妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征醫(yī)學(xué)課件

1、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療1妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療1妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠晚期出現(xiàn)以皮膚瘙癢和血膽汁酸增高為主的病變，可引起孕婦凝血功能異常，及不能預(yù)測的胎兒突然死亡。有明顯的地域和種族差異，國內(nèi)上海市、四川省發(fā)病率較高。2妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic choles一、高危因素1. 年齡35歲；2. 有慢性肝膽疾病，如丙型肝炎、非酒精性肝硬化、膽結(jié)石、膽囊炎、非酒精性胰腺炎；3. 家族中有ICP者；4. 前次妊娠為ICP，再次妊娠ICP復(fù)發(fā)率大約40-70%。3一、高危因素3二、臨床表現(xiàn)

2、1.瘙癢為主要首發(fā)癥狀；初起為手掌、腳掌或臍周瘙癢，可逐漸加劇延及四肢、軀干、顏面部；瘙癢程度各有不同，夜間加重，嚴(yán)重者一起失眠；70%以上發(fā)生在妊娠晚期，平均發(fā)病在孕30周，少數(shù)在孕中期出現(xiàn)瘙癢瘙癢大多在分娩后24-48小時緩解，少數(shù)1周；不存在原發(fā)皮損，因抓撓皮膚出現(xiàn)條狀抓痕；皮膚活檢無異常表現(xiàn)。4二、臨床表現(xiàn)42.黃疸瘙癢發(fā)生后2-4周內(nèi)部分患者可出現(xiàn)黃疸，多數(shù)為輕度； 分娩后1-2周內(nèi)消退。3.少數(shù)病例可有惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉、輕微脂肪痢等非特異性表現(xiàn)。4.極少數(shù)孕婦體重下降。5.極少數(shù)維生素K相關(guān)凝血因子缺乏，可能增加產(chǎn)后出血。52.黃疸5三、輔助檢查1.膽汁酸系列是IC

3、P最主要的實驗室證據(jù)1) 膽汁酸是膽汁中膽烷酸總稱，甘膽酸是初級膽酸與甘氨酸結(jié)合，妊娠婦女血中膽汁酸升高以甘膽酸為主，各地標(biāo)準(zhǔn)不一；2) 綜述今年文獻(xiàn)對膽汁酸系列比較一致的評價是：膽汁酸用于評估ICP嚴(yán)重程度；ROCG指南認(rèn)為肝功能和/或膽汁酸升高就足以支持ICP；甘膽酸測定穩(wěn)定性差。6三、輔助檢查1.膽汁酸系列是ICP最主要的實驗室證據(jù)62.肝酶系列1) 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶：正?；蜉p度升高，波動在正常值2-10倍；變化與血清膽汁酸、膽紅素變化不平行；分娩后10天轉(zhuǎn)為正常，不遺留肝臟損害。2) -谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶：是評估肝細(xì)胞損傷快速而特異的指標(biāo)，在ICP診斷中敏感性及特異性可能由于膽

4、汁酸和肝酶。3) -羥丁酸脫氫酶：研究提示其水平較正常妊娠有顯著性升高；能否作為評估ICP嚴(yán)重程度的指標(biāo)未見支持研究。72.肝酶系列73. 膽紅素系列血清膽紅素正?；蜉p度升高，平均30-40mol/L，以直接膽紅素為主。4.其他1) 肝炎標(biāo)志物：單純ICP者，病毒學(xué)系列檢查陰性。2) 肝臟B超：無意義，強(qiáng)調(diào)不建議常規(guī)檢查。3) 肝臟活檢：為有創(chuàng)操作，且對ICP臨床意義不大。83. 膽紅素系列84) ICP胎盤光鏡及電鏡檢查：胎盤絨毛板及羊膜均有膽鹽沉積；合體滋養(yǎng)細(xì)胞腫脹、增生、合體芽增多，血管合體膜減少，絨毛間質(zhì)水腫、絨毛間隙狹窄、新生絨毛較多，有的絨毛內(nèi)無血管生長，絨毛小葉間新絨毛互相粘連，

5、使絨毛間腔更加狹窄；5）胎盤重量、容積及厚度與正常妊娠胎盤無差異。94) ICP胎盤光鏡及電鏡檢查：9四、妊娠期篩查ICP在部分地區(qū)發(fā)病率較高，且臨床無特征性表現(xiàn)，一旦疾病進(jìn)展就已經(jīng)對胎兒造成嚴(yán)重后果，所以在高發(fā)地區(qū)有篩查必要。篩查內(nèi)容：產(chǎn)前檢查常規(guī)詢問有無瘙癢，有癥狀者即測定并跟蹤血膽酸變化；發(fā)現(xiàn)黃疸、肝酶和膽紅素升高者，即測定總膽汁酸；ICP高危因素者于28-30周測定血膽酸，測定結(jié)果正常者3-4周后重復(fù)。非高發(fā)地區(qū)：一般孕婦32-34周常規(guī)測定血膽酸，注重產(chǎn)檢時相關(guān)癥狀的問診。10四、妊娠期篩查101111五、 臨床診斷以皮膚瘙癢為主要癥狀，程度輕重不等，無皮疹。診斷要點：總膽汁酸是診斷

6、可靠指標(biāo)，10mol/L可診斷為ICP；膽汁酸水平正常，但有其他原因無法解釋的肝功能異常。瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常。12五、 臨床診斷12六、疾病嚴(yán)重程度判斷一致觀點為血清總膽汁酸水平與疾病程度最為相關(guān)，有報道總膽汁酸每升高1mol/L，圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率增加1-2%。參考指標(biāo)：發(fā)病孕周、瘙癢程度和時間、膽酸水平、肝酶、膽紅素水平，沒有一項指標(biāo)可獨立預(yù)測圍產(chǎn)兒結(jié)局。13六、疾病嚴(yán)重程度判斷13疾病嚴(yán)重程度的判斷-輕癥生化指標(biāo)：血清總膽汁酸10-39umol/L臨床癥狀瘙癢為主無明顯其他癥狀14疾病嚴(yán)重程度的判斷-輕癥14疾病嚴(yán)重程度判斷-重度生化指標(biāo)總膽汁酸40umol/L膽汁酸40u

7、mol/L,羊水糞染率較輕度高一倍。臨床癥狀：瘙癢嚴(yán)重；伴有其他癥狀特殊性：34周出現(xiàn)ICP，雙胎，子癇前期，復(fù)發(fā)性ICP，曾因ICP至圍產(chǎn)兒死亡。15疾病嚴(yán)重程度判斷-重度15七、 治療1. 目標(biāo)：緩解瘙癢癥狀，降低血膽酸水平，改善肝功能，延長孕周，改善妊娠結(jié)局。2. 孕婦生化指標(biāo)監(jiān)測：總膽汁酸和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，至少每周復(fù)查一次直至分娩，對程度特別嚴(yán)重的縮短檢測間隔。16七、 治療163. 胎兒宮內(nèi)狀況監(jiān)測1) 胎動：評估胎兒宮內(nèi)轉(zhuǎn)臺最簡便、客觀、及時的方法；2) NST：在ICP的研究結(jié)果不一致。推薦孕32周后，每周一次，重度者每周2次;注意NST具有局限性；產(chǎn)程初期OCT對圍產(chǎn)兒預(yù)后不良有

8、良好預(yù)測價值；3) 臍動脈血流分析：對預(yù)測圍產(chǎn)兒預(yù)后可能有意義；4) B超生物物理評分：臨床難于做出確切判斷時選用，為瞬間指標(biāo)，敏感性、特異性有限。173. 胎兒宮內(nèi)狀況監(jiān)測1) 胎動：評估胎兒宮內(nèi)轉(zhuǎn)臺最簡便、早發(fā)性ICP尚無基于發(fā)病時間的ICP分型有研究以妊娠30周發(fā)病為界，甚至更早至28周為界，認(rèn)為早期發(fā)病者其圍產(chǎn)兒結(jié)局差。18早發(fā)性ICP184. 處理1)治療目標(biāo)2)緩解瘙癢癥狀3)降低血膽酸水平4)改善肝功能5)延長孕周6)改善妊娠結(jié)局7)孕婦生化指標(biāo)監(jiān)測主要篩查項目：總膽汁酸和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶頻率：不論病情，每周復(fù)查一次直至分娩。對病情特別嚴(yán)重的縮短監(jiān)測間隔194. 處理19胎兒宮內(nèi)狀況

9、監(jiān)測胎動：評估胎兒宮內(nèi)最簡單客觀及時的方法NST推薦32周，每周一次，重者每周兩次。胎心監(jiān)護(hù)的局限性。產(chǎn)程初期OCT對圍產(chǎn)兒預(yù)后不良有良好的預(yù)測價值。臍動脈血流分析：對預(yù)測圍產(chǎn)兒預(yù)后可能有意義B超生物物理評分1）不可靠圖形，臨床難于做出確切判斷2）瞬間指標(biāo)，敏感性，特異性局限20胎兒宮內(nèi)狀況監(jiān)測胎動：評估胎兒宮內(nèi)最簡單客觀及時的方法20治療：1) 一般處理：低脂飲食；適當(dāng)休息，增加胎盤血流量，計數(shù)胎心、胎動；重視其他不良產(chǎn)科因素治療，如子癇前期、妊娠期糖尿病；21治療：212) 熊脫氧膽酸(ursodeoxycholic acid ,UDCA)現(xiàn)有RCOG2011年指南均支持為一線藥物。與其他

10、藥物對照相比，緩解瘙癢，降低血清指標(biāo)，延長孕周，改善母兒預(yù)后方面具有優(yōu)勢，有反跳情況。劑量：建議15mg/kg/d，分三次口服，如常規(guī)劑量療效不佳，無副反應(yīng)時，加大劑量1.5-2g/d。胎兒安全性：羊水和氣血蓄積量很低；對胚胎和畜生幼仔無直接損害；妊娠早期僅個別報道，中晚期安全性良好。222) 熊脫氧膽酸(ursodeoxycholic acid 3) S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine, SAMe)療效評價：沒有良好循證證據(jù)證明其確切療效(/A)，Meta分析顯示該藥可以降低剖宮產(chǎn)率，延長孕周，建議作為ICP臨床二線用藥或聯(lián)合治療(/C)。劑量：靜脈滴注，每日1g，療程

11、12-14天；口服500mg，BID；重癥推薦使用靜脈滴注，劑量加倍。胎兒安全性：未發(fā)現(xiàn)SAMe對圍產(chǎn)兒毒副作用。233) S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionin4) 降膽酸聯(lián)合治療相關(guān)研究報道樣本量小或組合復(fù)雜，目前尚無經(jīng)典聯(lián)合治療方案。在重癥、進(jìn)展性、難治性ICP，可選用UDCA 250mgTID+SAMe 500mgBID靜脈滴注。指癥：重癥、進(jìn)展性、難治性ICP244) 降膽酸聯(lián)合治療245) 輔助治療護(hù)肝：用于肝酶升高而其他指標(biāo)無異常者，需在降膽酸的基礎(chǔ)上使用，不宜同時應(yīng)用多種護(hù)肝藥物。血漿置換：不列入常規(guī)。維生素K：產(chǎn)前使用減少出血風(fēng)險，口服10mg/d。255)

12、輔助治療25八、產(chǎn)科處理ICP常發(fā)生無任何先兆胎心消失，選擇最佳分娩方式和時機(jī)，獲得良好結(jié)局是最終目的。提倡I(xiàn)CP產(chǎn)科處理概念“Active management”(主動處理)，包括積極ICP管理，使用有效藥物改善病情、延長孕周、37-38周引產(chǎn)，積極終止妊娠。26八、產(chǎn)科處理261. 終止妊娠需考慮因素1) 孕周是ICP孕婦終止妊娠時必須考慮的主要指標(biāo)根據(jù)RCOG2011年再版的ICP指南仍然認(rèn)為無充分的證據(jù)證明孕37周前終止妊娠能改善ICP不良畏寒結(jié)局(/B)，但可以肯定的是，足月后盡早終止妊娠可以避免繼續(xù)待產(chǎn)可能出現(xiàn)的死胎風(fēng)險；對于早期發(fā)病的重度ICP，期待治療時間和終止妊娠時機(jī)有待商榷

13、。271. 終止妊娠需考慮因素272) 病情程度總膽汁酸40mol/L是預(yù)測圍產(chǎn)結(jié)局不佳的良好指標(biāo),胎死宮內(nèi)幾乎都發(fā)生在重型，強(qiáng)調(diào)發(fā)現(xiàn)異常隨時終止。3) 胎兒指標(biāo)：無證據(jù)證明死胎與監(jiān)護(hù)指標(biāo)異常相關(guān)性(/B)總之，需結(jié)合孕周、病程、程度、治療趨勢、實力，遵循個體化評估原則。282) 病情程度2821例ICP死胎病例分析孕周29-37W12例，37W 9例1例既往ICP死胎引產(chǎn)，1例雙胎總膽汁酸40umol/L,15例，40umol/L 6例9例入院前死胎，9例入院治療期間胎心消失，2例臨產(chǎn)后胎心消失，1例麻醉期間胎心消失，胎心監(jiān)護(hù)可疑2例，舒張期血流缺失3例，生物物理評分低值1例結(jié)論：37W并非安全，總膽汁酸40umol/L并非安全。2921例ICP死胎病例分析292. ICP終止妊娠的時機(jī)輕度：孕39周左右；重度：大于36周；重度無好轉(zhuǎn)或加重者：孕34-37周；重度既往有ICP死胎史者：孕34-37周，視具體情況而定；重度ICP，伴先兆早產(chǎn)且保胎無效或可以胎兒宮內(nèi)窘迫或伴有雙胎、子癇前期者，視孕周權(quán)衡而定。302. ICP終止妊娠的時機(jī)303. 分娩方式1) 陰道分娩：指征：輕度ICP，40周；肝酶正?；蜉p度升高，無黃疸；無其他產(chǎn)科剖宮產(chǎn)指征者。產(chǎn)程管理：制定產(chǎn)程計劃，產(chǎn)程初期常規(guī)做OCT或CST檢查，密切監(jiān)測宮縮胎心，避免產(chǎn)程長，做好新生兒