合理用藥和出血管理課件

1、DVT治療：拜瑞妥的合理應(yīng)用L.CN.MKT.GM.07.2015.3622DVT治療：拜瑞妥的合理應(yīng)用L.CN.MKT.GM.07.拜瑞妥的合理應(yīng)用 治療前權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益為不同患者選擇適合的劑量注意藥物相互作用不良反應(yīng) 治療中注意監(jiān)測嚴(yán)密監(jiān)測出血征象藥物轉(zhuǎn)換規(guī)范化漏服的處理藥物過量處理出血管理出血管理拜瑞妥的合理應(yīng)用 治療前權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益 治療中注意監(jiān)測出血管所有抗凝藥物，包括拜瑞妥，可增加出血風(fēng)險(xiǎn)2優(yōu)先考慮用藥安全性和合理性 ，以確保拜瑞妥的合理使用33抗凝藥物可有效預(yù)防血栓栓塞31抗凝治療之前，權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)所有抗凝藥物，包括拜瑞妥，可增加出血風(fēng)險(xiǎn)2優(yōu)先考慮用藥安全特殊人群/情況下拜瑞妥的用

2、藥指導(dǎo)圍手術(shù)期及麻醉高齡，低體重血栓去除/濾器置入的后續(xù)抗凝特殊人群/情況肝、腎功能不全合并用藥孕婦及哺乳期婦女、兒童拜瑞妥說明書特殊人群/情況下拜瑞妥的用藥指導(dǎo)圍手術(shù)期及麻醉高齡，低體重Prins MH，et al.Thromb J.2013;11(1):21拜瑞妥治療PE適應(yīng)癥在中國尚未獲批特殊患者：高齡、低體重、腎功能不全拜瑞妥顯著降低大出血相對風(fēng)險(xiǎn)73%對EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE這兩項(xiàng)設(shè)計(jì)完全一致的隨機(jī)、開放性、事件驅(qū)動(dòng)、非劣效性研究進(jìn)行匯總分析，共包括全球的8282例急性DVT或急性肺栓塞患者。主要療效終點(diǎn)為VTE復(fù)發(fā)率，主要安全性終點(diǎn)為大出血或臨床相關(guān)非大出

3、血HR(95% Cl)0.27(0.130.54)P=0.011特殊患者年齡75 歲或CrCl50 ml/min 或體重75 歲）n=1279腎功能不全（CrCl50 ml/min）n=649大出血1.00.01100HR(95%CI)依諾肝素/VKA更優(yōu)拜瑞妥更優(yōu)Prins MH，et al.Thromb J.2013;1輕中度腎功能不全患者拜瑞妥較LMWH/VKA顯著降低大出血風(fēng)險(xiǎn)對EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE這兩項(xiàng)設(shè)計(jì)完全一致的隨機(jī)、開放性、事件驅(qū)動(dòng)、非劣效性研究進(jìn)行匯總分析，共包括全球的8282例急性DVT或急性肺栓塞患者。主要療效終點(diǎn)為VTE復(fù)發(fā)率，主要安全性終點(diǎn)

4、為大出血或臨床相關(guān)非大出血Bauersachs et al. Thrombosis Journal.2014,12:25.拜瑞妥治療PE適應(yīng)癥在中國尚未獲批對于腎功能不全患者，拜瑞妥顯著降低大出血風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于依諾肝素/VKA輕中度腎功能不全患者拜瑞妥較LMWH/VKA顯著降低大出腎功能損害患者拜瑞妥用藥指導(dǎo)拜瑞妥說明書輕度腎功能損害患者服用拜瑞妥無需劑量調(diào)整腎功能損害程度推薦劑量輕度腎功能損害(肌酐清除50-80ml/min)中度腎功能損害(肌酐清除率30-49ml/min)重度腎功能損害(肌酐清除率15-29ml/min)腎衰竭(肌酐清除率15ml/min)前三周三周后前三周三周后15mg，每日

5、2次20mg，每日1次15mg，每日2次 20mg，每日1次若出血風(fēng)險(xiǎn)超過DVT及PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降為15mg，每日1次避免用避免使用腎功能損害患者拜瑞妥用藥指導(dǎo)拜瑞妥說明書輕度腎功能損害患拜瑞妥說明書肝功能損害患者拜瑞妥用藥指導(dǎo)肝功能損害程度推薦輕度肝功能損害(Child-Pugh A類)中度肝功能損害(Child Pugh B類)伴凝血功能異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者，包括達(dá)到Child Pugh B級和C級的肝硬化患者無需調(diào)整劑量拜瑞妥的平均AUC與健康志愿者相比顯著升高了2.3倍禁用拜瑞妥說明書肝功能損害患者拜瑞妥用藥指導(dǎo)肝功能損害程度推拜瑞妥說明書拜瑞妥說明書對圍手術(shù)期患者的劑量推

6、薦指導(dǎo)在情況允許并基于醫(yī)生的臨床判斷下，應(yīng)在拜瑞妥停藥至少24小時(shí)之后再實(shí)施干預(yù)臨床狀況允許且已達(dá)到充分止血，應(yīng)盡早重新開始拜瑞妥治療如不能將這一操作推遲，應(yīng)權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)升高與干預(yù)的緊急性如果在手術(shù)干預(yù)期間或之后無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝藥物圍手術(shù)期患者拜瑞妥用藥指導(dǎo)術(shù)前術(shù)后拜瑞妥說明書拜瑞妥說明書對圍手術(shù)期患者的劑量推薦指導(dǎo)在情麻醉患者拜瑞妥用藥指導(dǎo)軸索麻醉：在采用軸索麻醉(脊柱/硬膜外麻醉)或穿刺時(shí)，抗凝可增加硬膜外或硬膜下血腫的風(fēng)險(xiǎn)；因此，應(yīng)密切監(jiān)測神經(jīng)受損的體征和癥狀目前尚無拜瑞妥長期抗凝治療患者采用軸索麻醉的證據(jù)，如可能可考慮全麻等其他麻醉方式；如果實(shí)施有創(chuàng)性脊柱穿刺(如腰

7、穿)，拜瑞妥給藥需延遲24小時(shí)硬膜外留置導(dǎo)管：術(shù)后使用硬膜外留置導(dǎo)管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發(fā)生硬膜外或脊柱血腫的風(fēng)險(xiǎn)，這可能導(dǎo)致長期或永久性癱瘓，不建議使用拜瑞妥拜瑞妥末次給藥18小時(shí)后才能取出硬膜外導(dǎo)管；取出導(dǎo)管6小時(shí)后才能服用拜瑞妥拜瑞妥說明書麻醉患者拜瑞妥用藥指導(dǎo)軸索麻醉：拜瑞妥說明書1.CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e419Se494S2. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組，中國血管外科雜志（電子版）2013: 12(5):209-213進(jìn)行血栓去除(包括導(dǎo)管、系統(tǒng)性溶栓和手術(shù)取栓)的急性DVT患者的抗凝強(qiáng)度及療程與未進(jìn)行血栓去除的患者相同(1B)A

8、CCP91ACCP9制定時(shí)，尚無隨機(jī)對照研究或觀察性研究在該類患者中比較不同的抗凝方案機(jī)械部件可能增加早期血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，血栓去除對長期的VTE復(fù)發(fā)的影響還不確定基于未進(jìn)行血栓去除的患者數(shù)據(jù)，指南對進(jìn)行血栓去除患者的間接指導(dǎo)，因此證據(jù)質(zhì)量較低拜瑞妥用于溶栓、手術(shù)取栓后的抗凝治療1.CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e41.CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e419Se494S2. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組，中國血管外科雜志（電子版）2013: 12(5):209-213采用IVC濾器替代抗凝治療的急性近端DVT患者，如果出血風(fēng)險(xiǎn)已消除，建議采取常規(guī)抗凝

9、治療(2B)抗凝療程與未植入IVC濾器者相同，并根據(jù)DVT復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、與癌癥的關(guān)系及出血風(fēng)險(xiǎn)等因素調(diào)整治療時(shí)間ACCP91ACCP9制定時(shí)，尚無隨機(jī)對照研究或前瞻性觀察性研究評價(jià)在DVT患者中單獨(dú)使用IVC濾器（不合并抗凝治療）的數(shù)據(jù)植入IVC濾器的DVT患者合并抗凝的推薦級別較低，因?yàn)榭鼓赡茉黾映鲅L(fēng)險(xiǎn)拜瑞妥用于下腔靜脈濾器置入后的抗凝治療1.CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e4紅色 禁用；桔色 減少劑量；黃色 如果同時(shí)出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；陰影 無相關(guān)數(shù)據(jù)；從藥代動(dòng)力學(xué)方面提出的建議。BCRP: 乳腺癌耐藥蛋白； GI：腸胃； P-gp:P-糖蛋白Heidb

10、uchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.藥物間的相互作用達(dá)比加群阿哌沙班依度沙班*拜瑞妥阿托伐他汀P-gp/CYP3A4 抑制+18%無反應(yīng)無反應(yīng)地高辛P-gp 競爭無反應(yīng)無反應(yīng)無反應(yīng)無反應(yīng)維拉帕米P-gp 競爭，弱CYP3A4 抑制劑+12180% （同時(shí)減少劑量和次數(shù)）+ 53% （緩釋） （減少一半劑量）輕微影響（CrCl 15-50 ml/min時(shí)需注意）地爾硫卓P-gp 競爭，弱CYP3A4 抑制劑無反應(yīng)+40%輕微影響（CrCl 15-50 ml/min時(shí)需注意）奎尼丁P-gp 競爭+5

11、0%+80% （減少一半劑量）+50%胺碘酮P-gp 競爭+1260%+53%輕微影響（CrCl 15-50 ml/min時(shí)需注意）決奈達(dá)隆P-gp/CYP3A4+70100%(美國：2x75 mg)+80% （減少一半劑量）酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑P-gp 和 BCRP/ CYP3A4+140-150%(美國：2x75 mg)+100%最高 +160%紅色 禁用；桔色 減少劑量；黃色 如果同時(shí)出現(xiàn)其拜瑞妥說明書孕婦及哺乳期婦女拜瑞妥用藥指導(dǎo)尚未在人體中進(jìn)行過評價(jià)拜瑞妥對生育力產(chǎn)生影響的專門研究孕育及哺乳期婦女推薦育齡婦女妊娠期婦女分娩兒童需要抗凝治療的育齡婦女必須咨詢醫(yī)師在接受拜

12、瑞妥治療期間應(yīng)避孕哺乳期婦女拜瑞妥禁用于妊娠期婦女尚未在臨床試驗(yàn)中研究拜瑞妥在分娩期間的安全性及有效性拜瑞妥禁用于哺乳期婦女必須決定究竟是停止哺乳還是停止拜瑞妥治療尚無任何證據(jù)明確拜瑞妥用于0-18歲兒童的安全性和有效性。因此，不推薦將拜瑞妥用于18歲以下的兒童拜瑞妥說明書孕婦及哺乳期婦女拜瑞妥用藥指導(dǎo)尚未在人體中進(jìn)先天性或獲得性凝血障礙未控制的嚴(yán)重高血壓活動(dòng)期胃腸潰瘍性疾病血管源性視網(wǎng)膜病支氣管擴(kuò)張癥或肺出血史高出血危險(xiǎn)患者不推薦使用拜瑞妥拜瑞妥說明書高出血風(fēng)險(xiǎn)先天性或獲得性凝血障礙未控制的嚴(yán)重高血壓活動(dòng)期胃腸潰瘍性疾病 治療前權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益為不同患者選擇適合的劑量注意藥物相互作用 治療中注意

13、監(jiān)測嚴(yán)密監(jiān)測出血征象藥物轉(zhuǎn)換規(guī)范化漏服的處理藥物過量處理出血管理出血管理目 錄 治療前權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益 治療中注意監(jiān)測出血管理出血管理目 錄拜瑞妥實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測無需對拜瑞妥進(jìn)行常規(guī)凝血功能監(jiān)測特殊情況下*可通過測定凝血酶原時(shí)間(PT)或Xa因子活性評估拜瑞妥抗凝作用：凝血酶原時(shí)間：采用Neoplastin Plus法評估拜瑞妥的抗凝作用不推薦采用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)和 HepTest評估拜瑞妥抗凝療效抗Xa因子活性：如果有臨床指征，可通過校準(zhǔn)定量抗Xa因子試劑盒測量拜瑞妥水平*疑似過量、急診手術(shù)、發(fā)生嚴(yán)重出血事件、需要溶栓或者可疑依從性差拜瑞妥說明書拜瑞妥實(shí)驗(yàn)室監(jiān)

14、測無需對拜瑞妥進(jìn)行常規(guī)凝血功能監(jiān)測*疑似過INR不能反映拜瑞妥的抗凝活性，患者在同時(shí)接受拜瑞妥及VKA時(shí)，INR不應(yīng)在上一次給藥后24小時(shí)以內(nèi)檢測，而是應(yīng)在下一次拜瑞妥給藥前檢測拜瑞妥與華法林的轉(zhuǎn)換拜瑞妥說明書INR不能反映拜瑞妥的抗凝活性，患者在同時(shí)接受拜瑞妥及VINR不能反映拜瑞妥的抗凝活性，因此服用拜瑞妥無需監(jiān)測INR拜瑞妥與華法林的轉(zhuǎn)換拜瑞妥說明書INR不能反映拜瑞妥的抗凝活性，因此服用拜瑞妥無需監(jiān)測I拜瑞妥說明書拜瑞妥說明書對拜瑞妥與非口服抗凝藥物相互轉(zhuǎn)換的推薦推薦對正在接受非口服抗凝藥的患者：非持續(xù)給藥的(例如皮下注射低分子肝素)，應(yīng)在下一次預(yù)定給藥時(shí)間前0-2小時(shí)開始服用拜瑞妥持

15、續(xù)給藥的(例如靜脈給藥的普通肝素)，應(yīng)在停藥時(shí)開始服用拜瑞妥停用拜瑞妥，并在下一次拜瑞妥預(yù)定給藥時(shí)間時(shí)給予首劑非口服抗凝藥非口服抗凝藥(肝素/低分子肝素)轉(zhuǎn)換為拜瑞妥拜瑞妥與非口服抗凝藥的轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換拜瑞妥轉(zhuǎn)換為非口服抗凝藥拜瑞妥說明書拜瑞妥說明書對拜瑞妥與非口服抗凝藥物相互轉(zhuǎn)用于治療DVT漏服拜瑞妥時(shí)如何處理拜瑞妥說明書第n-1天1片15mg1片15mg第n天1片15mg0片如果在15mg每日兩次治療期間(第1-21天)發(fā)生漏服立即補(bǔ)服一片，15mg用于治療DVT漏服拜瑞妥時(shí)如何處理拜瑞妥說明書第n-1天用于治療DVT漏服拜瑞妥時(shí)如何處理拜瑞妥說明書第n-1天1片15mg1片15mg第n天1片1

16、5mg0片立即補(bǔ)服1片 第n+1天1片15mg1片15mg第n+2天0片0片如果在15mg每日兩次治療期間(第1-21天)發(fā)生漏服立即補(bǔ)服兩片，15mg*2用于治療DVT漏服拜瑞妥時(shí)如何處理拜瑞妥說明書第n-1天用于治療DVT漏服拜瑞妥時(shí)如何處理拜瑞妥說明書第n-1天1片15mg1片15mg第n天1片15mg0片立即補(bǔ)服1片 第n+1天1片15mg1片15mg第n+2天0片0片立即補(bǔ)服2片。第21天1片15mg1片15mg。第22天20mg，1片如果在15mg每日兩次治療期間(第1-21天)發(fā)生漏服用于治療DVT漏服拜瑞妥時(shí)如何處理拜瑞妥說明書第n-1天用于治療DVT漏服拜瑞妥時(shí)如何處理拜瑞妥

17、說明書第n-1天1片15mg1片15mg第n天1片15mg0片立即補(bǔ)服1片 第n+1天1片15mg1片15mg第n+2天0片0片立即補(bǔ)服2片。第21天1片15mg1片15mg。第22天20mg，1片第n-1天1片20mg第n天漏服如果在15mg每日兩次治療期間(第1-21天)發(fā)生漏服如果在20mg每日一次治療期間(第22天和以后)發(fā)生漏服應(yīng)立即服用拜瑞妥，之后應(yīng)依照推薦劑量繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍當(dāng)日想起漏服一片，立即補(bǔ)服20mg用于治療DVT漏服拜瑞妥時(shí)如何處理拜瑞妥說明書第n-1天用于治療DVT漏服拜瑞妥時(shí)如何處理拜瑞妥說明書第n-1天1片15mg

18、1片15mg第n天1片15mg0片立即補(bǔ)服1片 第n+1天1片15mg1片15mg第n+2天0片0片立即補(bǔ)服2片。第21天1片15mg1片15mg。第22天20mg，1片第n-1天1片20mg第n天漏服補(bǔ)服1片20mg第n+1天1片20mg。第n+n天如果在15mg每日兩次治療期間(第1-21天)發(fā)生漏服如果在20mg每日一次治療期間(第22天和以后)發(fā)生漏服應(yīng)立即服用拜瑞妥，之后應(yīng)依照推薦劑量繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍當(dāng)天漏服，并且未想起服藥用于治療DVT漏服拜瑞妥時(shí)如何處理拜瑞妥說明書第n-1天用于治療DVT漏服拜瑞妥時(shí)如何處理拜瑞妥說明書第n-1天

19、1片15mg1片15mg第n天1片15mg0片立即補(bǔ)服1片 第n+1天1片15mg1片15mg第n+2天0片0片立即補(bǔ)服2片。第21天1片15mg1片15mg。第22天20mg，1片第n-1天1片20mg第n天漏服補(bǔ)服1片20mg第n+1天1片20mg。第n+n天0片。第n+n+1天1片20mg如果在15mg每日兩次治療期間(第1-21天)發(fā)生漏服如果在20mg每日一次治療期間(第22天和以后)發(fā)生漏服應(yīng)立即服用拜瑞妥，之后應(yīng)依照推薦劑量繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍不應(yīng)為了彌補(bǔ)前一日漏服的劑量，而在一日之內(nèi)將劑量加倍用于治療DVT漏服拜瑞妥時(shí)如何處理拜瑞妥

20、說明書第n-1天拜瑞妥藥物過量處理曾報(bào)告過少數(shù)用藥過量病例(最高達(dá)600mg)，但沒有出血并發(fā)癥或其他不良反應(yīng)由于吸收有限，在50mg拜瑞妥及更高的劑量下，平均血漿最高暴露量不會(huì)進(jìn)一步升高在藥物過量的情況下，可考慮使用活性炭減少吸收由于拜瑞妥的血漿蛋白結(jié)合率較高，不易被透析如果在服用拜瑞妥的患者中發(fā)生出血并發(fā)癥，參照出血處理原則拜瑞妥說明書拜瑞妥藥物過量處理曾報(bào)告過少數(shù)用藥過量病例(最高達(dá)600m 治療前權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益為不同患者選擇適合的劑量注意藥物相互作用 治療中注意監(jiān)測嚴(yán)密監(jiān)測出血征象藥物轉(zhuǎn)換規(guī)范化漏服的處理藥物過量處理出血管理出血管理目 錄 治療前權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益 治療中注意監(jiān)測出血管理出血管理目 錄拜瑞妥真實(shí)世界的證據(jù)Dresden NOAC registry拜瑞妥8大出血發(fā)生率VKA1-7因大出血導(dǎo)致的死亡率68/100 患者/年34*/100 患者/年15%6%Beyth RJ et al. Am J Med 1998;105:9199.Gitter MJ et al. Mayo Clin Proc 1995;70:725733.Steffensen FH et al. J Intern Med 1997;242:497503. Willey VJ et al. Clin Ther 2004;26:114911