藥學(xué)zjm 2011本 缺血-再灌注課件

1、Coronary artery stents in Atherosclerosis 第十二章缺血-再灌注損傷（Ischemia Reperfusion Injury，IRI）簡 史認識就從這簡單現(xiàn)象開始1年，Sewell 結(jié)扎狗冠狀動脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動物室顫而死亡.年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重臨床背景溶栓療法器官移植體外循環(huán)PTCA冠脈搭橋治療手段的改進氧反常鈣反常pH反常低氧/缺氧正常氧供無鈣含鈣損傷加重酸中毒糾正酸中毒基礎(chǔ)實驗：pH paradox oxygen paradox calcium paradox

2、第一節(jié) 原因和條件組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng) 休克時微循環(huán)的疏通 冠脈痙攣緩解 心腦肺復(fù)蘇 溶栓療法 術(shù)后 動脈搭橋 PTCA體外循環(huán) 器官移植 斷指再植一、原 因. 二、條件 1、缺血、缺氧時間 2、需氧程度 3、側(cè)支循環(huán) 4、再灌注條件：自由基的作用（一）自由基的基本知識1.自由基的概念和類型2.氧自由基的分類3. 氧自由基產(chǎn)生4.氧自由基的清除（一）自由基的基本知識1.自由基的概念和類型一、自由基的作用 自由基 (free radical):指外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱?；瘜W(xué)性質(zhì)活潑氧化性強半衰期短種類：氧自由基 脂性自由基 cl. CH3. NO.等 氧

3、自由基（Oxygen free radical，OFR） 以氧為中心的自由基稱為氧自由基。 超氧陰離子自由基（Superoxide anion, ）羥自由基（Hydroxyl radical, OH）O2氧自由基2.氧自由基的分類4.氧自由基的清除（）低分子清除劑細胞內(nèi)外水相：半胱氨酸、Vit C、谷胱甘肽細胞脂質(zhì)：Vit E、 Vit A胞漿：還原性輔酶超氧化物歧化酶( SOD )過氧化氫酶(CAT)過氧化物酶（2）酶性清除劑1. Increase xanthine oxidase (XO) in VEC缺血 ATP Ca2+超載 Ca2+依賴性蛋白酶 白細胞吞噬時伴耗氧量顯著增加的現(xiàn)象，稱

4、呼吸爆發(fā)(Respiratory Burst )。 2、白細胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧再灌注時，補體激活，趨化作用，吸引和激活白細胞3、線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加Ca2+進入線粒體氧經(jīng)單電子還原O-2 缺氧 MnSOD 缺氧交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮兒茶酚胺分泌增多代償調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)生氧自由基4、兒茶酚胺的自身氧化兒茶酚胺Adr甲基轉(zhuǎn)移酶單胺氧化酶香草扁桃酸（正常代謝）腎排出應(yīng)激時80%腎上腺素紅O-2（三）自由基的損傷作用2. 蛋白質(zhì)失活： 結(jié)構(gòu)蛋白 功能蛋白 3. DNA損傷(一)細胞內(nèi)Ca 2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)二、鈣超載( calcium overload)（二）細胞內(nèi)鈣超載的產(chǎn)生機制 各

5、種原因引起的細胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為鈣超載（calcium overload） 鈣超載的機制1 、Na+ -Ca2+異常交換缺氧酸中毒細胞內(nèi)pH再灌形成細胞內(nèi)外pH差H+出、Na+入細胞細胞內(nèi)Na+ 逆向Na+ -Ca2+ 鈣超載鈣超載的機制1 Na+/Ca2+交換異常蛋白激酶C（PKC）活化的影響 （NE增多）鈣超載的機制2. 細胞膜損傷，通透性 疏松、膜磷脂降解、OFR3. 線粒體受損 ATP生成減少，鈣泵障礙（二）鈣超載引起再灌注損傷的機制促進氧自由基生成加重酸中毒破壞細胞（器）膜線粒體功能障礙激活多種酶鈣超載引起再灌注損傷的機制線粒體肌漿網(wǎng)損傷刺

6、激肌漿Ca2+ATP酶ATP磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破壞核酶染色體 損傷自由基的作用鈣超載白細胞的作用IRI的發(fā)病機制三、白細胞的作用趨化因子和粘附分子誘發(fā)了白細胞聚集 機械的阻塞作用和炎癥反應(yīng)失控微血管通透性自由基、粒細胞血液流變學(xué)改變白細胞粘附聚集、血流緩慢微血管口徑的改變內(nèi)皮細胞腫脹縮血管物質(zhì)擴血管物質(zhì)引起無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon ) 局部組織在缺血一段時間后，重新恢復(fù)血流，不能再通，缺血區(qū)得不到充分的灌注，稱此為無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon ) 。細胞損傷中性粒細胞介導(dǎo)的再灌注損傷微血管損傷微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變微血管口徑改變

7、微血管通透性增加再灌注損傷IRI的主要發(fā)病機制再灌注中性粒細胞無復(fù)流致炎因子氧自由基鈣超載細胞損傷缺血O2Ca2+細胞壞死缺血損傷恢復(fù)第三節(jié) IRI時機體的功能及代謝變化一、IRI對心功能的影響 再灌注性 心律失常折返性心律失常延遲后除極室顫 心功能 變化 心肌舒縮 功能降低心肌頓抑myocardial stunning鈣超載自由基爆發(fā)性生成 心肌代謝變化 ATP含量降低ATP合成的前體物質(zhì)不足缺血心肌對氧利用障礙細胞膜破壞肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞線粒體損傷心肌超微結(jié)構(gòu)變化IRI對心功能的影響1968年由Ames率先報道腦缺血-再灌注損傷。有人提出細胞質(zhì)內(nèi)鈣聚積及氧自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化在遲發(fā)性神經(jīng)元

8、死亡中起重要作用。二、腦IRI損傷的變化腦組織富含磷脂，脂質(zhì)過氧化是腦損傷的主要特征腦IRI損傷的變化腦能量代謝變化腦IRI損傷的變化腦氨基酸代謝變化腦組織學(xué)變化興奮性氨基酸降低（谷氨酸、天門冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）腦水腫腦細胞壞死三、小腸的IRI粘膜損傷為主要特征:上皮細胞損傷、炎性細胞浸潤、出血和潰瘍1981年Greenberg介紹了腸缺血-再灌注損傷黃嘌呤酶活性高缺血時產(chǎn)生大量自由基其它器官IRI 1972年Flore研究腎缺血-再灌注損傷 表現(xiàn)為線粒體的損傷，導(dǎo)致急性腎小管壞死1978年Modry報道了肺再灌注綜合征肺氣腫、肺水腫骨骼肌缺血-再灌注損傷：肌肉微血管

9、和細胞損傷肝缺血-再灌注損傷：肝細胞壞死、線粒體腫脹第四節(jié) IRI的防治原則縮短缺血時間采用低壓、低溫、低pH、低流、低鈣、低鈉、高鉀液再灌注清除自由基減輕鈣超載中性粒細胞抑制劑的應(yīng)用本章要點1 掌握缺血再灌注損傷的概念及英語詞匯2 掌握缺血再灌注損傷的重要發(fā)生機制 3 熟悉心肌、腦缺血再灌注損傷的變化 4 了解其他內(nèi)容 患者，男，54歲，因胸悶、大汗1h入急診病房。體查：血壓65/40mmHg，意識淡漠，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，否認冠心病史。心電圖示度房室傳導(dǎo)阻滯。給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進行擴冠治療。入院上午10時用尿激酶靜脈溶栓。10時40分出現(xiàn)陣發(fā)

10、性心室顫動（室顫），立即給予除顫，至11時20分反復(fù)發(fā)生室性心動過速、室顫，共除顫7次，同時給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。冠狀動脈造影證實：右冠狀動脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。病例分析為什么在溶栓后出現(xiàn)嚴重的心律失常? 指心肌經(jīng)短暫缺血并恢復(fù)供血后，在一段較長時間內(nèi)處于“低功能狀態(tài)”，常需數(shù)小時或數(shù)天才可恢復(fù)正常功能的現(xiàn)象。 “心肌遲呆”，“心肌暈厥”“ 缺血心肌血流恢復(fù)與機械功能恢復(fù)不匹配?！毙募☆D抑（myocardium stunning,MS）特點：1).發(fā)生于短時缺血/再灌注后 2).心功能障礙是可逆的3).局部心肌血流正?；驇缀跽?4).心肌局部能量物質(zhì)儲備降低機制：1) 氧自由基（OFR）學(xué)說 2) 鈣超載 3) 心肌氧利用障