有機(jī)合成化學(xué)-第六章 2課件

1、有機(jī)合成化學(xué)第六章 逆合成分析法與合成路線設(shè)計(jì)合成設(shè)計(jì)的學(xué)說生源分析學(xué)說（劍橋?qū)W派）-TOS代表人物：Robinson、Johnson代表作品：甾體的全合成反合成分析理論（哈佛學(xué)派）-TOS代表人物：Corey、Stork代表作品：1965年以后的多數(shù)合成縱向合成分析（哈佛大學(xué)）-DOS代表人物：Schreiber（2000年）應(yīng)用：復(fù)雜結(jié)構(gòu)的分子多樣性問題第一節(jié) 擬合成分析法 使用逆合成法的理由 理由很簡單，因?yàn)樵诤芏嗲闆r下，有機(jī)合成工作者，一開始面臨的任務(wù)往往僅是給出要合成的產(chǎn)物。這樣，除了由產(chǎn)物回推原料以外，別無他法可取。有時(shí)，即使給了原料，也需要分析產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，而后結(jié)合所給原料，以設(shè)計(jì)

2、出合成路線來。 “逆合成法”是采用“結(jié)構(gòu)分析”的“邏輯推理法”，能夠在回推的過程中，將結(jié)構(gòu)復(fù)雜的“目標(biāo)分子”，逐步化簡。只要每一步回推得合理，聯(lián)系起來就必然得出合理的合成路線來。 但是，必須指出：在紙面上看來合理的路線，并不一定就是該時(shí)、該地、生成上適合的路線。還需要通過實(shí)踐的檢驗(yàn)，才能最后確定它在生成上的適用價(jià)值。有機(jī)合成是緊密與生產(chǎn)實(shí)踐相結(jié)合的，一條路線的確定，還需要其他客觀因素的制約。第一節(jié) 擬合成分析法概念 Work backwards from the target compound to generate a set of intermediate which can be mad

3、e from the available starting materials.“逆合成法”是有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)最簡單、最基本的方法。其他一些更復(fù)雜的合成路線設(shè)計(jì)方法，都是建立在本方法的基礎(chǔ)之上的。第一節(jié) 擬合成分析法1 有機(jī)合成設(shè)計(jì)原理2 反向合成法基本概念3 反向合成法切斷技巧第一節(jié) 擬合成分析法有機(jī)合成面臨的挑戰(zhàn)特定的構(gòu)型和構(gòu)造的分子采用最恰當(dāng)?shù)姆椒ㄖ贫ǔ龊侠砜尚械暮铣陕肪€第一節(jié) 擬合成分析法利用原料和中間體的合成利用新反應(yīng)特定目標(biāo)分子的合成有機(jī)合成的三個(gè)出發(fā)點(diǎn):第一節(jié) 擬合成分析法目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)剖析(Targic molecular)考察TM的結(jié)構(gòu)特性分子大小-判明是否有對稱性,減少反應(yīng)

4、步驟官能團(tuán)分析骨架的構(gòu)造-結(jié)構(gòu)剖析的核心立體化學(xué)特征種類和性質(zhì)形成方法和引入的先后次序敏感基團(tuán)后引入若敏感基團(tuán)先引入官能團(tuán)保護(hù)等價(jià)基團(tuán)替代開鏈骨架的分枝或拐彎處環(huán)的種類、大小、連接方式2 反向合成法基本概念(1) 合成元 (合成子)與合成等效劑(2) 切斷、連接、重排(3) 官能團(tuán)的 轉(zhuǎn)化(互變/添加/消除)(4) 反合成子(5) 合成樹第一節(jié) 擬合成分析法（1）合成元 (合成子systhon)合成子是有機(jī)合成反應(yīng)中的基本單位,是反合成分析中轉(zhuǎn)化所得的結(jié)構(gòu)單元類型:具有親電性或能接受電子具有親核性或能給電子自由基中性分子合成等效劑:與合成子相對應(yīng)的具有等同功效的穩(wěn)定化合物第一節(jié) 擬合成分析法(

5、2)切斷(dis)、連接(con)、重排(rearr)disconnection connection rearrangement第一節(jié) 擬合成分析法(3)官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化在不改變TM骨架的前提下,變換官能團(tuán) (種類/位置)以簡化官能團(tuán)第一節(jié) 擬合成分析法(4)反合成子(retron)為區(qū)別合成子/合成中間體,引入反合成子概念反合成子: 反合成分析中進(jìn)行某一轉(zhuǎn)化所必須的結(jié)構(gòu)單元轉(zhuǎn)化所必須的結(jié)構(gòu)單元轉(zhuǎn)化將要得到的結(jié)構(gòu)單元Diels-Alden環(huán)加成反應(yīng)Robinson成環(huán)反應(yīng)第一節(jié) 擬合成分析法(5)合成樹A(TM)BCDECFGHIJKLMNOPQ前體的前體TM的前體合成路線的構(gòu)成第一節(jié) 擬合成分

6、析法 合成路線的篩選合成路線長短反應(yīng)條件是否溫和產(chǎn)率高低原料和試劑是否易得分離程序是否簡便立體化學(xué)問題第二節(jié) 擬合成分析法介紹(1) 優(yōu)先考慮碳骨架的形成(2) 優(yōu)先在雜原子處切斷(3) 添加輔助官能團(tuán)后再切斷(4) 將TM推到適當(dāng)階段再切斷(5) 利用分子的對稱性1 反向合成法切斷技巧第二節(jié) 擬合成分析法介紹(1)優(yōu)先考慮碳骨架的形成碳骨架的形成官能團(tuán)的引入設(shè)計(jì)合成路線基本過程C-C鍵形成的位置就在官能團(tuán)所在的或受影響的部位上.要形成C-C鍵,前體分子必須要有成鍵反應(yīng)所要求的官能團(tuán)第二節(jié) 擬合成分析法介紹分析例合成：略第二節(jié) 擬合成分析法介紹(3)添加輔助官能團(tuán)后再切斷使用情況:直接切斷有困

7、難,可先在某一部位添 加某種官能團(tuán) 條件:輔助官能團(tuán)易被除去第二節(jié) 擬合成分析法介紹(4)優(yōu)先在雜原子(O,N,S)處切斷第二節(jié) 擬合成分析法介紹(4)將TM推到適當(dāng)階段再切斷有些TM找不到直接切斷的合理方法,可FGI,rearr等回推到替代TM后再進(jìn)行切斷例分析合成：略(5)利用分子的對稱性有些TM包含或隱含對稱結(jié)構(gòu).利用分子的對稱性來簡化合成路線分析合成：略例第二節(jié) 擬合成分析法介紹幾類重要化合物的合成路線設(shè)計(jì)(1)單官能團(tuán)化合物(2)雙官能團(tuán)化合物 第二節(jié) 擬合成分析法介紹(1)單官能團(tuán)化合物ROH的合成路線RNH2的合成路線RCOOH的合成路線例 試設(shè)計(jì) 的合成路線 分析合成：略ROH

8、的合成路線RNH2的合成路線RNH2的合成較為獨(dú)特, 不同于類似的其他化合物.(缺點(diǎn))例 試設(shè)計(jì) 的合成路線 合成：略分析RCOOH的合成路線例合成：略分析(2) 雙官能團(tuán)化合物1,2-雙官能團(tuán)化合物1,3-雙官能團(tuán)化合物1,5-雙官能團(tuán)化合物1,4-雙官能團(tuán)化合物1,6-雙官能團(tuán)化合物1,2-雙官能團(tuán)化合物1,2-二醇轉(zhuǎn)化依據(jù): a.通常由烯烴氧化 b.對稱1,2-二醇,TM利用兩分子酮 的還原偶合直接得到.偶合劑是Mg-Hg,TiCl4例 試設(shè)計(jì) 的合成路線 分析合成例 試設(shè)計(jì) 的合成路線 分析合成a- 羥基酮轉(zhuǎn)化依據(jù): a. b. TM利用雙分子酯的偶姻反應(yīng)(酮醇縮合) 得到.例 試設(shè)計(jì)

9、 的合成路線 分析1,3-雙官能團(tuán)化合物Y=H,OR,RCOY=CN酰基化試劑例 試設(shè)計(jì) 的合成路線 例 試設(shè)計(jì) 的合成路線 1,5-雙官能團(tuán)化合物羰基化合物， 具活性亞甲基結(jié)構(gòu)-例 試設(shè)計(jì) 的合成路線 disdisdis分析Mannich堿烯胺合成1合成21,4-雙官能團(tuán)化合物（親核）親電鹵代酮（酸，酯）含H的醛酮例 試設(shè)計(jì) 的合成路線 增加 活性+-+-+-X=COOEt,CN+二例 試設(shè)計(jì) 的合成路線 +1,6-雙官能團(tuán)化合物+Diels-Alder+分析例 試設(shè)計(jì) 的合成路線 +分析例 試設(shè)計(jì) 的合成路線 5 碳環(huán)切斷與合成路線設(shè)計(jì)三元環(huán)(插入反應(yīng))四元環(huán)五元環(huán)六元環(huán)中環(huán)和大環(huán)活性亞甲基兩次烷基化電環(huán)化2+2環(huán)加成分子內(nèi)羥醛縮合酮酯縮合Diels-ArdenRobinsonFrider-Crafts三元環(huán)合成依據(jù)：插入反應(yīng)分子內(nèi)烷基化插入試劑：carben及其衍生物CH2N2,N2CHCORN2CHCOOEt例 試設(shè)計(jì) 的合成路線 分析四元環(huán)合成依據(jù)： 活潑亞甲基二次烷基化 光化學(xué)2+2例 試設(shè)計(jì) 的合成路線 五元環(huán)合成依據(jù)： 二羰基化合物分子內(nèi)羥醛縮合，酮酯縮合例 試設(shè)計(jì) 的合成路線 +1，4二官能團(tuán)化合物