to occur more often with

38、 dabigatran than with VKA. This has not been seen with the other NOACs, and they have demonstrated efficacy for coronary artery disease 與VKA相比，達(dá)比加群冠脈事件可能較多。而其他NOACs則不同，對于冠狀動脈疾病具有確證的療效LANCET雜志發(fā)表的專家建議：對于伴發(fā)冠脈疾病的房顫患者推薦首選利伐沙班NOAC：新型口服抗凝藥物患者特性藥物注意事項80歲達(dá)比加群 110mg達(dá)比加群150mg與患者出血相關(guān)阿哌沙班，利伐沙班，依度沙班無安全性問題卒中史阿哌沙班，

39、利伐沙班利伐沙班較華法林減少卒中復(fù)發(fā)最多，但其納入既往卒中患者人數(shù)也最多既往消化道出血阿哌沙班與華法林相比，唯一可減少消化道出血的NOAC高卒中風(fēng)險，低出血率達(dá)比加群 150mg達(dá)比加群150m可最大量降低缺血性卒中高卒中風(fēng)險，高出血率達(dá)比加群 110mg，阿哌沙班，依度沙班安全性顯著優(yōu)于華法林伴冠狀動脈疾病利伐沙班唯一可降低急性冠脈疾病死亡率的NOAC伴腎病阿哌沙班，利伐沙班，依度沙班腎清除率分別是25%，35%，50%擇期心臟電復(fù)律利伐沙班唯一在前瞻性試驗中與華法林做過比較的NOAC表. 房顫不同臨床情況下使用NOACs的推薦Verheugt FW, et al. Lancet. 2015

40、;386(9990):303-10. 謝 謝 !兒童意外傷害 unintentional injury 目前在我國及世界各國，意外傷害已成為兒童的第一位死因，成為21世紀(jì)兒童嚴(yán)重的健康問題。但由于對意外事故給兒童造成危害的認(rèn)識不足，重視不夠，加上近年交通事業(yè)的發(fā)展，交通量的劇增，家用電器的普及，農(nóng)藥的廣泛應(yīng)用，兒童活動場所的增多而安全設(shè)施不足，高樓大廈林立，以及人們生活節(jié)奏的加快，忙于工作而疏于對兒童教育和照顧等，帶來一系列新的兒童安全問題，兒童意外傷害引起的兒童死亡和傷殘已上升為危害兒童健康的主要問題，成為一個嚴(yán)重的社會問題。一、概 述1.概念childhood accidentuninte

41、ntional injury 意外傷害是一種突然發(fā)生的事件，它是生活中對人的生命安全和健康有嚴(yán)重威脅的一種危險因素，通常造成人體組織器官損傷及功能障礙，嚴(yán)重者引起死亡。兒童意外傷害屬兒童行為醫(yī)學(xué)范疇：主要原因和預(yù)防干預(yù)措施與行為因素密切相關(guān)冰山模式 “冰山模式”的科學(xué)假設(shè)認(rèn)為兒童意外死亡僅為冰山頂部的一小部分，而在冰山底部卻有大批因意外事故而需醫(yī)學(xué)關(guān)注的傷害者。兒童意外傷害導(dǎo)致死亡、住院以及門診處理的比例為1：45：1 300.一、概 述2.意外傷害的流行病學(xué)根據(jù)1990年WHO報告，在世界上大多數(shù)國家意外傷害是兒童青少年致死致傷致殘的最主要原因。我國15歲以下兒童每年因意外傷害引起的死亡有4

42、0-50萬人 。 2.意外傷害的流行病學(xué)意外傷害不僅造成為數(shù)眾多的兒童傷殘和死亡，而且還給國家和社會帶來巨大的經(jīng)濟損失和潛在壽命喪失。估計美國每年用在預(yù)防和救治15歲以下兒童溺水的費用為384億美元。這還不包括未來的勞動力損失費。 如果說意外傷害造成的經(jīng)濟損失和潛在壽命損失是可以計量的話，那么兒童意外死亡給家庭、父母造成的精神打擊，兒童意外傷殘給兒童和家庭造成的心靈創(chuàng)傷是無法用金錢來衡量的。一、概 述3.兒童意外傷害的特點致殘率高 突發(fā)性強 原因復(fù)雜 場所多樣 二、兒童期意外傷害的分類 1.按國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)分類：交通意外。溺水。意外中毒。意外跌落。燒傷、燙傷。意外窒息。砸傷(死)。其他意外(

43、他殺、自殺、醫(yī)療意外)二、兒童期意外傷害的分類2.按照意外傷害的主要原因分類意外窒息 意想不到或難以避免而導(dǎo)致的呼吸道阻塞。淹溺 墜人池塘、溝渠、糞坑、無蓋水井、江河湖泊或其他水源中。意外交通事故 各種交通工具引起的損傷。中毒 吸人、誤服、接觸吸收等。 (1)化學(xué)晶及藥物中毒 (2)有毒植物中毒：毒菇、白果、亞硝酸鹽、桐油。 (3)有毒動物中毒：誤食河豚魚、蟾蜍，毒蛇咬傷，狂犬咬傷，蜂蜇傷，蝎刺傷，蜈蚣蜇傷，蠓叮咬傷，蚊叮咬。 (4)其他中毒:如一氧化碳、乙醇、煤油、汽油、毒氣等。二、兒童期意外傷害的分類2.按照意外傷害的主要原因分類跌傷燒燙傷 觸電 自然災(zāi)害:地震、雪崩、凍傷(僵)、洪水、泥

44、石流、冰雹、臺風(fēng)、山體滑坡等。砸傷其他意外 如意外爆炸：煙花、爆竹、雷管、炸藥、氨氣、氫氣球、液化氣、煤氣、家電、壓力容器等；各種機械損傷和銳器傷；家禽及其他動物：雞啄、狗咬、貓抓、牛頂、鼠咬、馬踢等；殘害(他殺)、自殺等；醫(yī)療意外。二、兒童期意外傷害的分類3. 按意外傷害的性質(zhì)分類物理性:燒傷、燙傷、溺水、觸電、雷電、墜落、摔傷、車禍、地震和洪水等造成的傷害。化學(xué)性:強酸、強堿、藥物中毒、農(nóng)藥中毒、一氧化碳中毒、有毒植物中毒、汞砷金屬品中毒等。 生物性:食物中毒，狗蛇咬傷， 蜂蜇傷， 壞人傷害二、兒童期意外傷害的分類4.按照意外傷害發(fā)生場所分類家庭意外傷害托幼機構(gòu)意外傷害課余時間發(fā)生的意外傷害上海