治療慢性心功能不全的藥物課件

1、2022/10/151第二十三章 治療慢性心功能不全的藥物第一節(jié)慢性心功能不全的病理生理機(jī)制和臨床常用藥物作用的環(huán)節(jié)第二節(jié)增強(qiáng)心肌收縮力的藥物強(qiáng)心苷類(lèi)（重點(diǎn)內(nèi)容）第三節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素受體阻斷藥第四節(jié)血管擴(kuò)張藥第五節(jié)受體阻斷藥第六節(jié)利尿藥2022/10/152教學(xué)要求（課時(shí)2學(xué)時(shí)）要求掌握強(qiáng)心苷類(lèi)藥物的藥理作用、作用機(jī)制、不良反應(yīng)及其防治辦法；熟悉強(qiáng)心苷、非強(qiáng)心苷類(lèi)藥物的作用機(jī)理和非強(qiáng)心苷類(lèi)藥物對(duì)慢性心功能不全治療的意義以及其藥物；了解強(qiáng)心苷的來(lái)源、體內(nèi)過(guò)程及使用方法。2022/10/153內(nèi)容慢性心功能不全的病理生理學(xué)變化與治療藥物的分類(lèi)。強(qiáng)心苷類(lèi)藥物地高辛、洋地黃毒苷、毛

2、花苷C和毒毛花苷K 的來(lái)源、藥理作用及機(jī)制、臨床用途、不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)，藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)。2022/10/154血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥卡托普利、血管緊張素受體阻斷藥氯沙坦、受體阻滯劑美托洛爾和卡維地洛、利尿藥、各種血管擴(kuò)張藥、鈣通道阻滯藥、磷酸二酯酶抑制藥米力農(nóng)及受體激動(dòng)藥等治療慢性心功能不全的應(yīng)用及特點(diǎn)。2022/10/155概述 ：心功能不全（cardiac insufficiency）是心臟泵血功能降低，導(dǎo)致在靜息或一般體力活動(dòng)情況下，不能有效地將靜脈回流的血液充分排出以滿足全身組織代謝需要的一種病理生理狀態(tài)及臨床綜合征。在臨床上根據(jù)發(fā)病的急緩不同，心功能不全分為急性和慢性兩型。第一節(jié)慢性心

3、功能不全的病理生理機(jī)制和臨床常用藥物作用的環(huán)節(jié)2022/10/156慢性（或稱(chēng)為：充血性）心力衰竭（Chronic or congestive heart failure，CHF）是各種病因所引起的多種心臟疾病的終末階段，其實(shí)是一種超負(fù)荷的心肌病，即泵衰。臨床常有顯著的靜脈血液瘀血，故其臨床癥狀主要表現(xiàn)有呼吸急促、疲乏、水腫等（可因發(fā)病原因不同而有差異）。2022/10/157心衰時(shí)的病理生理機(jī)制與藥物的作用環(huán)節(jié)：1、交感神經(jīng)激活和受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化：是最敏感的調(diào)節(jié)與代償機(jī)制。心衰早期，心臟及全身交感神經(jīng)激活、心肌腎上腺素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生變化。嚴(yán)重心衰時(shí) 1受體密度降低，同時(shí)1受體與興奮性Gs

4、蛋白脫偶聯(lián)，Gs量減少或活性降低而使效應(yīng)降低，呈減敏現(xiàn)象。受體阻斷藥普萘洛爾，尤其是1受體阻斷藥美托洛爾和1、2受體及受體阻斷藥拉貝洛爾、卡維洛爾等能拮抗過(guò)高的交感神經(jīng)并上調(diào)受體。2022/10/1582、RAAS的激活和心肌重構(gòu)：作用來(lái)得慢但持久，使血管緊張素（Ang）增多，以及腎素、醛固酮、去甲腎上腺素釋放增加；血中及心肌所釋放的Ang也明顯升高。RAAS抑制藥（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等及血管緊張素（AT1）受體拮抗藥，如氯沙坦等）對(duì)CHF具有明顯的治療作用。CHF的發(fā)病也與基因及原癌基因的表達(dá)異常有關(guān)，促使心血管的原癌基因異常表達(dá)（c-fos、c-myc等），引起心肌

5、重構(gòu)肥厚。因此用RAAS抑制藥和基因治療CHF能改善心功能，抑制心肌纖維化，可逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。 2022/10/159抗慢性心功能不全藥物的分類(lèi)1、正性肌力藥： 強(qiáng)心苷類(lèi)藥：地高辛、洋地黃毒苷、毒K等。 非強(qiáng)心苷類(lèi)藥：氨力農(nóng)、米力農(nóng)、多巴酚丁胺等。2、RAAS抑制藥： 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利 血管緊張素（AT1）受體拮抗藥，如氯沙坦等。2022/10/15103、血管擴(kuò)張藥：肼屈嗪、硝酸甘油、硝普鈉及氨氯地平等。4、 受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾和拉貝洛爾、卡維洛爾等。5、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米等。2022/10/1511第二節(jié)增強(qiáng)心肌收縮力的藥物強(qiáng)心苷類(lèi) 強(qiáng)心苷（car

6、diac glycosides）是一類(lèi)選擇性加強(qiáng)心肌收縮性的苷類(lèi)化合物，其來(lái)源于植物的提取有效成分，臨床應(yīng)用治療心血管疾病的歷史悠久。 臨床常用的代表藥物有：地高辛（狄戈辛，Digoxin）、洋地黃毒苷（Digitoxin）、毛花苷C（lanatoside，又名西地蘭）、毒毛花苷K（Strophanthin K，毒K ）。其中地高辛最為常用。2022/10/1512一、來(lái)源與化學(xué)來(lái)源：主要為植物，如紫花或毛花洋地黃（故此類(lèi)藥物稱(chēng)為洋地黃類(lèi)藥物），康毗毒毛旋花、羊角拗、夾竹桃、鈴蘭、冰涼花等。其次為動(dòng)物，如蟾蜍。化學(xué)結(jié)構(gòu)：苷元（配基，為甾核和一個(gè)不飽和內(nèi)酯環(huán)）糖（洋地黃毒糖、葡萄糖）2022/1

7、0/1513二、藥理作用及機(jī)制1、加強(qiáng)心肌收縮力（正性肌力作用）：即加強(qiáng)心肌收縮性，提高收縮時(shí)的張力和縮短速率，使心肌收縮有力而敏捷，增加心輸出量。特點(diǎn)：選擇性對(duì)心肌細(xì)胞的直接作用，與神經(jīng)遞質(zhì)或受體無(wú)關(guān)。使心肌收縮更敏捷，心肌收縮期縮短，舒張期相對(duì)延長(zhǎng)，有利于靜脈回流和每博輸出量。能增加衰竭心臟的心輸出量，不增加正常人的心輸出量。 能降低衰竭心臟的心肌耗氧量。2022/10/1514、兩點(diǎn)是強(qiáng)心苷類(lèi)藥物區(qū)別于同樣增強(qiáng)心肌收縮力的兒茶酚胺類(lèi)藥物的關(guān)鍵點(diǎn)。強(qiáng)心苷類(lèi)藥物：用于治療心衰。兒茶酚胺類(lèi)藥物：禁用于心衰。2022/10/1515 強(qiáng)心機(jī)制：心肌收縮過(guò)程由三方面的因素決定，收縮蛋白及調(diào)節(jié)蛋白；

8、物質(zhì)代謝與能量供應(yīng)；興奮-收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)Ca2+量。 強(qiáng)心苷類(lèi)藥物在治療量時(shí)能選擇性的輕度（約20%）抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+，K+-ATP酶（即強(qiáng)心苷受體），抑制Na+-K+交換，促使Na+-Ca2+交換，使外Ca2+內(nèi)流增加，胞內(nèi)Ca2+量增加，又通過(guò)“以鈣釋鈣”,促進(jìn)內(nèi)鈣釋放增加，胞內(nèi)游離Ca2+增多，從而加強(qiáng)心肌收縮力。 2022/10/1516中毒量的強(qiáng)心苷類(lèi)藥物則嚴(yán)重（30%）抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑制Na+-K+交換，使心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+超負(fù)荷和K+的明顯減少，這是強(qiáng)心苷類(lèi)藥物引起中毒的主要原因。2022/10/15172、減慢心率（負(fù)性頻率作用）特點(diǎn)：

9、是正性肌力作用的間接作用。主要表現(xiàn)在心功能不全而頻率加快（心衰的代償性反應(yīng)）的病人。意義：可延長(zhǎng)舒張期，增加靜脈回流，有利于提高心輸出量，也可使心臟得到充分的休息和冠脈供血，對(duì)心功能不全的病人十分有利。2022/10/15183、對(duì)心肌耗氧量的影響(1+2)：心力、心率、 心室肌張力藥物可降低衰竭心臟的心肌耗氧量。4、對(duì)心肌電生理特性的影響：有直接對(duì)心肌細(xì)胞和間接通過(guò)迷走神經(jīng)等作用之分，也隨劑量高低、不同心臟部位及病變情況而有不同。2022/10/1519 治療量降低竇房結(jié)和心房的自律性，減慢心率：通過(guò)增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，加速竇房結(jié)細(xì)胞的K+外流，增加最大舒張電位，使自律性降低。 中毒量提高浦氏

10、纖維的自律性：通過(guò)（即中毒機(jī)制）嚴(yán)重抑制浦氏纖維的Na+-K+-ATP酶，使胞內(nèi)缺K+，減少最大舒張電位，導(dǎo)致自律性提高。是強(qiáng)心苷中毒引起心律失常的機(jī)制。 縮短心房肌有效不應(yīng)期：是迷走神經(jīng)促K+外流所介導(dǎo)。2022/10/15205、心電圖改變：強(qiáng)心苷的作用在心電圖上有明顯地變化，治療量即可出現(xiàn)T波壓低、甚至倒置，ST段呈魚(yú)鉤狀；P-R延長(zhǎng)，P-P間隔延長(zhǎng)等。6、對(duì)其他系統(tǒng)的影響：對(duì)腎臟有利尿作用強(qiáng)心，增加腎血流量；抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少對(duì)Na+的再吸收。中毒量時(shí)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有一定的毒性興奮延髓極后區(qū)催吐化學(xué)感受器，引起嘔吐；興奮CNS，導(dǎo)致行為失常、精神失常、譫妄甚至驚厥。20

11、22/10/1521三、臨床應(yīng)用：1、CHF：凡是收縮功能障礙者，都可用強(qiáng)心苷，伴房顫者是最佳選擇。對(duì)高血壓病、輕度心瓣膜病、輕度先天心臟病所致者為最佳適應(yīng)癥。對(duì)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、貧血等為相對(duì)適應(yīng)癥。對(duì)嚴(yán)重心瓣膜病、心包纖維化者為禁忌癥。2022/10/15222、某些心律失常心房纖顫：通過(guò)抑制房室結(jié)傳導(dǎo)性，阻止心房過(guò)多沖動(dòng)進(jìn)入心室，產(chǎn)生保護(hù)心室作用。心房撲動(dòng)：通過(guò)縮短心房肌不應(yīng)期，將心房撲動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)榉款潱缓笠种品渴医Y(jié)傳導(dǎo)產(chǎn)生治療作用。陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：通過(guò)增強(qiáng)迷走神經(jīng)興奮性產(chǎn)生作用。2022/10/1523四、不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)特點(diǎn)：1、安全范圍小，一般治療量為中毒量的60%；2、個(gè)體差異

12、大；3、影響因素多，如：低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺血、缺氧、腎功能不全、酸血癥及某些不合適的合并用藥；4、中毒癥狀與心功能不全的癥狀易混淆，中毒的鑒別困難。2022/10/1524常見(jiàn)的不良反應(yīng)1、胃腸道反應(yīng)：較常見(jiàn)如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。應(yīng)注意與心衰時(shí)胃腸道不適的區(qū)別。2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如頭痛、疲乏、眩暈及黃、綠視癥等視覺(jué)障礙。3、心臟毒性反應(yīng)：是較嚴(yán)重的反應(yīng)，可導(dǎo)致死亡?？梢?jiàn)各種類(lèi)型的心律失常，以室性早搏為多見(jiàn)早見(jiàn)，致命的是心室纖維顫動(dòng)。2022/10/1525防治措施1、劑量個(gè)體化，有條件者監(jiān)測(cè)血藥濃度；2、警惕中毒先兆，及時(shí)停藥（包括排鉀利尿藥）；3、快速性心律失常補(bǔ)鉀，嚴(yán)

13、重者可用苯妥英鈉、利多卡因治療；對(duì)危及生命的極嚴(yán)重中毒者宜用地高辛抗體Fab片段作靜脈注射搶救。每80mg能拮抗1mg地高辛。4、過(guò)緩性心律失常 （提問(wèn)） ？2022/10/1526五、強(qiáng)心苷類(lèi)藥物的體內(nèi)過(guò)程及制劑特點(diǎn) 根據(jù)藥物的脂溶性高低排列順序?yàn)檠蟮攸S毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K?？杀憩F(xiàn)如下特點(diǎn)：從口服制劑到注射劑應(yīng)用；從在肝臟代謝到以原形腎臟排泄；從長(zhǎng)效到短效。洋地黃毒苷生物利用度較高（90%100%），有腸肝循環(huán)故作用持久；地高辛的代謝有賴于腸道細(xì)菌的存在，一些抗菌藥物對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生抑制作用，減少了地高辛的代謝，可提高地高辛的血藥濃度。2022/10/1527六、強(qiáng)心苷類(lèi)藥物的使

14、用方法傳統(tǒng)方法(全效量法)：負(fù)荷量法先全效（洋地黃化）后維持。逐日給藥法(維持量法)：非負(fù)荷量法安全有效，常用地高辛。2022/10/1528第三節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素受體阻斷藥一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）ACEI不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預(yù)后，并能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)，現(xiàn)是治療CHF的主要藥物。常用藥物：卡托普利（Captopril）、依那普利（Enalapril）等。2022/10/1529 抑制Ang轉(zhuǎn)化酶的活性而降低Ang含量，通過(guò)抑制循環(huán)及局部組織中的Ang向Ang的轉(zhuǎn)化，降低Ang含量；還能減少緩激肽的降解，提高其在血中的含量

15、，并促進(jìn)NO、PGI2的生成而發(fā)揮作用。此外，還能降低血中的兒茶酚胺含量，恢復(fù)下調(diào)的1受體，增加腺苷酸環(huán)化酶活性及細(xì)胞內(nèi)cAMP量。2022/10/1530抑制Ang所致的心肌及血管的肥厚、增生，在用不影響血壓的小劑量情況下已能有效阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)肥厚及已出現(xiàn)的纖維組織和肌層內(nèi)冠脈壁的增厚，提高心肌及血管的順應(yīng)性。此作用與它們對(duì)血管、血壓的作用無(wú)關(guān)。其作用機(jī)制為減少心肌和血管平滑肌細(xì)胞中的Ang含量，并抑制Ang所誘導(dǎo)的原癌基因的異常表達(dá)，從而產(chǎn)生防止和逆轉(zhuǎn)心肌、血管的增生肥厚，改善心功能，增加運(yùn)動(dòng)耐力，及提高生活質(zhì)量。2022/10/15312022/10/1532二、血管緊張素受體阻斷藥

16、氯沙坦（Losartan）與纈沙坦 （Valsartan）1、選擇性阻斷Ang與受體的結(jié)合，對(duì)通過(guò)二個(gè)途徑產(chǎn)生的Ang（ACE途徑或非ACE途徑如食糜酶產(chǎn)生的）都有拮抗作用。2、Ang的促生長(zhǎng)作用被抑制，故能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。降低病死率和再住院率；而且不良反應(yīng)少，不引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。2022/10/1533第四節(jié)血管擴(kuò)張藥1、硝酸酯類(lèi)：主要通過(guò)擴(kuò)張動(dòng)靜脈，降壓前負(fù)荷，略降后負(fù)荷。明顯改善呼吸困難等到癥狀。藥物有硝酸甘油等。2、肼屈嗪：通過(guò)擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低后負(fù)荷，增加心排出量。常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，主要用于腎功能不良或不能耐受ACEI的CHF者。3、硝普鈉：通過(guò)擴(kuò)張動(dòng)、靜脈，降低

17、心臟前后負(fù)荷，增加心排出量。作用快、強(qiáng)、短。主要作靜脈點(diǎn)滴用于危急病例的搶救。2022/10/15344、鈣拮抗藥： 臨床主要用長(zhǎng)效鈣拮抗藥如氨氯地平（Amlodipine）來(lái)治療CHF。因其作用出現(xiàn)較慢，維持時(shí)間較長(zhǎng)，不伴有激活神經(jīng)激素方面的作用，并能降低左室肥厚。2022/10/1535第五節(jié)受體阻斷藥現(xiàn)在認(rèn)為：慢性CHF時(shí)，交感神經(jīng)的活性持續(xù)增高，造成心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷和兒茶酚胺的增加，使冠脈血流減少和心肌耗氧量增加；可致心肌自律性增高、觸發(fā)活動(dòng)和折返激動(dòng)而誘發(fā)心律失常；1受體下調(diào)，導(dǎo)致收縮功能下降。 受體阻斷藥可以通過(guò)多個(gè)方面對(duì)CHF發(fā)揮治療作用，并能夠阻止癥狀的惡化。2022/10/1536特點(diǎn)：1、通過(guò)抑制交感神經(jīng)張力而阻斷兒茶酚胺對(duì)心肌的毒性；通過(guò)上調(diào)受體，恢復(fù)受體-腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改善受體對(duì)兒茶酚胺的敏感；通過(guò)抑制RAAS，使心臟前后負(fù)荷降低及減慢心率來(lái)降低心臟耗氧量，改善心肌缺血和舒張功能，改善CHF時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)