細(xì)菌感染和致病機(jī)理

1、細(xì)菌感染和致病機(jī)理 不能造成宿主感染的為非致病菌細(xì)菌侵入機(jī)體，進(jìn)行生長繁殖、釋放毒性物質(zhì)等引起不同程度的病理過程能使宿主致病的為致病菌非致病菌條件致病菌細(xì)菌的感染與免疫感染在正常情況下不致病在某些條件改變的特殊情況下可以致病致病菌正常菌群與條件致病菌正常菌群 正常存在于人體外表和同外界相通的腸道、呼吸道等腔道中，人體免疫功能正常時，對宿主無害，有些還有利的微生物。正常菌群的生理學(xué)意義生物拮抗作用營養(yǎng)作用免疫作用抗衰老作用腸道的正常菌群健康青年糞便涂片健康壯年糞便涂片健康中年糞便涂片部位主要菌類皮肽葡萄球菌、類自喉?xiàng)U菌、綠腋桿菌、非致病性分枝桿菌、丙酸桿菌、白念珠菌口腔表皮葡萄球菌、甲型和丙型鏈

2、球菌、肺炎球菌、奈瑟菌、類桿菌、梭桿菌鼻咽腔葡萄球菌、甲型和丙型鏈球菌、肺炎球菌、奈瑟菌、乳桿菌眼結(jié)膜葡萄球菌、類自喉?xiàng)U菌、綠膿桿菌、非致病性分枝桿菌外耳道白色葡萄球菌、干燥桿菌胃一般無菌腸道大腸桿菌產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌、綠服桿菌、葡萄球菌、糞鏈球菌、類桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌、雙歧桿菌、真細(xì)菌、乳桿菌、白念珠菌尿道白色葡萄球菌、類白喉?xiàng)U菌、非致病性分枝桿菌陰道乳桿菌、大腸桿菌、類白喉?xiàng)U菌、白念珠菌人體常見的正常菌群 鼻咽腔 葡萄球菌、甲，丙型鏈球菌 肺炎球菌、奈氏菌、類桿菌等 外耳道葡萄球菌、類白喉?xiàng)U菌綠膿桿菌、非致病性分枝桿菌表皮葡萄球菌 口腔甲，丙型鏈球菌 類白喉?xiàng)U菌、肺炎球菌奈氏菌

3、、乳桿菌、梭桿菌螺旋體、放線菌、白念珠菌 腸道大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌綠膿桿菌、葡萄球菌、厭氧性細(xì)菌真菌、乳桿菌，雙歧桿菌等 陰道 大腸桿菌、乳桿菌 白念珠菌、類白喉?xiàng)U菌 非致病性分枝等 皮肽葡萄球菌、綠膿桿菌、白念珠菌丙酸桿菌、類白喉?xiàng)U菌、非致病性分枝桿菌人體內(nèi)正常菌群的分布 眼結(jié)膜白色葡萄球菌、干燥桿菌 尿道白色葡萄球菌、類白喉?xiàng)U菌、非致病性分枝桿菌條件致病菌致病條件 正常菌群與宿主間的生態(tài)平衡被打破，原來不致病的正常菌群就成了條件致病菌1、寄居部位的改變2、免疫功能低下3、菌群失調(diào)細(xì)菌的致病機(jī)理 致病性細(xì)菌引起感染的能力 毒 力 致病菌的致病性強(qiáng)弱程度半數(shù)致死量半數(shù)感染量 在規(guī)定時間

4、內(nèi)，通過指定的感染途徑，能使一定體重或年齡的某種動物半數(shù)死亡或感染需要的最小細(xì)菌數(shù)或毒素量細(xì)菌的毒力侵襲力致病菌能突破宿主皮膚、粘膜生理屏障，進(jìn)入機(jī)體拔并在體內(nèi)定植、繁殖和擴(kuò)散的能力物質(zhì)基礎(chǔ)莢 膜：抗吞噬和阻撓殺菌物質(zhì)的作用粘附素：粘附于粘膜上皮細(xì)胞上，避免被清除 侵襲性物質(zhì)：有利細(xì)菌侵入上皮細(xì)胞 有利細(xì)菌在組織中擴(kuò)散毒素細(xì)菌產(chǎn)生的毒性物質(zhì)種類內(nèi)毒素：革蘭陰性菌細(xì)胞壁中的脂多糖組分外毒素：多數(shù)為革蘭陽性菌產(chǎn)生的毒性物質(zhì)， 常由細(xì)菌合成后分泌至細(xì)胞外 內(nèi)毒素與外毒素的比較種類內(nèi)毒素外毒素來源革蘭陰性菌革蘭陽性菌部及分革蘭陰性菌存在部位細(xì)胞壁成分、細(xì)菌裂解后釋出活菌分泌或細(xì)菌溶解后散出化學(xué)成分脂多

5、糖蛋白質(zhì)穩(wěn)定性好、160 2-4小時破壞差、60-80 30分鐘破壞毒性作用較弱、各種內(nèi)毒素作用大致相同，引起休克，發(fā)熱，DIC等強(qiáng)、對機(jī)體組織器官有選擇性，引起特殊臨床表現(xiàn)抗原性弱，能刺激機(jī)體形成抗體，但無中和作用，甲醛處理后不能形成類毒素強(qiáng)，能刺激機(jī)體形成抗毒素，經(jīng)甲醛脫毒后能形成類毒素細(xì)菌入侵的數(shù)量與細(xì)菌的毒力成反比例毒力越強(qiáng)，引起感染所需的菌量越小毒力越弱，引起感染所需的菌量越大細(xì)菌入侵的部位各種致病菌有其特定的侵入部位與致病菌需要特定的生長繁殖微環(huán)境有關(guān)大吞噬細(xì)胞 屏障機(jī)構(gòu)吞噬細(xì)胞宿主的免疫防御機(jī)制天然免疫皮與粘膜血腦屏障胎盤屏障小吞噬細(xì)胞體液因素補(bǔ)體溶菌酶乙型溶素機(jī)體各部位的天然免

6、疫成分吞噬細(xì)胞的吞噬過程細(xì)胞核抗菌物質(zhì)主要來源化學(xué)性質(zhì)作用對象補(bǔ)體血清正常球蛋白溶菌酶吞噬細(xì)胞榕酶體、唾液、淚液、乳汁等堿性多肽革蘭陽性菌乙型溶素血清革蘭陽性菌吞噬細(xì)胞殺菌素中性粒細(xì)胞堿性多肽多種細(xì)菌組蛋白淋巴系統(tǒng)堿性多革蘭陰性菌白細(xì)胞素中性粒細(xì)胞堿性多肽革蘭陽性菌血小板素血小板堿性多肽革蘭陽性菌正鐵血紅素紅細(xì)胞含鐵葉琳革蘭陽性菌轉(zhuǎn)鐵蛋白血清假球蛋白需鐵細(xì)菌精素、精膠堿膜、腎、前列腺堿性多肽革蘭陽性菌乳素乳汁蛋白質(zhì)革蘭陽性菌正常調(diào)理素血清肽蛋白質(zhì)多種細(xì)菌內(nèi)毒素解毒因子血清醋酶內(nèi)毒素被解毒正常體液與組織中的抗菌物質(zhì)細(xì)胞免疫體液免疫獲得性免疫由特異性抗體起主要作用的免疫應(yīng)答以T淋巴細(xì)胞為主的免疫應(yīng)

7、答細(xì)菌感染免疫的分類感染類型常見微生物主要免疫類型胞外菌感染葡萄球菌鏈球菌等體液免疫為主，抗體協(xié)同吞噬細(xì)胞殺滅清除細(xì)菌胞內(nèi)菌感染結(jié)核桿菌麻風(fēng)桿菌等細(xì)胞免疫為主主要是產(chǎn)生多種細(xì)胞因子來發(fā)揮作用外毒素感染白喉?xiàng)U菌破傷風(fēng)桿菌等體液免疫為主特異性抗毒素與毒素產(chǎn)生中和作用感染的來源傳播方式與途徑感染的發(fā)生與發(fā)展內(nèi)源性感染外源性感染病人、帶菌者、病畜與帶菌動物體內(nèi)正常菌群轉(zhuǎn)化為條件致病菌呼吸道感染、消化道感染、創(chuàng)傷感染、接觸感染、節(jié)肢動物叮咬感染、多途徑感染隱性感染潛伏感染 顯性感染： 毒血癥、菌血癥、敗血癥膿毒血癥、內(nèi)毒素血癥 帶菌狀態(tài)： 健康帶菌、恢復(fù)期帶菌感染類型不感染第一節(jié) 正常菌群與條件致病菌正

8、常菌群：自然界中廣泛存在著大量的，多種多樣的微生物。當(dāng)人體免疫功能正常時，這些微生物對宿主無害，有些對人還有利，是為正常微生物群，通稱正常菌群(normal flora)。正常菌群的生理學(xué)意義： 生物拮抗 營養(yǎng)作用 免疫作用 抗衰老作用條件致病菌正常菌群與宿主間的生態(tài)平衡在某些情況下可被打破，形成生態(tài)失調(diào)而導(dǎo)致疾病。原來在正常時不致病的正常菌群就成了條件致病菌。特定條件包括： 寄居部位的改變 免疫功能低下 菌群失調(diào)醫(yī)院獲得性感染(hospital acquired infection)：病人在住院期間發(fā)生的感染，通稱醫(yī)院內(nèi)感染(nosocomial infection)。根據(jù)傳染來源分類： 交

9、叉感染：由醫(yī)院內(nèi)病人或醫(yī)務(wù)人員直接或間接傳播 引起的感染。 內(nèi)源性感染（自身感染）：由病人自己體內(nèi)正常菌群引起的感染。 醫(yī)源性感染：在治療、診斷或預(yù)防過程中，因所用器械等消毒不嚴(yán)而造成的感染。醫(yī)院獲得性感染致病性(pathogenicity)或病原性：細(xì)菌能引起感染的能力。毒力(virulence)：致病菌的致病性強(qiáng)弱程度。毒力常用半數(shù)致死量(median lethal dose,LD50)或半數(shù)感染量(median infective dose,ID50)表示。即在規(guī)定的時間內(nèi)，通過指定的感染途徑，能使一定體重或年齡的某種動物半數(shù)死亡或感染需要的最小細(xì)菌數(shù)或毒素量。第二節(jié) 細(xì)菌的致病機(jī)制細(xì)菌

10、的毒力物質(zhì)細(xì)菌侵入的數(shù)量細(xì)菌侵入的部位細(xì)菌的致病機(jī)制侵襲力毒素莢膜粘附素侵襲性物質(zhì)外毒素(exotoxin)內(nèi)毒素(endotoxin)侵襲力莢膜粘附素侵襲性物質(zhì)外毒素與內(nèi)毒素的主要區(qū)別區(qū)別要點(diǎn)外毒素內(nèi)毒素來源革蘭陽性菌與部分革蘭陰性菌革蘭陰性菌存在部分從活菌分泌出，少數(shù)菌崩解后釋放細(xì)胞壁組分，菌裂解后釋放化學(xué)成分蛋白質(zhì)脂多糖穩(wěn)定性60-80 ，30min被破壞160 ，2-4h才被破壞毒性作用強(qiáng)，對組織器官有選擇性毒害效應(yīng)，引起特殊臨床表現(xiàn)較弱，各菌的毒性效應(yīng)大致相同，引起發(fā)熱、白細(xì)胞增多、微循環(huán)障礙、休克、DIC等抗原性強(qiáng)，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗毒素；甲醛液處理脫毒形成類毒素弱，刺激機(jī)體產(chǎn)生的中和

11、抗體作用弱；甲醛處理不形成類毒素六、微生物的致病性與感染（一）微生物與宿主的關(guān)系 常居菌 正常菌群 過路菌 （）抵抗力下降； （）長期化療、放 療、 條件致病菌： 免疫抑制劑患者； （）外傷； （）菌群失調(diào)：菌群失調(diào)癥。正常菌群的生理意義：（）生物拮抗；（）促進(jìn)機(jī)體免疫；（）與衰老有關(guān)：雙歧桿菌；（）合成維生素和細(xì)菌素。（二）細(xì)菌的致病物質(zhì)及作用：細(xì)菌的表面成分：參與粘附、定植和侵入；毒素及毒性蛋白和酶：外毒素：內(nèi)毒素： 細(xì)菌外毒素舉例 細(xì)菌種類 革蘭氏染色 引起疾病 毒素名稱 毒素作用方式 白喉?xiàng)U菌 + 白喉 白喉毒素壞死性 霍亂弧菌 - 霍亂 腸毒素引起小腸過度分泌液體 鼠疫桿菌 - 鼠疫

12、 鼠疫毒素可能壞死性 破傷風(fēng)桿菌 + 破傷風(fēng)破傷風(fēng)溶血毒素 溶血性心臟毒素 破傷風(fēng)痙攣毒素引起骨骼肌痙攣 產(chǎn)生莢膜桿菌 + 氣性壞疽 -毒素溶血性卵磷脂酶，壞死性 -毒素溶血性心臟毒素 -毒素溶蛋白性 外毒素與內(nèi)毒素的主要區(qū)別區(qū)別要點(diǎn) 外毒素 內(nèi)毒素存在部位 由活的細(xì)菌釋放至細(xì)菌體外為細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)成份，菌體崩解后釋出細(xì)菌種類 以革蘭氏陽性菌多見革蘭氏陰性菌多見化學(xué)組成 蛋白質(zhì)（分子量27，000900，000）磷脂一多糖一蛋白質(zhì)復(fù)合物（毒性主要為類脂A）穩(wěn)定性不穩(wěn)定，60以上能迅速破壞耐熱，60耐受數(shù)小時毒性作用 強(qiáng)，微量對實(shí)驗(yàn)動物有致死作用（以ug計量）。各種外毒素有選擇作用，引起特殊病變

13、，不引起宿主發(fā)熱反應(yīng)。抑制蛋白質(zhì)合成，有細(xì)胞毒性、神經(jīng)毒性、紊亂水鹽代謝等稍弱，對實(shí)驗(yàn)動物致死作用的量比外毒素為大。各種細(xì)菌內(nèi)素的毒性作用大致相同。引起發(fā)熱、彌漫性血管內(nèi)凝血、粒細(xì)胞減少血癥、施瓦茲曼現(xiàn)象等抗原性強(qiáng)，可刺激機(jī)體產(chǎn)生高效價的抗毒素。經(jīng)甲醛處理，可脫毒成為類毒霉，仍有較強(qiáng)的抗原性，可用于人工自動免疫刺激機(jī)體對多糖成份產(chǎn)生抗體，不形成抗毒素，不能經(jīng)甲醛處理成為類毒素醫(yī)院感染：醫(yī)院中發(fā)生的一切感染。包 括在醫(yī)院中活動的所有人群。 外源性感染 內(nèi)源性感染 第三節(jié) 宿主的免疫防御機(jī)制天然免疫屏障結(jié)構(gòu)吞噬細(xì)胞體液因素皮膚與粘膜血腦屏障胎盤屏障補(bǔ)體溶菌酶防御素獲得性免疫胞外菌感染的免疫胞內(nèi)菌感

14、染的免疫第四節(jié) 感染的發(fā)生與發(fā)展感染來源外源性感染(exogenous infection)：感染來源于宿主體外病人帶菌者病畜和帶菌動物內(nèi)源性感染(endogenous infection)：感染來源于自身體內(nèi)或體表呼吸道感染消化道感染創(chuàng)傷感染接觸感染節(jié)肢動物叮咬感染多途徑感染傳播方式與途徑病原微生物的概念非病原微生物：對人類和動植物無害，甚至有益的微生物，稱為非病原微生物。病原微生物：能引起人類和動植物的病害，這些具有致病性的微生物稱為病原微生物。 寄生性病原微生物 條件性病原微生物： 腐生性病原微生物：第一節(jié)、病原微生物的致病性與毒力(一)致病性與毒力的概念 1.致病性 又稱病原性，是指一

15、定種類的病原微生物，在一定條件下，引起動物機(jī)體發(fā)生疾病的能力，是病原微生物的共性和本質(zhì)。強(qiáng)調(diào)種屬特征2.毒力 病原微生物致病力的強(qiáng)弱程度稱為毒力。強(qiáng)調(diào)個體特征。原微生物依毒力強(qiáng)弱分：強(qiáng)毒株、中等毒力株、弱毒株、無毒株等。 (二)細(xì)菌致病性的確定柯赫法則基因水平的柯赫法則 (Kochs postulates for genes)病原微生物的致病性與毒力柯赫法則第一，特殊的病原菌應(yīng)在同一疾病中查到，在健康者不存在；第二，此病原菌能被分離培養(yǎng)而得到純種；第三，此培養(yǎng)物接種易感動物，能導(dǎo)致同樣病癥；第四，自實(shí)驗(yàn)感染的動物體內(nèi)能重新獲得該病原菌的純培養(yǎng)物。Back“基因水平的柯赫法則”第一，應(yīng)在致病菌株

16、中檢出某些基因或其產(chǎn)物，而無毒力菌株中無。第二，如有毒力菌株的某個基因被損壞，則菌株的毒力應(yīng)減弱或消除?；蛘邔⒋嘶蚩寺〉綗o毒菌株內(nèi)，后者成為有毒力菌株。第三，將細(xì)菌接種動物時，這個基因應(yīng)在感染的過程中表達(dá)。第四，在接種動物體內(nèi)能檢測到這個基因產(chǎn)物的抗體，或產(chǎn)生免疫保護(hù)。該法則也適用于細(xì)菌以外的微生物，如病毒Back（三）毒力大小的表示方法半數(shù)致死量(LD50) 指能使接種的實(shí)驗(yàn)動物于感染后一定時間內(nèi)死亡一半所需的活微生物量或毒素量。半數(shù)感染量(ID50) 指能使半數(shù)試驗(yàn)對象(動物、雞胚或細(xì)胞)發(fā)生感染的病原微生物的量。病原微生物的致病性與毒力二、細(xì)菌的致病作用 細(xì)菌的致病性包括兩方面涵義 毒

17、力因子主要有兩方面:（一）侵襲力 1.黏附與定植 2.侵入(內(nèi)化作用) 3.繁殖與擴(kuò)散 4.干擾或逃避宿主的防御機(jī)制 （二）毒素(toxin)：細(xì)菌毒素的分類：內(nèi)毒素外毒素 侵襲力侵襲力:是指病原細(xì)菌突破宿主皮膚、黏膜生理屏障等免疫防御機(jī)制，進(jìn)入機(jī)體定居、繁殖和擴(kuò)散的能力。侵襲力包括:莢膜、黏附素、菌體的表面結(jié)構(gòu)、侵襲蛋白或酶類。 Back黏附與定植黏附素：具有黏附作用的細(xì)菌結(jié)構(gòu)成分革蘭氏陰性菌的菌毛 非菌毛黏附素: OMP（外膜蛋白）LTA（脂磷壁酸）莢膜多糖黏附素的受體：即細(xì)胞或組織表面與黏附素相互作用的成分。糖蛋白：大多數(shù)受體為此。如大腸桿菌1型菌毛結(jié)合D甘露糖蛋白質(zhì)：如金黃色葡萄球菌的

18、黏附素原結(jié)合的蛋白受體為膠原蛋白。Back干擾或逃避宿主的防御機(jī)制細(xì)菌抵抗吞噬及抗體液中殺菌物質(zhì)作用的表面結(jié)構(gòu)：莢膜、微莢膜、葡萄球菌A蛋白（SPA）等?？雇淌勺饔脵C(jī)制 抗體液免疫機(jī)制Back抗體液免疫機(jī)制抗原偽裝或抗原變異，如金黃色葡萄球菌通過SPA結(jié)合免疫球蛋白形成抗原偽裝。分泌蛋白酶降解免疫球蛋白，嗜血桿菌等可分泌lgA蛋白酶，破壞黏膜表面的IgA。通過外膜蛋白(OMP)、脂磷壁酸(LTA)或莢膜的作用，逃避補(bǔ)體，抑制抗體產(chǎn)生。返回抗吞噬作用機(jī)制抑制吞噬細(xì)胞的攝取：如莢膜、鏈球菌的M蛋白。在吞噬細(xì)胞內(nèi)生存：如沙門氏菌的某些成分可抑制溶酶體與吞噬小體的融合；再如李氏桿菌被吞噬后，很快從吞噬

19、小體中逸出，直接進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。殺死或損傷吞噬細(xì)胞：某些細(xì)菌通過分泌外毒素或蛋白酶來破壞吞噬細(xì)胞的細(xì)胞膜，或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，或直接將其殺死。返回擴(kuò)散：靠侵襲性酶類 透明質(zhì)酸酶 膠原酶 神經(jīng)氨酸酶 磷脂酶，又名毒素 卵磷脂酶 激酶 凝固酶 脫氧核糖核酸(DNA)酶Back繁殖增殖速度對致病性極其重要：如果增殖較快，細(xì)菌在感染之初就能克服機(jī)體防御機(jī)制，易在體內(nèi)生存。反之，則易被機(jī)體清除。不同病原菌引起疾病的數(shù)量有很大差異：一個身體健康的人或動物需要一次侵入數(shù)十億至數(shù)百億個沙門氏菌和霍亂弧菌才會引發(fā)癥狀；鼠疫桿菌只要7個細(xì)菌就能使某些宿主患上可怕的鼠疫。宿主的器官不同對病原菌的敏感性也不同：如人們發(fā)現(xiàn)布氏

20、桿菌的正常生長需要一種是與蔗糖類似的物質(zhì)赤蘚醇。赤蘚醇在動物胎盤中含量很高，但在其他組織中含量甚微。因而，布氏桿菌便在胎盤大量生長繁殖。 Back侵入(內(nèi)化作用)指某些病原菌主動侵入吞噬細(xì)胞或非吞噬細(xì)胞。如：結(jié)核分支桿菌、李氏桿菌、衣原體等嚴(yán)格的胞內(nèi)寄生菌及大腸桿菌、沙門氏菌等胞外寄生菌的感染都離不開侵入作用這些細(xì)菌一旦喪失進(jìn)入細(xì)胞的能力，則毒力會顯著下降。Back毒素的概念毒素(toxin) 是細(xì)菌在生長繁殖過程中產(chǎn)生和釋放的具有損害宿主組織、器官并引起生理功能紊亂的毒性成分。Back外毒素和內(nèi)毒素的主要區(qū)別 區(qū)別要點(diǎn)外 毒 素內(nèi) 毒 素主要來源主要由革蘭氏陽性菌產(chǎn)生革蘭氏陰性菌多見存在部位

21、由活的細(xì)菌產(chǎn)生并釋放至菌體外。細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)成分，菌體崩解后放出來。化學(xué)成分蛋白質(zhì)類脂A、核心多糖和菌體特異性多糖復(fù)合物（毒性主要為類脂A）。毒 性毒性強(qiáng)，各種外毒素有選擇作用，引起特殊病變，毒性弱，各種細(xì)菌內(nèi)毒素的毒性作用相似，引起發(fā)熱、粒細(xì)胞增多、彌漫性血管內(nèi)凝血、內(nèi)毒素性休克耐熱性一般不耐熱，6080 經(jīng)30 min被破壞耐熱，160 經(jīng)2-4h才能被破壞?？乖詮?qiáng)，能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗毒素，經(jīng)甲醛處理可脫毒成類素毒。弱，不能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗毒素。經(jīng)甲醛處理不能成為類毒素。Back神經(jīng)毒素破傷風(fēng)梭菌痙攣毒素封閉抑制性神經(jīng)元質(zhì)粒肉毒梭菌肉毒毒素阻斷乙酰膽堿釋放前噬菌體細(xì)胞毒素白喉棒狀桿菌白喉毒素抑制蛋白質(zhì)合成前噬菌體