2022年醫(yī)學(xué)專題-兒科抗生素應(yīng)用

1、兒科(r k)抗生素應(yīng)用新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬(fsh)醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科 柴瑞峰第一頁，共五十七頁。細菌(xjn)TreeofLife物競天擇(w jn tin z)優(yōu)勝劣汰相隔(xingg)遙遠糾纏爭斗不清人類第二頁，共五十七頁。AmericaEuropeAsia抗生素的雛形(chxng)“霉”左傳 (公元前597年)記載說:“叔展曰：有麥曲乎？日：無。河 豚腹疾奈何？”麥曲可以治療消化系統(tǒng)(xiohu xtng)的疾病。數(shù)世紀前，歐洲、南美洲發(fā)霉的面包、玉蜀黍等來治療潰瘍、腸道感 染、膿瘡。第三頁，共五十七頁。感染(gnrn)的認識（德） Heinrich Hermann Robert Ko

2、ch細菌學(xué)之父 1843-1910微生物學(xué)(wi shn w xu)之父 1822-1910（荷） Antoni van Leeuwenhoek （法） Louis Pasteur細菌學(xué)之祖 1822-1895基于三人的偉大成就，人們認識(rn shi)了感染的元兇 細菌等各種微生物第四頁，共五十七頁。沒有(mi yu)抗生素的時代細菌強大(qingd)人類脆弱雖然人類從細菌的陰影里走出來，看似只用了不到一個(y )世紀。但是為了 實現(xiàn)抗感染的飛躍，人類默默探索了幾千年。第五頁，共五十七頁。18741876187718851899微生物間頡頏(xihng) 現(xiàn)象羅伯茨 首次(shu c)發(fā)表微

3、生物頡頏現(xiàn)象的報道，真菌生長抑制細菌 生長；廷德爾 報道了青霉菌溶解細菌(xjn)的現(xiàn)象；巴斯德和朱伯特 給動物接種無害細菌，結(jié)果抑制了炭疽病狀 的發(fā)生；巴比斯和科尼爾首先使用交叉劃線技術(shù) ;埃默里奇和洛利用銅綠假單胞桿菌的無細胞提取物局部治療 傷口感染，并取得良好效果。第六頁，共五十七頁。19th后半葉微生物頡頏(xihng)現(xiàn)象20th最初(zuch)10年毫無進展20th10S曲酸 青霉素酸20th20S放線菌素 綠膿菌素青霉素發(fā)現(xiàn)(fxin)前效力不高，毒性較大 實用不大，無人關(guān)注進展緩慢，迂回曲折第七頁，共五十七頁。青霉素 偉大(wid)的開始（英） Sir Alexander Fl

4、eming 倫敦大學(xué)(ln dn d xu)細菌學(xué)家 1945年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎1881-19551928年秋的一個(y )星期五，弗萊明偶然發(fā)現(xiàn)污 染培養(yǎng)皿的青霉菌周圍的葡萄球菌菌落被明顯 溶解，并將青霉菌提取物命名為青霉素；1929年，論青霉菌培養(yǎng)物的抗菌作用發(fā) 表在英國實驗病理學(xué)刊；由于各種原因，弗萊明并未進行后續(xù)的研究， 遺憾；重大發(fā)現(xiàn)無人理會，被埋沒10年。1929年 “抗生素元年”第八頁，共五十七頁。青霉素卓越(zhuyu)的工作牛津大學(xué)(ni jn d xu) 病理學(xué)家 1945年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎1898-1968（英） Ernst Boris Chain牛津大學(xué)(ni jn

5、 d xu) 化學(xué)家 1945年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎1906-19791938年，動物實驗；1940年，臨床試驗；劑量少，療效驚人；1942年，發(fā)明了普魯卡 因青霉素的生產(chǎn)過程；1943年，商業(yè)化生產(chǎn)， 正式進入臨床治療；開啟了人類對抗細菌的新（澳） Howard Florey紀元 。第九頁，共五十七頁。青霉素輝煌(huhung)戰(zhàn)績Thangks to PENCILLINHe will come home!World War 有人把青霉素的發(fā)現(xiàn)和原子彈、雷達(lid)并稱為二戰(zhàn)期間的三大發(fā)明！曾有人統(tǒng)計：在40年代末和50年代初，青霉素每年拯救生命約1000萬人。=2個新加坡人口第十頁，共五十

6、七頁。青霉素青霉素的出現(xiàn)標志著人類正在走出幾百萬年來細菌(xjn)一直投射在我 們心頭的恐怖陰影?；前坊前返倪^程充滿著人類的愚昧和瘋狂，最后，它以一個黯淡的結(jié) 局收場。第十一頁，共五十七頁?；前?hun n)藥染料新功效1932年,德國拜耳公司的化學(xué)家偶然合成了紅色偶氮化合物百浪多息（Prontosil）；化學(xué)家多馬克經(jīng)過試驗證明這種物質(zhì)對于治療 溶血性鏈球菌感染有很強的功效，包括葡萄球 菌敗血癥 ;這一劃時代的發(fā)現(xiàn)于1935年發(fā)表(fbio)以后轟動了全 世界的醫(yī)藥界；（ 德 ） Gerhard Domagk 基爾大學(xué) 生物化學(xué)家 1939年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎1895-1964第十二頁，共五

7、十七頁?；前?hun n) 嘧啶磺胺(hun n) 噻唑磺胺(hun n) 吡啶19451941193919375400種磺胺浪潮多馬克的成就引發(fā)了全世界磺胺浪潮第十三頁，共五十七頁。磺胺作為人類歷史上首次出現(xiàn)的抗菌利器，一次次地將垂死的感染病人從死 亡邊緣拉了回來。威廉斯圖爾特（美國軍醫(yī)署長）甚至代表人類狂妄地宣布，感染類疾病成為了歷史。當(dāng)時的人們都因這劑萬能藥的神跡而瘋狂，任何感染，無論醫(yī)生病人，首先(shuxin) 考慮的是磺胺，再考慮的也是磺胺，最后考慮的，仍然是磺胺。我為磺胺(hun n)狂第十四頁，共五十七頁?；前?hun n)“杯具”1937年，美國馬森基爾制藥公司生產(chǎn)的萬能磺胺

8、導(dǎo)致107人 死亡；瘋狂的濫用，耐磺胺菌種迅速(xn s)出現(xiàn)，其臨床抗菌價值在逐年縮 ??；當(dāng)青霉素進入臨床時，磺胺迅速的隱沒在青霉素的光芒里，它 遠去的背影如此的孤獨和凄涼?；前?hun n)更像是個寓言！第十五頁，共五十七頁。磺胺無法(wf)磨滅的功績英國(yn u)首相溫斯頓丘吉爾 1874-1965二戰(zhàn)時期偉大領(lǐng)袖在第二次世界大戰(zhàn)期間，溫斯頓丘吉爾 在北非患上肺炎，就曾用磺胺吡啶來進行治 療?；前奉愃幬锸乔嗝顾剡€未普及的二戰(zhàn)早期 用于治療感染的藥物，是當(dāng)時的戰(zhàn)場急救藥 物之一，它的使用(shyng)拯救了許多士兵的生命。Thangks to SulfanilamideHe will c

9、ome home!V第十六頁，共五十七頁。中國文學(xué)家：魯迅英國著名姐妹小說家：勃朗特（Bronte）三姐妹 俄羅斯短篇小說巨匠：契訶夫（AntonChekhov） 音樂(ynyu)巨匠：肖邦（Frederic Chopin）英國浪漫詩人：濟慈（John Keats）法國波旁王朝國王：路易十三（LouisXIII） 法國戲劇家：莫里哀（Moliere）法國思想家：盧梭 （Jean-JacquesRousseau） 量子物理學(xué)之父：薛定諤（Erwin Schrodinger）青霉素 美中不足(mi zhng b z)結(jié)核桿菌，G-細菌？鏈霉素著名 結(jié) 核 病 患 者第十七頁，共五十七頁。鏈霉素第一

10、個氨基(nj)糖苷類抗生素（美） Selman Abraham Waksman 微生物學(xué)家 1952年諾貝爾生理(shngl)或醫(yī)學(xué)獎1888-19781942年，第一次給抗生素精確定義 ； 抗生素 是微生物在代謝中產(chǎn)生的，具有抑制它種微生物 生長和活動甚至殺滅它種微生物的性能的化學(xué)物 質(zhì)“暴力(bol)搜索”抗生素，篩選土壤中成千上萬的 微生物來有意識、有目的地尋找抗生素；1943年， Waksman篩查了土壤中近萬種微生 物，發(fā)現(xiàn)了鏈霉素；據(jù)說，他先后發(fā)現(xiàn)并合成了超過20種抗生素；第十八頁，共五十七頁。鏈霉素共同(gngtng)發(fā)現(xiàn)者（美） Albert Schatz1922-2005Al

11、bert Schatz是Waksman的研究生；1943年10月19日，他成功的從灰色(hus)鏈霉菌 中，提煉出了鏈霉素。其實(qsh)諾貝爾獎也有我的份！第十九頁，共五十七頁。鏈霉素結(jié)核(jih)克星M.tuberculosis鏈霉素幫助人類第一次控制了結(jié)核病這個兇險的殺手；采用鏈霉素 乃是(ni sh)結(jié)核病治療中的一場革命；后來發(fā)現(xiàn)，鏈霉素可治療鼠疫；青霉素和鏈霉素帶領(lǐng)人類進入抗感染的另一個新時期。魯迅(l xn)藥，癆病 ，人血饅頭第二十頁，共五十七頁。淘菌時代(shdi)淘淘(to to)淘紅霉素制霉菌素土霉素卡那霉素金霉素頭孢菌素(tu bo jn s)1945年1949年195

12、0年1948年1950年1958年許多科研工作者紛紛來到污水溝旁、垃圾堆上、沃野之中，采集樣本，篩選菌種！第二十一頁，共五十七頁。金霉素 第一個四環(huán)素類抗生素（美） Benjamin Duggar1945年，桑博試驗田的土壤樣本中，他從金色 鏈霉菌分離出一種金黃色的物質(zhì)，經(jīng)過測試(csh)， 他發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)能對抗包括梭菌，葡萄球菌以 及鏈球菌在內(nèi)的多種致病菌。達格爾博士將它 命名為金霉素。第二十二頁，共五十七頁。頭孢菌素(tu bo jn s)（意）Giuseppe Brotzu1895-19761948年，由意大利科學(xué)家Giuseppe Brotzu從 薩丁島排水溝中的頂頭孢提煉出來。他發(fā)現(xiàn)

13、這些(zhxi) 頂頭孢分泌出一些物質(zhì)，可以有效抵抗引致傷寒 的傷寒桿菌。第一種的頭孢噻吩便是由禮來公司于1964年發(fā) 行。第二十三頁，共五十七頁。紅霉素 第一個大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1949年，一個菲律賓科學(xué)家AbelardoAguilar將一些泥土(nt)樣本送給他的老板艾理利利（美國禮來公司創(chuàng)始人）。利利的研 究小組很快從這個泥土樣本中的紅色鏈霉菌 中提煉出了一種紅色的物質(zhì)。因為是紅色，故名紅霉素。（美） Eli Lilly藥學(xué)(yo xu)家禮來公司創(chuàng)始人 1885-1997第二十四頁，共五十七頁。喹諾酮類 制藥科技新時代(shdi)開始1920年，奎寧(ku nn) 法國化學(xué)家1934年，

14、氯喹 德國拜耳公司1934年，萘啶酸 喬治萊徹1962年，用于尿路感染 取得(qd)良好效果人工合成，有的放矢第二十五頁，共五十七頁。抗生素青霉素類頭孢類- 內(nèi)酰胺類氨基(nj)糖苷類喹諾酮類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類磺胺類萬古霉素類克林霉素類人工合成(rn n h chn)類抗生素種類(zhngli)碳青霉烯類第二十六頁，共五十七頁。四氫葉酸(y sun)二氫葉酸葉酸代謝(dixi)甲氧芐定 磺胺細胞壁合成PBP、肽延長(ynchng)青霉素頭孢菌素單環(huán)內(nèi)酰胺類碳青霉烯類萬古霉素、替可拉寧磷霉素DNA螺旋酶G菌拓撲異構(gòu)酶G+菌 喹諾酮類 對氨基苯甲酸細胞壁50S抑制劑紅霉素阿奇霉素克拉霉素

15、克林霉素30S抑制劑四環(huán)素多西霉素強力霉素DNARibosomes細胞膜Neu. Science 1992;257:1064.氨基糖苷類夫西地酸(立思丁)延長因子G抗生素的作用機制與耐藥機制是互為因果的糖肽類telavacin惡唑烷酮linezolid酯肽datomycin鏈陽synercid酮內(nèi)酯telithromycin核糖體合成酶還原酶第二十七頁，共五十七頁?？股胤诸?fn li)-內(nèi)酰胺類：干擾細菌(xjn)細胞壁的合成 典型：青霉素與頭孢菌素 非典型：頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類 第二十八頁，共五十七頁?？股胤诸?fn li)大環(huán)內(nèi)脂類：阻礙細菌蛋白質(zhì)的合成(hchng)，

16、屬于生長期抑菌劑 紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素、阿奇霉素 第二十九頁，共五十七頁。抗生素分類(fn li)阻礙細菌蛋白質(zhì)合成的其他抗生素氨基糖甙類：包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、小諾霉素等。由于耳毒性和腎毒性，限制了在兒科的使用。四環(huán)素類：包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及強力霉素等?？沙练e在牙齒(ych)和骨骼內(nèi)，8歲以下小兒禁用。氯霉素類：包括氯霉素、甲砜霉素等。對骨髓有抑制作用，兒科基本不用。第三十頁，共五十七頁?？股胤诸?fn li)糖肽類：萬古霉素、去甲(q ji)萬古霉素、替考拉寧。 第三十一頁，共五十七頁?？股胤诸?fn li)作用于G

17、+菌的其它(qt)抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、桿菌肽等。作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、卷霉素、環(huán)絲氨酸等。第三十二頁，共五十七頁。兒童(r tng)常用抗生素青霉素類頭孢類其他(qt)內(nèi)酰胺類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類林可酰胺類多肽類第三十三頁，共五十七頁。兒童(r tng)常用抗生素青霉素類普通青霉素半合成青霉素耐酸青霉素：抗菌譜與青霉素相同，屬于窄譜抗生素，耐酸、口服吸收好，但不耐酶，不宜用于嚴重感染。 耐酶青霉素：不易被酶水解，甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，氟氯西林廣譜青霉素：對革蘭陽性及陰性菌都有殺菌作用，但不耐酶，阿莫西林、美洛西林、哌拉西林。與-內(nèi)酰胺酶抑制劑配伍的復(fù)方制劑：明顯

18、(mngxin)抗菌協(xié)同作用。常用：阿莫西林克拉維酸鉀，氨芐西林舒巴坦鈉，哌拉西林他唑巴坦。 第三十四頁，共五十七頁。兒童(r tng)常用抗生素頭孢類：含有頭孢烯的半合成抗生素 一代頭孢：對革蘭氏陰性菌的作用較差，有一定腎毒性。二代頭孢：革蘭陰性菌抗菌活性增強(zngqing)，腎毒性降低。三代頭孢：對革蘭陽性菌有相當(dāng)抗菌活性，但不及第一、二代頭孢菌素，對革蘭陰性菌有較強的作用；其血漿t1/2較長，體內(nèi)分布廣，組織穿透力強，有一定量滲入腦脊液中；對-內(nèi)酰胺酶有較高穩(wěn)定性；對腎臟基本無毒性 四代頭孢：不僅具有三代頭孢菌素的抗菌活性，對金黃色葡萄球菌亦有較強的抗菌活性。第三十五頁，共五十七頁。其

19、他內(nèi)酰胺類抗生素單酰胺環(huán)類抗生素：對需氧革蘭陰性菌具有強大殺菌作用，并具有耐酶、低毒、對青霉素等無交叉過敏等優(yōu)點，如氨曲南。頭霉素類：鏈霉菌獲得(hud)的-內(nèi)酰胺抗生素，抗菌譜廣，對革蘭陰性菌作用較強，對多種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。頭孢西丁，頭孢美唑。碳青霉烯類：對青霉素結(jié)合蛋白具有高親和性，可阻礙細菌細胞壁合成從而起到殺菌作用，具有高效、抗菌譜廣、耐酶等特點。亞胺培南，美羅培南。兒童(r tng)常用抗生素第三十六頁，共五十七頁。兒童(r tng)常用抗生素多肽類抗生素：多種氨基酸以環(huán)狀多肽結(jié)構(gòu)組成的抗生素分為糖肽類、多粘菌素類和桿菌肽萬古霉素：糖肽類，鏈霉菌或放線菌產(chǎn)生 劑量：20-40mg/k

20、g/天，分2-4次 配制(pizh)：100ml液體小于1g 靜脈注射時間大于1小時 毒副作用:腎毒性,耳毒性第三十七頁，共五十七頁。社區(qū)獲得(hud)性肺炎的定義社區(qū)獲得性肺炎(Community-Acquired Pneumonia）是指既往(j wn)健康兒童在醫(yī)院外或住院48小時內(nèi)發(fā)生的肺炎。兒童社區(qū)(sh q)獲得性肺炎管理指南（修訂)第三十八頁，共五十七頁。小兒(xio r)CAP病原學(xué)的組成發(fā)展中國家小兒肺炎以細菌病原體為主要四大主要細菌：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、卡它莫拉氏菌病毒病原依然重要，尤其在嬰幼兒，尤其在肺炎初始階段肺炎支原體 重要性在增加，尤5歲以上，

21、但季節(jié)(jji)、流行年份的影響很大，占病原1030%以上衣原體 沙眼衣原體以6個月以內(nèi)，尤3個月以內(nèi)多見，肺炎衣原體5歲以上多見，約占病原315%第三十九頁，共五十七頁。CAP在不同年齡階段(jidun)的微生物病因出生-20天 B族鏈球菌 G陰性腸球菌 巨細胞病毒3周-3月 沙眼(shyn)衣原體 呼吸道合胞病毒 副流感病毒 肺炎鏈球菌 金葡菌等4月-4歲 呼吸道合胞病毒 流感 副流感 腺病毒 肺炎鏈球菌 流感嗜血桿菌 肺炎支原體 5歲-15歲 肺炎支原體 肺炎衣原體 肺炎鏈球菌 第四十頁，共五十七頁。CAP抗生素選擇(xunz)方案輕中度CAP 首選青霉素G/羥氨芐青霉素/氨芐青霉素 /

22、第一代頭孢菌素備選第二代口服(kuf)頭孢菌素，如頭孢克洛 /頭孢丙烯 支原體、衣原體或百日咳桿菌者選用 大環(huán)內(nèi)酯類第四十一頁，共五十七頁。CAP抗生素選擇(xunz)方案重度CAP (羥氨芐+棒酸/氨芐青霉素+舒巴坦)+頭孢呋辛頭孢曲松/頭孢噻肟+苯唑青霉素/氯唑青霉素大環(huán)內(nèi)酯類頭孢曲松/頭孢噻肟不推薦(tujin)喹諾酮類抗菌藥第四十二頁，共五十七頁。醫(yī)院獲得(hud)性肺炎的定義 醫(yī)院獲得性肺炎(Hospital-Acquired Pneumonia, HAP）是指住院時處于潛伏期，于入院48小時后獲得的肺實質(zhì)炎癥，或在院內(nèi)感染，于出院后48小時內(nèi)發(fā)生肺實質(zhì)性炎癥，還包括呼吸機相關(guān)性肺炎

23、（指插管48-72小時后發(fā)生的肺炎）和醫(yī)療保健相關(guān)性肺炎。分早發(fā)性（入院后5天內(nèi)）和晚發(fā)性（入院5天后(tin hu)）?；疾÷收坚t(yī)院內(nèi)感染的首位，達3%-6%，病死率達20%-60%第四十三頁，共五十七頁。小兒(xio r)HAP病原學(xué)的組成晚發(fā)性(f xn)HAP 90%以上為條件致病菌，且主要是革蘭色陰性菌，需氧桿菌占60%以上，最常見的病原菌：銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、大腸埃希氏菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌等少見的病原菌：病毒、真菌早發(fā)性HAP的致病菌主要(zhyo)是社區(qū)獲得性病原菌，如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金葡菌，對抗菌藥物相對敏感第四十四頁，共

24、五十七頁。治療(zhlio)策略早發(fā)：窄譜 單用晚發(fā)：廣譜 聯(lián)合盡早用（黃金6小時 ICU 1小時以內(nèi)）選擇：充分(chngfn)覆蓋 組織分布好 耐藥晚 適當(dāng)聯(lián)用 （協(xié)同 避免毒性疊加） 盡量不用近期用過的抗生素第四十五頁，共五十七頁。AP抗生素選擇(xunz)方案經(jīng)驗性治療早發(fā)性：頭孢二代、三代或阿莫仙、氨芐青，加內(nèi)酰胺酶抑制劑晚發(fā)性：頭孢三代、碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦，加氨基糖苷類或喹諾酮類，葡萄球菌用萬古、利奈唑胺。針對性治療盡量查找病原菌，按藥敏試驗選擇(xunz)，“降階梯”治療策略，療程適當(dāng)延長到7-14天（臨床化驗正常后3天），銅綠假單胞菌可延長至14-21天。第四十六頁

25、，共五十七頁?？股剡x擇(xunz)晚發(fā) 碳青霉烯類 酶抑制劑 三代鮑曼不動菌 舒巴坦 多粘菌素 替加環(huán)素綠膿菌 內(nèi)酰胺類+阿米卡星 碳青霉烯類優(yōu)勢不突出腸桿菌(gnjn)（大腸、克雷伯） 碳青 酶抑制劑四代三代第四十七頁，共五十七頁。MRSA 萬古 替考拉寧 利奈唑胺 替加環(huán)素 阿米卡星始終是比較好的，但是(dnsh)單藥的失敗率高（因為肺內(nèi)濃度不高，缺氧下活性降低）環(huán)丙耐藥多治療4872小時評估，適當(dāng)降階梯，療程714天耐萬古腸球菌：約5% 利奈唑胺 替加環(huán)素 第四十八頁，共五十七頁。合并真菌感染(gnrn)的治療 找到病原真菌即可確診 根據(jù)感染部位、病原菌種類選擇經(jīng)驗治療(zhlio)

26、預(yù)防治療，35天，真菌病治療，612周 嚴重感染，聯(lián)合用藥 積極治療基礎(chǔ)疾病 支持治療，增強機體免疫功能念珠菌類，氟康唑曲菌類，伊曲康唑毛霉菌，二性霉素B靜滴第四十九頁，共五十七頁。腹瀉時抗生素的合理使用(shyng)感染性腹瀉：病毒性：水樣便，液體療法，不用抗菌素（70%）細菌性：粘胨血便 頭孢三代 廣譜青霉素（約占30%）非感染性腹瀉：食餌性：調(diào)整飲食癥狀性：治療原發(fā)病，對癥治療遷延性，慢性腹瀉（2周，2月）糾正內(nèi)環(huán)境，增加機體抵抗力，微生療法第五十頁，共五十七頁。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染抗菌素合理使用病毒性：不用抗菌素細菌性：三代頭孢 青霉素類（需加大劑量）、磺胺嘧啶、氯霉素異煙肼、利福平（結(jié)核