動(dòng)物試驗(yàn)基礎(chǔ)知識(shí)系列

1、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)知識(shí)系列之一：劑量換算關(guān)于劑量換算的問(wèn)題最近不少戰(zhàn)友詢(xún)問(wèn)關(guān)于不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之間或者實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人之間的劑量如何作等效”換 算的問(wèn)題。這個(gè)問(wèn)題對(duì)學(xué)習(xí)藥理的戰(zhàn)友來(lái)講，可能是非常熟悉了。但對(duì)于非藥理專(zhuān)業(yè)但又需做藥理 實(shí)驗(yàn)的戰(zhàn)友來(lái)說(shuō)，仍然是令人困擾的問(wèn)題。下面我們分以下幾點(diǎn)來(lái)探討這個(gè)問(wèn)題。第一、等效劑量系數(shù)折算法換算第二、體表面積法換算第三、系數(shù)折算法與體表面積法的比較第四、系數(shù)折算法的相對(duì)誤差第五、小孩與成人的劑量換算第六、少常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物劑量間的換算第七、不同給藥途徑間的劑量換算第八、LD50與藥效學(xué)劑量間的換算下面我來(lái)簡(jiǎn)單說(shuō)一下這個(gè)問(wèn)題。我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中估算一種藥物或化合物的使用劑量的時(shí)候，差

2、不多是來(lái)源于兩條途徑： 一是查文獻(xiàn)，參考別人使用的劑量。有時(shí)有現(xiàn)成的，可直接用。有時(shí)沒(méi)有我們所用動(dòng)物 的劑量，但有其它實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的。也有的是有臨床用量的，但沒(méi)有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的。這樣，我 們就得進(jìn)行換算。這是我們今天要談的這種方法。另一種方法就是根據(jù)自己或文獻(xiàn)上有關(guān)急性毒性的數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行估算，以期采用合適的劑 量。一般參考數(shù)據(jù)是LD50。至于該選擇LD50的多少分之一來(lái)作為參考劑量，眾說(shuō)紛紜。 這個(gè)我們?cè)倭眍}討論。下面我來(lái)說(shuō)一說(shuō)用第一種方法進(jìn)行如何換算。目前我們大多數(shù)人用的方法，是參考徐叔云教授主編的藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)。在其附錄 中有一個(gè)表，列出了人和動(dòng)物間按體表面積折算的等效劑量比值。這個(gè)表，幾乎被藥理

3、專(zhuān)業(yè)的人們奉為經(jīng)典，一直在科研中沿用。表如下所示：附表11-8人和劭物同技體表面其斷算的等蜥堆比同小周（2邱）大累豚相 uaoc)兔貓口崛】米狗（1215）小鼠11.3527397641124.：大凰0141.01,743.94.29.2r.8560豚武。的叱珀露手i-452JI,5兔0.(40.250.44L0ij)a2.44,514 2貓0.050.230.41D.92JO2 24 L110獴財(cái)監(jiān)G.U0.4?l.Q1.96.1狗0.060.10.220 230 E3 1人OCO360 gl0獷g tr9DOSLD請(qǐng)注意最后一行，這個(gè)就是我們通常用到的。把人的臨床劑量轉(zhuǎn)換為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的劑量。

4、試著換算一個(gè)。如：人的臨床劑量為X mg/kg ,換算成大鼠的劑量：大鼠的劑量=X mg/kgx70kgx0.018/200g=X mg/kgx70kgx0.018/0.2kg=6.3 X mg/kg.這也就是說(shuō)，按單位體重的劑量來(lái)算，大鼠的等效劑量相當(dāng)于人的6.3倍。在這里，我們要看到每種動(dòng)物的體重（包括人），在上表中以藍(lán)色顯示的。還要注意到 折算系數(shù)，也就是表中以紅色所示的。將人的劑量轉(zhuǎn)換成哪種動(dòng)物的，就在相應(yīng)的動(dòng)物 那一列下找到與人的相交的地方的折算系數(shù)，將劑量乘以折算系數(shù)，再乘上人的體重與 那種動(dòng)物體重的比值。注意體重的單位要化成一致。這個(gè)折算系數(shù)是以上表中藍(lán)色所示 的標(biāo)準(zhǔn)體重計(jì)算得來(lái)

5、的。依此類(lèi)推，我們可以算出小鼠、豚鼠等其它動(dòng)物劑量與人的比值。小鼠的劑量=X mg/kgx70kgx0.0026/20g=X mg/kgx70kgx0.0026/0.02kg= 9.1 X mg/kg.豚鼠的劑量=X mg/kgx70kgx0.031/400g=X mg/kgx70kgx0.031/0.4kg=5.42 X mg/kg.兔的劑量=X mg/kgx70kgx0.07/1.5kg =3.27 X mg/kg.貓的劑量=X mg/kgx70kgx0.078/2.0kg=2.73 X mg/kg.猴的劑量=X mg/kgx70kgx0.06/4.0kg=1.05 X mg/kg.狗的劑

6、量=X mg/kgx70kgx0.32/12kg =1.87 X mg/kg.注意，人的臨床劑量常會(huì)以xxmg/d來(lái)表示，這時(shí)我們一定要把它轉(zhuǎn)化成xxmg/kg 才能以上式來(lái)折算。如：某藥，成人每天服用50mg.計(jì)算大鼠的等效劑量。大鼠的等效劑量=50mg/60kgx6.3=5.25mg/kg.在這里，我們一般把成人的體重按60kg來(lái)算比較合理。盡管在這個(gè)表中，成人的標(biāo)準(zhǔn)體 重設(shè)為70kg。根據(jù)上述結(jié)果，我們來(lái)編制這樣一個(gè)簡(jiǎn)表，希望能給廣大戰(zhàn)友們提供一個(gè)方便。這樣， 我們不必去翻閱厚重的藥理實(shí)驗(yàn)參考書(shū)，也不必在初涉實(shí)驗(yàn)時(shí)茫然無(wú)措了。見(jiàn)下表：不同冥蚓物與人的等癡屋比他（注E劑量按啕力E綽動(dòng)物大猷

7、啄氤*第狗酒四9.16.3$ 423. 272.73L6關(guān)于這個(gè)表，我說(shuō)以下兩點(diǎn)：1.這個(gè)表雖然是以體重的比來(lái)計(jì)算劑量，但實(shí)際上計(jì)算的是體表面積。很多人誤認(rèn)為 這是按體重來(lái)算劑量，不準(zhǔn)，提出要按體表面積來(lái)算。這是誤解。這個(gè)折算系數(shù)實(shí)際上 就是已經(jīng)把體重與體表面積的關(guān)系折算過(guò)來(lái)了的。不信，你可以用體表面積的公式來(lái)算， 結(jié)果是相差無(wú)幾的。如：一個(gè)70kg的人平均體表面積是1.73m2, 一只200g大鼠的體表面積約305cm2. 我們來(lái)?yè)Q算一下。按體表面積來(lái)算，那就是要算于它們單位體重所占的體表面積的比值， 也就相當(dāng)于它們的劑量比。人：1.73m2/70kg=0.02471大鼠：305cm2 /

8、200g=305x10-5/0.2=0.1525大鼠劑量/人的劑量=大鼠比表面積/人比表面積=0.1525/0.02471=6.17可以看出，與我們上述按折算系數(shù)算出來(lái)的結(jié)果幾乎相同。為什么說(shuō)要按體表面積來(lái)算才是準(zhǔn)確的呢？起初人們也以為是直接按體重比計(jì)算劑量就 可以了，后來(lái)發(fā)現(xiàn)不是那么回事。經(jīng)研究才知，是與體表面積基本成正比的。這是根據(jù) 能量代謝的原理而得出的，認(rèn)為人和動(dòng)物向外界環(huán)境中放熱的量與其體表面積成正比。 很多研究指出：基礎(chǔ)代謝率、熱卡、肝腎功能、血藥濃度、血藥濃度時(shí)間曲線(xiàn)的曲線(xiàn)下 面積（AUC）、肌酎（Cr）、Cr清除率、血液循環(huán)等都與體表面積基本成正比，因此按 照動(dòng)物體表面積計(jì)算藥

9、物劑量比體重更為合理。應(yīng)該說(shuō)，這是一種理想化的推論。在目 前沒(méi)有更好的、也沒(méi)有更方便的換算方法的前提下，我們可以把當(dāng)前這種折算關(guān)系當(dāng)作 一種重要的參考。附：早在十九世紀(jì)末年，生理學(xué)家Voit氏等發(fā)現(xiàn)雖然不同種類(lèi)的動(dòng)物每kg體重單位時(shí) 間內(nèi)的散熱量相差懸殊，但都如折算成每m2體表面積的散熱量，則基本一致。例如馬、 豬、狗、大鼠和人的每m2體表面積每24小時(shí)的散熱量都在1000 kCal左右。藥理學(xué)家 研究藥物在體內(nèi)的作用時(shí)則習(xí)慣于以mg/kg或g/kg等方式來(lái)計(jì)算藥物的劑量。這種辦法 行之于同種動(dòng)物的不同個(gè)體時(shí)，問(wèn)題似乎不大；但用于不同種類(lèi)動(dòng)物時(shí)，常常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán) 重偏小或偏大，以致無(wú)法完成實(shí)驗(yàn)。1

10、958年P(guān)inkle氏報(bào)告6-MP等抗腫瘤藥物在小鼠、 大鼠、狗和人身上的治療劑量，按mg/kg計(jì)算時(shí)差距甚大，但如改為按mg/m2體表面積 計(jì)算，就都非常接近。此后，按體表面積計(jì)算劑量的概念逐漸為藥理學(xué)家接受，被認(rèn)為 尤其適用于不同動(dòng)物之間劑量的換算。以上所述，一方面是想說(shuō)明按體表面積算劑量的準(zhǔn)確性；另一方面，是想表明通過(guò)折算 系數(shù)后，以體重為參照，在一定范圍內(nèi)還是實(shí)用的，且方便。2.這種換算關(guān)系的前提是：各種動(dòng)物對(duì)某藥的敏感程度是一樣的。在上述的折算關(guān)系 中，我們是沒(méi)有考慮到種屬差異的。我們理想地認(rèn)為，對(duì)任何藥物，各種動(dòng)物和人的敏 感程度是完全一樣的。這是我們折算等效劑量的一個(gè)重要的前提。

11、例如：犬無(wú)汗腺，對(duì) 發(fā)汗藥不敏感，而對(duì)流涎藥比較敏感；大鼠無(wú)膽囊，對(duì)利膽藥及有明顯肝腸循環(huán)的藥物 與其他動(dòng)物差別較大；鼠和兔對(duì)催吐藥不敏感，而犬貓則較為敏感；嗎啡對(duì)一般動(dòng)物有 抑制作用，但卻對(duì)貓引起興奮?？鼓帲ǘ臼髲?qiáng)等）對(duì)小鼠特別敏感，中毒劑量可以 其他動(dòng)物小數(shù)百倍；抗膽堿類(lèi)藥物（阿托品，莨菪堿等），家兔有明顯耐受性（黑色家 兔，特別不敏感，但新西蘭家兔除外）；同是嚙齒類(lèi)動(dòng)物，家兔是草食動(dòng)物，大鼠小鼠 是雜食動(dòng)物，對(duì)一般藥物在靜注時(shí)劑量換算尚屬可用，在口服用藥時(shí)家兔往往起效較遲， 吸收較差，特別是對(duì)胃動(dòng)力藥及消化系統(tǒng)藥差異更大。大鼠對(duì)血管阻力藥敏感，卻對(duì)強(qiáng) 心甘類(lèi)不敏感，而貓對(duì)強(qiáng)心苷類(lèi)則很

12、敏感；大鼠對(duì)缺乏維生素及氨基酸敏感，因能自行 合成維生素C,故對(duì)缺乏維生素C不敏感，而豚鼠對(duì)缺乏維生素C及變態(tài)反應(yīng)特別敏感。 我們可以用常用的麻醉劑試試對(duì)不同動(dòng)物的作用。如果機(jī)械地按等效劑量去算，可能難 以達(dá)到理想的效果。而實(shí)際上，我們都是一半?yún)⒖嫉刃┝浚话肟孔约旱拿?。因此?不能把這個(gè)所謂的等效劑量完全照搬。當(dāng)然，我們同樣反對(duì)毫無(wú)根據(jù)地亂設(shè)劑量。如： 有的人做實(shí)驗(yàn)相當(dāng)然地自己隨意地設(shè)置10mg/kg ,20mg/kg, 40mg/kg.好像是方便自己 配藥，而不是根據(jù)科學(xué)的道理來(lái)設(shè)置。這是我們所應(yīng)當(dāng)摒棄的。值得一提的是，這個(gè)換算方法只是一個(gè)重要參考而已。遇到有很大種屬差異的藥物或化 合

13、物，上述換算關(guān)系就相差很大了。這一點(diǎn)要引起大家的關(guān)注。下面我再介紹一下體型系數(shù)。體型系數(shù)是人們根據(jù)不同動(dòng)物的體重與體表面積之間的關(guān)系計(jì)算出來(lái)的。不同的動(dòng)物有不同 的體型系數(shù)。不少動(dòng)物（包括人）的體型系數(shù)在0.090.1。體表面積=體型系數(shù)x體重2/3在此附上一些常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體型系數(shù)表。表3不同動(dòng)物的體型系數(shù)動(dòng)物小鼠大鼠豚鼠蛆狗索人體型系數(shù)| C C6口 xmI。鄴3| 03C0 104| 口】11下面我們來(lái)算一下，各種動(dòng)物之間的體表面積比。如：一個(gè)70kg的人與一只200g的大鼠的體表面積。人的體表面積= 0.1x（70）2/3=1.722大鼠的體表面積= 0.09x（0.2）2/3=0.0

14、306體表面積比（大鼠/人）=0.0306/1.722=0.0177=0.018再算體重為20g的小鼠的。小鼠的體表面積= 0.06x（0.02）2/3=0.00436體表面積比（小鼠/人）=0.00436/1.722=0.00254=0.0025可以看出，這個(gè)計(jì)算結(jié)果與前面我們所說(shuō)的那個(gè)表基本是一致。事實(shí)上，那個(gè)表就是根據(jù)體 型系數(shù)算出來(lái)的。這個(gè)按體型系數(shù)計(jì)算體表面積的公式被稱(chēng)為Mech公式。于1879年發(fā)表。 這個(gè)公式的發(fā)表，可以說(shuō)，對(duì)于科學(xué)界起到了一個(gè)很好的推動(dòng)作用。也使得我們從事藥理、 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)的科研人員有了很好的借鑒。從上述解析也可以看出，我們完全可以信任第一個(gè)表中所列出的折算系數(shù)

15、，當(dāng)然，也完全可 以信任后面我編制的那個(gè)簡(jiǎn)表。因?yàn)?，這一切都是由體型公式計(jì)算得來(lái)的，也就是說(shuō)，是按 體表面積來(lái)計(jì)算等效劑量的。但是，我不得不說(shuō)的是，按第一個(gè)表，或者是我編制的簡(jiǎn)表來(lái)計(jì)算實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的等效劑量，要 動(dòng)物基本上在標(biāo)準(zhǔn)體重的區(qū)間內(nèi)相差不大才會(huì)準(zhǔn)確。也就是說(shuō)，小鼠在20g左右，大鼠在 200g左右，豚鼠在400g左右等等，這樣計(jì)算出來(lái)才會(huì)準(zhǔn)確。如果實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體重與此相差 比較大，按剛剛我們所講的體型公式計(jì)算，與按折算系數(shù)計(jì)算的結(jié)果，就會(huì)有較大的偏差。 我們不妨以大鼠為例來(lái)算一算。當(dāng)大鼠的體重為180g, 250g ,300g ,350g,400g時(shí)，那么它的劑量根據(jù)體型系數(shù)計(jì)算實(shí)際體表 面

16、積應(yīng)是多少？而按我們前面所說(shuō)的折算系數(shù)算又是多少？它們之間相差有多大？ 當(dāng)大鼠 體重在哪個(gè)范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí)，上述折算系數(shù)仍然基本準(zhǔn)確呢？這個(gè)問(wèn)題我們?cè)龠M(jìn)一步探討。為什么說(shuō)，當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重不在上述標(biāo)準(zhǔn)體重的附近的話(huà)，按折算系數(shù)算出來(lái)的劑量就 不那么準(zhǔn)了呢？這是因?yàn)?，我們用這個(gè)折算系數(shù)，只是一個(gè)點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的關(guān)系。就是說(shuō)，70kg的人對(duì)200g的大 鼠，那么這個(gè)劑量完全準(zhǔn)確的。但如果大鼠不是200g,那么就會(huì)有偏差了。這個(gè)偏差來(lái)源于 體型系數(shù)的公式。我們是應(yīng)當(dāng)按體表面積來(lái)計(jì)算劑量的。體表面積=體型系數(shù)*（體重）2/3注意，體表面積是與體重的2/3次方成正比的。而我們按折算系數(shù)計(jì)算的時(shí)候，是直接按體重給藥的。

17、也就是說(shuō)，劑量是與體重成正比的，而不是與體重的2/3次方。這就是偏差的來(lái)源。我們下面就來(lái)一一地算一算。以大鼠為例。設(shè)人的劑量為X mg/kg，體重70kg.體重為150g時(shí)：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量=6.3 X mg/kg , 150g 大鼠的總給藥量為：0.15*6.3 X mg/kg-0.945X mg/kg 按體表面積計(jì)算：大鼠的體表面積= 0.09*(0.15) 2/3=0.02525人的體表面積= 1.722體表面積比(大鼠/人)=0.02525 / 1.722=0.01466180g 大鼠的總給藥量為：X mg/kg * 70 * 0.01466=1.0262 X mg/kg體重為

18、180g時(shí)：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量=6.3 X mg/kg , 180g 大鼠的總給藥量為：0.18*6.3 X mg/kg = 1.134 X mg/kg 按體表面積計(jì)算：大鼠的體表面積= 0.09*(0.18)2/3=0.02853人的體表面積=1.722體表面積比(大鼠/人)= 0.02853/1.722=0.0166180g 大鼠的總給藥量為：X mg/kg*70*0.0166=1.162 X mg/kg體重為250g時(shí)：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量=6.3 X mg/kg ,250g 大鼠的總給藥量為：0.25*6.3 X mg/kg = 1.575 X mg/kg 按體表面積計(jì)算：大

19、鼠的體表面積= 0.09*(0.25)2/3=0.03555人的體表面積=1.722體表面積比(大鼠/人)= 0.03555/1.722=0.02064250g 大鼠的總給藥量為：X mg/kg * 70 * 0.02064=1.4445 X mg/kg體重為300g時(shí)：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量=6.3 X mg/kg , 300g 大鼠的總給藥量為：0.3*6.3 X mg/kg = 1.89 X mg/kg按體表面積計(jì)算：大鼠的體表面積=0.09*(0.3)2/3=0.04017人的體表面積=1.722體表面積比(大鼠/人)= 0.04017/1.722=0.02333250g 大鼠的總給

20、藥量為：X mg/kg * 70 * 0.02333=1.6331 X mg/kg體重為350g時(shí)：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量=6.3 X mg/kg , 350g 大鼠的總給藥量為：0.35*6.3 X mg/kg=2.205 X mg/kg 按體表面積計(jì)算：大鼠的體表面積= 0.09*(0.35) 2/3=0.04454人的體表面積= 1.722體表面積比(大鼠/人)=0.04454/ 1.722=0.02586250g 大鼠的總給藥量為：X mg/kg * 70 * 0.02586=1.8102 X mg/kg從上述計(jì)算我們是不是看出了一點(diǎn)規(guī)律？那就是，當(dāng)大鼠體重小于200g時(shí)，按折算系數(shù)

21、算出來(lái)的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏??；而 大鼠體重大于200g時(shí)，按折算系數(shù)算出來(lái)的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏大。推廣一下，當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重小于標(biāo)準(zhǔn)體重時(shí)，按折算系數(shù)算出來(lái)的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果 要偏??；而當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重大于標(biāo)準(zhǔn)體重時(shí)，按折算系數(shù)算出來(lái)的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果 要偏大。哪一種計(jì)算結(jié)果更準(zhǔn)確呢？當(dāng)然是按實(shí)際的體表面積來(lái)算。哪一種計(jì)算方法更方便呢？當(dāng)然是按折算系數(shù)來(lái)計(jì)算。尤其是對(duì)非藥理、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專(zhuān)業(yè)方面 的戰(zhàn)友來(lái)說(shuō)。那么，二者的誤差有多大？我們?cè)撛趺礃诱{(diào)整？下面我們就談一談兩種計(jì)算等效劑量方法的誤差問(wèn)題。從上面我們已經(jīng)知道按折算系數(shù)計(jì)算會(huì)產(chǎn)生誤差。這種誤差應(yīng)該說(shuō)是屬于系統(tǒng)誤差。是由

22、 于這個(gè)公式本身給我們的實(shí)驗(yàn)帶來(lái)的誤差。還有一種誤差是我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中實(shí)際給藥時(shí)，由 于稱(chēng)體重、給藥時(shí)的不準(zhǔn)而產(chǎn)生的，那就不是我們?cè)谶@里要探討的問(wèn)題了。我們?nèi)砸源笫鬄槔齺?lái)討論這個(gè)誤差問(wèn)題。設(shè)人的劑量為U mg/kg,體重為70kg。設(shè)大鼠的體重為X kg,按折算系數(shù)計(jì)算得出的Xkg大鼠的用藥量為Y1。則：Y1=U *6.3*X=6.3UX按實(shí)際體面表面計(jì)算得出的X kg大鼠的用藥量為丫2。丫2=0.09*(X)2/3/1.722*U *70=3.66U(X)2/3這樣，我們就構(gòu)筑了兩個(gè)函數(shù)關(guān)系式。函數(shù)Y1是一個(gè)正比例函數(shù)，其值是與X成直線(xiàn)相關(guān)的。函數(shù)Y2是一個(gè)指數(shù)函數(shù)，其值是隨X增大的，但不成直線(xiàn)

23、。這兩個(gè)函數(shù)在什么時(shí)候相等呢？ 很顯然，就是當(dāng)X=0.2的時(shí)候。因?yàn)檎鬯阆禂?shù)是當(dāng)大鼠體重為0.2kg時(shí)來(lái)計(jì)算的。根據(jù)前面計(jì)算的結(jié)果，我們可以預(yù)測(cè)到：當(dāng)X0.2時(shí)，函數(shù)Y2在Y1的下方。如下圖所示：我們知道，一般用于實(shí)驗(yàn)的大鼠，其體重大多在150350g之間。常常選用的是180220g 的大鼠。如下圖矩形框所示。按實(shí)際體表面積算黑 Axis Title3.0 -按實(shí)際體表面積算黑 Axis Title3.0 -按折算系數(shù)算0.0n2下面我們來(lái)計(jì)算誤差。這個(gè)誤差應(yīng)為相對(duì)誤差。令：按折算系數(shù)計(jì)算的劑量=A按實(shí)際體表面積計(jì)算的劑量=B相對(duì)誤差=(AB)/Bx100%=A/B-1很顯然，這個(gè)相對(duì)誤差是有

24、正負(fù)的。當(dāng)X0.2時(shí)，誤差為正。因 A=Y1=6.3X,B=Y2=3.66(X)2/3這樣，我們就可以以X為自變量，以相對(duì)誤差為因變量，再構(gòu)筑一個(gè)函數(shù)Y3。Y 3 =6.3X / 3.66(X)2/3-1 = 1.72(X)1/3-1現(xiàn)在我們得到了這樣一個(gè)簡(jiǎn)單的函數(shù)關(guān)系式。有什么用呢？我們可以這個(gè)來(lái)估算按折算系數(shù)計(jì)算的劑量與實(shí)際相差多少。如果相差不大，我們認(rèn)為是 可以接愛(ài)的。從圖上我們可以直觀地看出，當(dāng)大鼠體重在200300g時(shí)，誤差不到20%.在200g以下，是負(fù)的誤差。體重(kg)相對(duì)誤差0.1 -0,2016467210.11 -0.1758757850.12 -0,1516230460

25、.13 -0.1286829130.14 -0,1068910140.15 -0.0861136310.16 -0.066240340.17 -0.047178780.18 -0.0288508180.19 -0.0111897020.2 0.0058621020.21 0.0223545760.22 0.0383314470.23 0.0538312160.24 0.0688879820.25 0.0835321030.26 0.0977907390.27 0.11168830.28 0.1252468110.29 0.1384862230.3 0,1514246740.31 0.16407

26、87060.32 0.1764634510.33 0.1885927960.34 0.2004795120.35 0.2121353820.36 0.2235712970.37 0.2347973490.38 0.2458229080.39 0.2566566950.4 0.2673068360.41 0.2777809210.42 0.2880860510.43 0.2982288780.44 0.3082156470.45 0.3180522240.46 0.3277441320.47 0.3372965770.48 0.3467144690.49 0.3560024480.5 0.365

27、164905從以上數(shù)據(jù)可知：當(dāng)大鼠體重在170230g范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計(jì)算劑量的相對(duì)誤差在5%以?xún)?nèi)；當(dāng)大鼠體重在150260g范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計(jì)算劑量的相對(duì)誤差在10%以?xún)?nèi)；當(dāng)大鼠體重在120300g范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計(jì)算劑量的相對(duì)誤差在15%以?xún)?nèi)；當(dāng)大鼠體重在100340g范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計(jì)算劑量的相對(duì)誤差在20%以?xún)?nèi)。我們大多數(shù)情況下，大鼠在實(shí)驗(yàn)期間的體重在180250g。這樣，我們按折算系數(shù)算出來(lái) 的劑量，其相對(duì)誤差不會(huì)超過(guò)10%.基本上能接受。如果比較均勻，在180220g,則相 對(duì)誤差在5%以?xún)?nèi)。這是完全可以接受的。至此，我們是否明白了？那就是說(shuō)：藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)所編的等效劑量折

28、算表，按體重給藥，只要大鼠體重相差不是很大， 其誤差是可以接受的。這個(gè)表的編制，就是為了方便廣大科研工作者。如果大鼠體重達(dá)300g以上，尤其是達(dá)350g以上的時(shí)候，我們可以選擇用實(shí)際體表面積 來(lái)算。我們知道，要把體重轉(zhuǎn)化成體表面積，要用到計(jì)算器。這在我們給藥的時(shí)候帶來(lái)很 大的不便。那么，如果我們真的一定要很?chē)?yán)謹(jǐn)，堅(jiān)持要按實(shí)際體表面積給藥的話(huà)，我們?nèi)?何快速、簡(jiǎn)便地算出劑量呢？其實(shí)很簡(jiǎn)單，我們可以根據(jù)上述理論的結(jié)果來(lái)進(jìn)行修正。凡體重在250300g之間的，誤差按10%計(jì)算。即：AB/B=0.1。我們可以直接按折 算系數(shù)，算出A的值。而B(niǎo)才是我們需要的真正最接近實(shí)際體表面積的值。易知：B=0.9A

29、. 那就是說(shuō)，在這個(gè)體重范圍內(nèi)的大鼠，劑量打九折就行了。凡體重在300350g之間的，誤差按15%來(lái)算。B=0.87A。劑量為八點(diǎn)七折。凡體重在350400g之間的，誤差按20%來(lái)算。B=0.83A凡體重在400450g之間的，誤差按25%來(lái)算。B=0.8A凡體重在450500g之間的，誤差按30%來(lái)算。B=0.77A這只是理論推算，除極少數(shù)情況外，實(shí)際體重太大的恐怕不能用于實(shí)驗(yàn)。此前，不少戰(zhàn)友對(duì)于劑量到底是按體重算還是按體表面積算，是有過(guò)一番爭(zhēng)論的。在此， 當(dāng)我們了解了其中的相對(duì)誤差后，就會(huì)有選擇依據(jù)了。我們可以根據(jù)上面提到的誤差，權(quán) 衡一下用哪一種方法。除了這些誤差之外，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中常有不

30、少人為誤差。給藥的劑量常會(huì)因?yàn)槿藶榈牟僮鞫?出現(xiàn)偏差。而那樣的偏差達(dá)10%我想是很常見(jiàn)的。而我們這個(gè)折算系數(shù)公式算出來(lái)的劑量 誤差在15%以?xún)?nèi)的話(huà)，是不足為慮的。因此，在說(shuō)了這么多之后，我想說(shuō)的是：不要把簡(jiǎn)單的事情弄復(fù)雜。按折算系數(shù)算出來(lái)，劑量是八九不離十的。按照前面我所編制 的簡(jiǎn)表，大家都可以非常方便的算出劑量來(lái)。也就不必經(jīng)常來(lái)論壇里問(wèn)劑量了咯多 一句很笨笨的話(huà)：有人會(huì)問(wèn)，那我要算大、小鼠之間的劑量比呢，要算大鼠和豚鼠的呢？ 在鼠和兔的呢？這就很簡(jiǎn)單了。我們知道它們之間與人的劑量比，相比一下就知道它們之 間的比了。至此，我們對(duì)于這個(gè)折算系數(shù)換算劑量的方法基本解析完全。附：為了這一個(gè)小小的劑量

31、的問(wèn)題，花大量的篇幅來(lái)講，其實(shí)目的只有一個(gè)：就是論證藥 理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)上那個(gè)等效劑量折算表的權(quán)威性。按此表來(lái)計(jì)算，結(jié)果不會(huì)差到哪里去。 而如果一定要用實(shí)際體表面積來(lái)算，一則相差無(wú)幾，二則繁瑣，令人不勝其煩?？戳艘陨?的論述種種，您是否已有了上述感受呢？現(xiàn)在，您就可以放心地用我編的那個(gè)簡(jiǎn)表了。很簡(jiǎn)單的幾個(gè)數(shù)字：小鼠：9.1倍 大鼠：6.3倍 豚鼠：5.42倍兔：3.27倍 貓：2.73倍 猴：1.05倍 狗：1.87倍。歡迎大家多多探討！ 本人意見(jiàn)僅供參考。又附：在此對(duì)那個(gè)藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)中的折算關(guān)系表再提一點(diǎn)自己的看法。與大家共商 榷。我覺(jué)得，此表中，人的體重設(shè)為70kg,是有點(diǎn)不妥的。我們國(guó)人的

32、平均體重是否能 達(dá)到70kg？難道我們都能吃得這么好？這恐怕不是太合理。如果設(shè)為60kg或55kg，則能為大多數(shù)人接受。這樣一來(lái)，這個(gè)表就得進(jìn)行修正。如果為 60kg，則人的體表面積為1.55m2左右。那么，這樣一來(lái)，折算系數(shù)表的中數(shù)字，全部要 修正。最后一行的數(shù)字要乘以1.72/1.55=1.11而表最右上端的人的體重改為60kg.如此一來(lái)，我所編的那個(gè)簡(jiǎn)表就要修正了。按人體重60kg計(jì)算：這樣，計(jì)算各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人的劑量的倍數(shù)時(shí)就是這樣了：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物用劑量=人的劑量* 60* 1.11 *折算系數(shù)/動(dòng)物體重。而原有的計(jì)算方法為：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物用劑量=人的劑量* 70*折算系數(shù)/動(dòng)物體重。這樣，相當(dāng)

33、于簡(jiǎn)表中的數(shù)字都要乘以60*1.11/70=0.95結(jié)果如下：小鼠：8.65倍 大鼠：5.98倍 豚鼠：5.15倍兔：3.11倍 貓：2.59倍 猴：0.998倍 狗：1.78倍。同理，按人體重55kg計(jì)算：簡(jiǎn)表中數(shù)字乘以55*1.175/70=0.92小鼠：8.37倍 大鼠：5.80倍 豚鼠：4.82倍兔：3.01倍 貓：2.51倍 猴：0.97倍 狗：1.72倍。同理，按人體重50kg計(jì)算，簡(jiǎn)表中數(shù)字乘以50*1.25/70=0.89小鼠：8.1倍 大鼠：5.61倍 豚鼠：4.82倍兔：2.91倍 貓：2.43倍 猴：0.93倍 狗：1.66倍此結(jié)果與大家共探討。如有不同看法，請(qǐng)與我交流。

34、說(shuō)完了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的，我們下面來(lái)談?wù)勅说?。畢竟，臨床才是最重要的。我們知道，老人和小孩的用藥劑量與成人通常是不一樣的。目前，我們對(duì)于成人的劑量常常是沒(méi)有考慮體表面積的。無(wú)論高矮、無(wú)論胖瘦，一律是用 XX mg/天 這樣的劑量。從臨床應(yīng)用來(lái)說(shuō)，是不妥的。但是，對(duì)藥品生產(chǎn)廠家來(lái)說(shuō)，他們 也只能如此。他們?cè)谡f(shuō)明書(shū)所說(shuō)的劑量，在大多數(shù)人通常的劑量。當(dāng)然，成人自己或醫(yī)生 可以根據(jù)療效調(diào)整用藥劑量。那么小孩的劑量該如何來(lái)算呢？實(shí)際上，仍然是沿襲了體表面積的折算法。成人體重一般按70kg算，體表面積一般按1.72m2算。下面介紹常用方法：1按體重計(jì)算：在成人體重70kg計(jì)，小兒劑量=小兒體重(Kg) /70*成

35、人劑量2按體表面積算：小兒劑量=小兒體表面積/成人體表面積大成人劑量成人體表面積一般按1.72m2來(lái)算。按經(jīng)驗(yàn)公式：小兒體表面積=(4*體重(kg) +7)/90+體重例如：小孩重8 kg,折算劑量=(4*8 + 7/ 90)/1 .72*成人劑量= 0.231成人劑 量此方亦非常簡(jiǎn)便，可操作性強(qiáng)。實(shí)際上，因?yàn)槌扇伺c小兒體型系數(shù)是一樣的，所以其體表面積就是他們體重比的2/3次 方。那我們來(lái)驗(yàn)算一下上面這個(gè)例子：( 8 / 7 0 ) 2 / 3 =0.233，可以看出，與上述結(jié)果相差無(wú)幾。再算一例：小兒體重12 kg.經(jīng)驗(yàn)法：4*12 + 7/ 90 + 12/1。72= 0.313直接法：(

36、1 2 / 7 0 ) 2 / 3 = 0.306可以看出，經(jīng)驗(yàn)法基本準(zhǔn)確。另有計(jì)算體表面積的經(jīng)驗(yàn)公式如下：體表面積(m2) =0.0061義身高(cm) +0.0面81體重(kg)-0.1529這是較為適合我國(guó)人的公式。一般用于計(jì)算成人。還有些其它方法，因計(jì)算稍微復(fù)雜，在臨床上不實(shí)用。不再列出。在此，我推薦體表面積法。按經(jīng)驗(yàn)公式計(jì)算體表面積，非常方便，筆算甚至口算可得出答 案。當(dāng)然，有計(jì)算器在身邊的，也可直接把體重的比輸入，求其2/3次方也可很快得出。值得注意的是：以上所述是按照成人與小孩的等效劑量來(lái)刻板地計(jì)算的。如前所述，這種換算的前提是：小孩與成人對(duì)此藥的敏感程度是一致的。但是，小孩由于

37、發(fā)育不完全，尤其是肝臟這一承擔(dān)主要藥物代謝的器官發(fā)育不完全，實(shí)際 上小孩比成人要敏感。因此，在此劑量基礎(chǔ)上還要酌減。本人認(rèn)為，減至等效劑量的3/44/5較為適宜。而 且，兒童用藥要“摸石頭過(guò)河”不可盲目用較大劑量。以上只是原則性的談了一下小孩與成人劑量的換算。在臨床上還要牽涉到配藥的問(wèn)題。那 則是護(hù)士們拿手的了。在此不再討論。5樓 在做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，我們通常要用到不同的給藥途徑。而且，有時(shí)候我們想知道不同的給藥途徑之間的效果相差有多大？ 以什么樣的比例給予能使不同給藥途徑之間的效果差不多呢？ 比如：某藥，可靜脈注射，也可以腹腔注射，我們想把靜脈途徑改為腹腔，到底給多少藥 比較合適呢？或者，把

38、靜脈的改成口服，又大概是多少呢？這些問(wèn)題，許多實(shí)驗(yàn)書(shū)上并沒(méi)有定論。大多數(shù)是我們?cè)趯?shí)踐中根據(jù)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出來(lái)的。 下面我們就來(lái)談?wù)勥@個(gè)問(wèn)題。說(shuō)到這個(gè)問(wèn)題，我們不得不談到生物利用度。按照經(jīng)典的定義，生物利用度是指藥物吸收 的速度和程度。吸收的速度反反與藥物的達(dá)峰時(shí)間相關(guān)聯(lián)。而吸收的程度與發(fā)揮作用的藥 量是相關(guān)的。而我們常常主要關(guān)注的是吸收程度。因而，生物利用度F=藥物吸收量/經(jīng) 靜脈給藥的量，這就是絕對(duì)生物利用度。我們談到不同給藥途徑之間的換算，就是要用到絕對(duì)生物利用度。通常我們以靜脈為參照， 來(lái)比較其它途徑給藥能達(dá)到靜脈的百分之幾來(lái)衡量。關(guān)于不同途徑給藥的問(wèn)題，在不少的 藥理及相關(guān)的書(shū)上，有如下的敘

39、述：以口服量為100時(shí)，皮下注射量為3050,肌肉注射量為2030,靜脈注射量為25。這些是我們實(shí)驗(yàn)時(shí)所得到的一般的經(jīng)驗(yàn)。從以上的數(shù)字我們可以看出，人們常常把口服生 物利用度估計(jì)為25%左右。認(rèn)為肌注相當(dāng)于靜脈的80%,皮下相當(dāng)于靜脈的50%。應(yīng)該 說(shuō)，這樣的估計(jì)是比較合理的?？诜话闵锢枚瓤捎?040%,高者也可達(dá)70%, 低者在15%以下。估計(jì)為25%,有點(diǎn)偏于保守，本人傾向于估計(jì)為30%。除此之外，在 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，還有一種重要的給藥途徑，就是：腹腔注射。它可達(dá)到不錯(cuò)的效果，而又比 靜注要簡(jiǎn)單方便，因此常常采用。除了有吸收不太規(guī)則的缺點(diǎn)之外，其余方面很不錯(cuò)。而 且吸收一般可達(dá)靜注的80

40、85%。因此，我們可以將上述結(jié)果列于下：不同緡藥途徑之間劑量操算估計(jì)值簡(jiǎn)表紿斯途徑靜脈口服皮下注射肌向注射度犍射生物利用質(zhì) 估計(jì)金部入血情 環(huán)，無(wú)吸收過(guò) 程25-30 跖4C一的反左 看額*主心就一25庫(kù)與晴琳的劑 餐之比3.3U 倍a詹左右i心僭左右1】歸”僭與口服的劑0.2+第a 5).60.52,40.,35對(duì)此簡(jiǎn)表需要說(shuō)明的是：第一，給藥劑量可參照經(jīng)驗(yàn)，但最好親自實(shí)驗(yàn)。因?yàn)槊糠N藥物的生物利用度是不一樣的。 簡(jiǎn)表中所示只是一種多數(shù)情況下的估計(jì)?？赡芘c實(shí)際會(huì)有較大出入。第二，能夠不改給藥途徑時(shí)，盡量不改。實(shí)驗(yàn)藥量足夠的情況下，盡量不要改給藥途徑。 一則是各給藥組間要?jiǎng)┩瑢?duì)比；二是給藥途徑改

41、后效果不好對(duì)比。尤其是口服和靜注之間 有時(shí)按上述折算給藥時(shí)，血藥濃度相差太大。主要是口服影響因素多。第三，有時(shí)實(shí)驗(yàn)操作熟悉程度影響很大。尤其是靜注。而口服途徑一般來(lái)說(shuō)，較易實(shí)現(xiàn)相 對(duì)準(zhǔn)確。以上所述，僅供參考！歡迎大家和我交流附：關(guān)于局部給藥的劑量折算問(wèn)題有時(shí)候，我們做的雖然是在體實(shí)驗(yàn)，卻是局部給藥。如：想考察一種藥物對(duì)燒傷的作用。一般用兔子做實(shí)驗(yàn)。那么，在多大的面積上給多少藥才與臨床差不多等效呢？關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，我們只討論皮膚給藥的。我個(gè)人認(rèn)為，如果只是看藥物在局部的作用（如：燒傷），就和人體用相同的劑量。即用 于人體多少面積涂多少藥，動(dòng)物也是多少面積涂多少藥。不過(guò)，要注意一點(diǎn)，這是我們?cè)O(shè) 想實(shí)

42、驗(yàn)動(dòng)物對(duì)此藥敏感程度與人相同的情況下。那么，如果是透皮吸收的呢？也就是說(shuō)，把皮膚只當(dāng)作一個(gè)給藥途徑，最終在體內(nèi)發(fā)揮作 用的呢？那實(shí)際上就相當(dāng)于體內(nèi)給藥了，仍然按前面所述的等效劑量給藥。在前面的貼子中，我們討論了常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的劑量換算的問(wèn)題。但有時(shí)候，我們可能會(huì)使用一些其它的動(dòng)物。如；金黃地鼠、鶴鶉、來(lái)亨雞、小型豬、鴨子等等。那么，對(duì)于這樣一些在這個(gè)表中無(wú)法找到折算系數(shù)的動(dòng)物，我們?cè)鯓觼?lái)折算它們與人或其它動(dòng)物 的等效劑量呢？對(duì)此，很多人會(huì)感到茫然。其實(shí)，只要知道等效劑量折算的原理，我們照樣可以很好地估算出來(lái)。與其它實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的劑量折算相似，方法如下：第一，能找到有參考文獻(xiàn)的，可以用現(xiàn)成的劑量。但這

43、樣的情況不多。第二，有臨床用量的，折算到動(dòng)物。這就要我們?nèi)フ业较鄳?yīng)的動(dòng)物的體型系數(shù)。通過(guò)查文獻(xiàn)我們 可以找到。LD50與藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)劑量的換算面對(duì)一個(gè)全新的化合物，無(wú)任何資料可參照的情況下，我們?nèi)绾稳ピO(shè)置劑量？我想，首先至少我們會(huì)做一個(gè)急性毒性實(shí)驗(yàn)。在急毒中，我們可以得到一個(gè)LD50,或者是最大耐受量（MTD）。這可能成為我們選擇劑量的一個(gè)重要依據(jù)。那么，如何根據(jù)LD50或MTD來(lái)選擇劑量呢？要注意些什么問(wèn)題呢？下面我來(lái)跟大家探討一下。在不少的藥理書(shū)上，都是講測(cè)出藥物或化合物的LD50以后，取其1 / 10, 1 /20, 1 / 30的 劑量作為藥效學(xué)的高、中、低劑量。對(duì)此，我們差不多也是這樣

44、做的。只是有個(gè)預(yù)試過(guò)程。在預(yù)試中摸索并調(diào)整劑量。但上述劑量的設(shè)置似乎沒(méi)有一個(gè)定量的、理論的依據(jù)。那么，我們?nèi)绾蝸?lái)估計(jì)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的劑量呢？在此，我提出一個(gè)自己的想法。我們知道，藥物是安全性和有效性并存的。在達(dá)到很好的藥效的時(shí)候，可能已經(jīng)產(chǎn)生毒性了。我們既要控制毒性，又要在這個(gè)基礎(chǔ)上盡量最大地發(fā)揮藥效。那么，什么樣的情況下可以滿(mǎn)足這樣一個(gè)要求呢？我覺(jué)得，就是：當(dāng)藥物差不多剛剛引起毒性反應(yīng)時(shí)的劑量設(shè)為藥效學(xué)的最高劑量，再往下以 等比遞減。如果要給一個(gè)定量的數(shù)字，我覺(jué)得取LD5比較好。就是說(shuō)，把引起5%實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 死亡的劑量定為藥效學(xué)最高劑量。如果這樣，那接下來(lái)的問(wèn)題就是：尋找LD50與LD5之間的關(guān)系

45、。下面，我們就運(yùn)用藥理學(xué)與數(shù)學(xué)的知識(shí)來(lái)探討這個(gè)問(wèn)題。為此，我們先來(lái)了解一下相關(guān)的基礎(chǔ)知識(shí)。我們知道，藥理效應(yīng)跟劑量（或藥物濃度）之間存在一定的關(guān)系。這種關(guān)系不是完全地成比 例，可能是效應(yīng)與濃度的對(duì)數(shù)成比例，也可能效應(yīng)與濃度的對(duì)數(shù)亦不成比例，而是表現(xiàn)出一 種這樣的規(guī)律：濃度較小時(shí)，增加濃度藥效增加不很明顯；濃度中等時(shí)，增加濃度藥效有較 明顯地增加；濃度較大時(shí)，增加濃度藥效增加又不太明顯；直到出現(xiàn)最大效應(yīng)。這就是所謂 的量一效關(guān)系或濃度一效應(yīng)關(guān)系。如何用數(shù)學(xué)的模型或是公式來(lái)描述這樣一種 濃度一效應(yīng)關(guān)系呢？早已有人對(duì)此進(jìn)行了研究。其中比較為大家所公認(rèn)的是由A.V.Hill提出的一個(gè)方程： E=Ema

46、x.Cs/ECs50+ Cs這就是著名的Hill方程。式中，Emax表示藥物的最大效應(yīng)；EC50表示達(dá)到50%的Emax時(shí)的藥物的濃度；C表示藥 物的濃度；上標(biāo)S是表示濃度一效應(yīng)關(guān)系曲線(xiàn)形狀的參數(shù)。毒理效應(yīng)可以看作是一種特殊的藥理效應(yīng)。因此，我們將這一公式移植到急毒實(shí)驗(yàn)中來(lái)進(jìn)行 一些應(yīng)用。對(duì)于一定大小的動(dòng)物而言，一定的劑量與一定的血藥濃度基本上成正比的。所以，我們就以 劑理來(lái)代替濃度進(jìn)行計(jì)算。上式中，以LD50代替EC50,以LD代替C,則得：E=Emax.LDs/LDs50+ LDs很顯然，在毒理實(shí)驗(yàn)中，Emax就是死亡率為100%時(shí)的效應(yīng)。相應(yīng)地，LD5則為死亡率為5%時(shí)的效應(yīng)；LD1則為

47、死亡率為1%時(shí)的效應(yīng)；LD50則為死亡 率為50%時(shí)的效應(yīng)。我想對(duì)此大家應(yīng)無(wú)異議。如此，我們來(lái)看，當(dāng)劑量為L(zhǎng)D5時(shí)，LD5與LD50之間的關(guān)系如何呢？E5=5%Emax =Emax.LD5s/LDs50+ LD5s得：0.05= LD5s/LDs50+ LD5s化簡(jiǎn)，得：LD5s=0.05/0.95X LDs50= 1/19X LDs50同樣地，LD1s =1/99X LDs50如果 S=1,則ij LD5 大約為 LD50 的 1/20; LD1 貝ij為 LD50 的 1/100.如果 S=2,則ij LD5 大約為 LD50 的 0.229; LD1 貝ij為 LD50 的 0.1.如果

48、 S=3,則ij LD5 大約為 LD50 的 0.378; LD1 則ij為 LD50 的 0.219.如果 S=4,貝ij LD5 大約為 LD50 的 0.479; LD1 貝ij為 LD50 的 0.317.如果 S=5,貝ij LD5 大約為 LD50 的 0.555; LD1 貝ij為 LD50 的 0.399.如果 S=6,貝ij LD5 大約為 LD50 的 0.612; LD1 貝ij為 LD50 的 0.464.S是決定藥效隨血藥濃度增加而變化的趨勢(shì)的程度的參數(shù)。當(dāng)S6時(shí)，藥效是隨血藥濃度呈 突進(jìn)式的；而當(dāng)S介于二者之間時(shí)，藥效是呈過(guò)渡式的。很多藥物的S值在2以下，一部分在

49、25之間，大于6的極少。也就是說(shuō)，大多數(shù)藥物的效 應(yīng)隨血藥濃度增加是漸進(jìn)式的，或近于漸進(jìn)式的。那么，根據(jù)以上的計(jì)算結(jié)果，我們是否可以初步地得到一個(gè)結(jié)論呢？那就是說(shuō)，當(dāng)我們知道一個(gè)化合物的LD50以后，我們可以得到一點(diǎn)關(guān)于它的LD5或LD1的 信息。我們希望在做藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，動(dòng)物的死亡率不要超過(guò)5%,最好不要超過(guò)1%。也就是 說(shuō)，藥效學(xué)的最高劑量是否可以估計(jì)為L(zhǎng)D5或者LD1呢？我覺(jué)得是可以的。而且，我更趨向于保守地估計(jì)。那就設(shè)為1%吧。劑量就給到LD1的樣子。 同理，雖然我們知道有些藥物的S值是大于2的，這樣量一效曲線(xiàn)比較陡，算出來(lái)的LD1與 LD50接近了許多，但為保守起見(jiàn)，我們?nèi)匀”容^小的

50、劑量作為藥效學(xué)的實(shí)驗(yàn)劑量。這樣我們就得到了藥效學(xué)劑量的一個(gè)最保守的估算值：大約取LD50的1 / 100。但，不可否認(rèn)的是，這是一個(gè)相當(dāng)保守的估計(jì)。如果藥物的S值是大于2的，則這個(gè)劑量可 能要高好幾倍。因此，藥效學(xué)的劑量高的可以取到LD50的1/10,甚至1/5。因此，這些是需要我們?nèi)ッ鞯?。因?yàn)椋吘苟纠矸磻?yīng)和藥理效應(yīng)的機(jī)理可能不同，其量一 效關(guān)系的變化規(guī)律可能不一樣。我們通常給的劑量大概是LD50的1/501 / 20之間。在 新藥研究指南中，并沒(méi)有規(guī)定劑量取LD50的多少分之一。而是給出了一些基本的原則。只要 遵循了這些原則就可以了。長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)中規(guī)定低劑量不能有毒性反應(yīng)，中劑量有輕微毒性反

51、應(yīng)， 高劑量要有一定的毒性反應(yīng)。是否可以考慮將LD50的1/100作為長(zhǎng)毒試驗(yàn)的低劑量？我覺(jué) 得上式有一定的參考意義。對(duì)化學(xué)合成藥而言，劑量在100mg/kg以上就是相當(dāng)大的劑量了。多數(shù)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的劑量在 10100mg/kg。甚至在10mg/kg以下。如果LD50超過(guò)5g/kg,那樣化合物的毒性就是相當(dāng) 低了。對(duì)于中草藥而言，可能很多時(shí)候測(cè)不到LD50,而是用最大耐受量來(lái)表示。在MTD時(shí)，還沒(méi) 有出現(xiàn)一只動(dòng)物死亡。那可以這樣說(shuō)，此藥的LD1肯定是比這個(gè)MTD要大的。因此，從理論 來(lái)上說(shuō)，藥效學(xué)的最高劑量可以達(dá)到MTD。當(dāng)然，這個(gè)思維的出發(fā)點(diǎn)是，在這個(gè)劑量點(diǎn)基本 上還沒(méi)有動(dòng)物出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)

52、。但不能忽略的一點(diǎn)是，沒(méi)有死亡不能就推定沒(méi)有毒性。 因此，實(shí)際操作中，我們常常會(huì)以MTD的幾分之一來(lái)定藥效學(xué)劑量。1 / 2或1/3是常用的。 在實(shí)踐中觀察效果。為什么可以這樣做呢？因?yàn)?，?dāng)劑量達(dá)到MTD時(shí)，可能藥效早已達(dá)到了 最高點(diǎn)。從量一效曲線(xiàn)的規(guī)律我們也知道。所以，沒(méi)有必要用那么高的劑量。一家之言，僅供參考！希望大家多多探討。附：由于上面的公式有點(diǎn)看不清。上傳一張圖片。E max，CECI.+ C Hill方程 EmaxiD3E max，CECI.+ C Hill方程 EmaxiD3E 二LD+ LDS5 Hill 方程 的衍變動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)知識(shí)系列之二：試劑如何配制？做一個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，要涉

53、及要許多方面。從實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)到實(shí)驗(yàn)操作，再到實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的整理及統(tǒng)計(jì)，以 及論文的撰寫(xiě)，需要各個(gè)方面綜合的、零零散散的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。而泛泛而談，雖能總括一般的規(guī) 律，但也許戰(zhàn)友們得不到最貼心、最具實(shí)用價(jià)值的信息。為此，本版將陸續(xù)推出一些最基礎(chǔ)的專(zhuān) 題，從一般到特殊，從抽象到具體，從已知到未知，逐步地深入討論。希望大家踴躍參與。下面，我們來(lái)討論在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的試劑的配制的問(wèn)題。分以下幾個(gè)方面來(lái)討論：一、用于實(shí)驗(yàn)的試劑的類(lèi)型及用途二、用于實(shí)驗(yàn)的試劑原料的貯存方式三、用于實(shí)驗(yàn)的試劑的溶解度及常用配制方法四、配制試劑的常用溶劑及適用范圍五、配制和使用試劑時(shí)的量器、衡器的選擇六、配制好的試劑的使用和保存方式七、配制

54、好的試劑的常見(jiàn)問(wèn)題及解決方式八、有毒、危險(xiǎn)性試劑的配制及保存九、試劑配制的優(yōu)化十、如何追溯實(shí)驗(yàn)中試劑導(dǎo)致的問(wèn)題？十一、常用緩沖液的配制十二、生物類(lèi)試劑的配制雜談十三、如何找到自己需要的試劑？十四、Do it yourself？還是買(mǎi)現(xiàn)成的試劑？十五、實(shí)驗(yàn)中購(gòu)買(mǎi)試劑的成本一效用分析十六、不穩(wěn)定試劑的配制此系列貼主要是從大的方向、原則方面來(lái)講述的。對(duì)于某一試劑的具體細(xì)節(jié)問(wèn)題沒(méi)有作過(guò)深的探 討。各位參與討論的戰(zhàn)友，請(qǐng)著重講述某具體試劑你是如何配制的？要注意些什么細(xì)節(jié)問(wèn)題。希 望本貼能長(zhǎng)期不斷地深入下去。系列貼子中如有不當(dāng)之處，請(qǐng)各位不吝指出！首先，我們來(lái)了解一下動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中需要用到的試劑的類(lèi)型 按照其

55、貯存狀態(tài)來(lái)分：試劑有已配好的即用型試劑和需要配制的試劑。前者，如：一些性質(zhì)較穩(wěn)定的、或單劑量包裝的試劑。像Western中的DAB顯色試劑就有現(xiàn)成 的可直接用。后者，如：大多數(shù)的藥物、試劑。當(dāng)然，要配制的占大部分。按其用途來(lái)分，可分為：藥物：通常就是我們要考察其藥效或機(jī)制的化合物或中草藥提取物。又可分為原料藥和制劑。原 料藥一般可直接應(yīng)用。制劑有的要進(jìn)行提取，有的可直接用。動(dòng)物模型用試劑：如：造糖尿病的STZ、造肝損傷的氨基半乳糖胺、四氯化碳、造睪丸損傷的鎘 劑、造成肺損傷的博來(lái)霉素、造成腎損傷的腺嘌呤、造成炎癥的角叉菜膠等等。動(dòng)物模型用飼料：這個(gè)一般是固體狀態(tài)。也有半固體的。液體狀態(tài)的較少。

56、如：高脂飼料中要配 以膽固醇、丙基硫氧喀啶、膽酸鹽、雞蛋黃、豬油等。動(dòng)物基本操作用試劑：如：麻醉用試劑、動(dòng)物除毛的試劑硫化鈉、動(dòng)物標(biāo)記的試劑苦味酸、取血 或插管用的試劑肝素、消毒用的75%乙醇、碘伏、新潔爾滅、動(dòng)物手術(shù)后護(hù)理的抗生素等。各類(lèi)緩沖液或基礎(chǔ)分散介質(zhì)：如：PBS、生理鹽水、檸檬酸緩沖液、克氏液、任氏液、配難溶性 藥物用的0。5%CMCNa液、DMSO液、增溶劑泊洛沙姆（與藥物混勻后再加入溶劑中） 保存標(biāo)本的試劑：如：10%福爾馬林、中性福爾馬林、4%多聚甲醛、Bouins液等。清洗液：如：稀鹽酸液、重銘酸鉀洗液。檢測(cè)試劑：這個(gè)因?qū)嶒?yàn)而異。不同的實(shí)驗(yàn)有不同的方法?？梢粤黹_(kāi)專(zhuān)題討論。按其

57、使用時(shí)限來(lái)分：即配即用型：如：STZ極易分解，配制后要迅速全部用完，不然完全失效。一些酶類(lèi)的試劑，配 制后也要盡快用完。已配好的顯色劑，通常也是較短時(shí)間內(nèi)用完。對(duì)水不穩(wěn)定的藥物，如：青霉 素。盡快用完。可在一周內(nèi)使用短效型：主要是一些亞穩(wěn)定狀態(tài)的溶液?？呻S溫度、氧氣的作用而逐漸分解而達(dá) 不到使用的要求。如：蛋白電泳中的過(guò)硫酸銨，是一種促進(jìn)氧自由基產(chǎn)生的輔助試劑，促進(jìn)凝膠 的形成，時(shí)間久了就不能產(chǎn)生自由基，故而一般在一周內(nèi)使用，最多兩周。有些緩沖液，尤其是 做離體實(shí)驗(yàn)的，一般低溫保存下盡快地用完。不然可影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。一個(gè)月以?xún)?nèi)的中效型：許多試劑在配好后，如果能低溫保存，能用一個(gè)月以上。三個(gè)月以上

58、的長(zhǎng)效型：不少性質(zhì)穩(wěn)定，且對(duì)濃度準(zhǔn)確度要求不是太高的溶液，可長(zhǎng)期保存使用。 像福爾馬林、生理鹽水、CMCNa溶液。按其純度可分為：化學(xué)純:一般化學(xué)實(shí)驗(yàn)用的，含少量雜質(zhì).純度一般應(yīng)在98%以上.分析純:做分析實(shí)驗(yàn)用的，含微量雜質(zhì)，純度一般應(yīng)在99%以上.縮寫(xiě)：A.R色譜純:液相流動(dòng)相的要求.據(jù)本人理解應(yīng)是不出現(xiàn)雜峰.純度可能在99.9%.生化純:好像在一些生化試劑里有這么寫(xiě)的.縮寫(xiě):B.R要注意的是，有些廠家有標(biāo)明優(yōu)級(jí)純（G.R）的，實(shí)際上，可認(rèn)為相當(dāng)于分析純的級(jí)別.還有就是級(jí)別最高的:標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品。其實(shí)這二者差別不大。我們通常混用這兩個(gè)詞。按藥典 規(guī)定，我們通常用的基準(zhǔn)物質(zhì)稱(chēng)為對(duì)照品。而抗生

59、素類(lèi)（注意，不是合成抗菌藥）的基準(zhǔn)物質(zhì)則 稱(chēng)為標(biāo)準(zhǔn)品。而事實(shí)上，我們似乎總是把標(biāo)準(zhǔn)品當(dāng)作最高級(jí)別，而把對(duì)照品當(dāng)作一個(gè)比標(biāo)準(zhǔn) 品”（氐一點(diǎn)的級(jí)別。事實(shí)并非如此，這兩個(gè)詞應(yīng)是一樣的。只是標(biāo)準(zhǔn)品特指抗生素或其它生物制 品。特此將二者區(qū)分如下：對(duì)照品、標(biāo)準(zhǔn)品系指用于鑒別、檢查、含量測(cè)定的基準(zhǔn)物質(zhì)。其中，標(biāo)準(zhǔn)品特指用于生物檢定、抗生素或生化試劑中含量或效價(jià)檢定的基準(zhǔn)物質(zhì)，按效價(jià)單 位計(jì)，與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定。如:青霉素的基準(zhǔn)物質(zhì)稱(chēng)為標(biāo)準(zhǔn)品，而氧氟沙星的基準(zhǔn)物質(zhì)則稱(chēng)為對(duì)照品。但在所發(fā)表的論文中， 我們所看到的絕大部分情況是二者混用。稱(chēng)青霉素為對(duì)照品的、標(biāo)準(zhǔn)品的，都有。那么這些基準(zhǔn)物質(zhì)要達(dá)到什么樣的要求？我想，

60、純度至少要達(dá)到99.99%吧。生物制品或抗生素 則不一定了，因?yàn)橛械目股貙?shí)際上就是混合物的。只能用效價(jià)來(lái)評(píng)定。在配制標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窌r(shí)，尤其注意要準(zhǔn)確。通常，我們?cè)诜Q(chēng)量10mg以下的物質(zhì)時(shí)，是很難準(zhǔn) 的。因此，我們?cè)谂淠承┰噭r(shí)，可考慮先稱(chēng)10mg以上的物質(zhì)配成較大的濃度，再逐步稀釋?zhuān)?所得濃度要準(zhǔn)確一些。每一種試劑對(duì)不同級(jí)別的規(guī)定和要求是不同的.我們可以看到論文中要標(biāo)明試劑的純度。通常有寫(xiě)到化學(xué)純、分析純、色譜純、純度達(dá)到多少？ 含標(biāo)示物多少？等等。這需要在做實(shí)驗(yàn)之前了解我們所要用的試劑的純度要求是怎樣的。不然難 以得到滿(mǎn)意的結(jié)果。如：需要用色譜純的試劑用了分析純，可能會(huì)得到失敗的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。