2015WHO 胸腺腫瘤分類

1、2015WHO胸腺腫瘤分類2015-09-09 21:30來(lái)源：丁香園作者：月下荷花字體大小德國(guó)的Marx醫(yī)師在J Thorac Oncol雜志上發(fā)文對(duì)第四版WHO胸腺腫瘤分類進(jìn)行總結(jié)，不但對(duì)所有新的腫瘤分類和變體進(jìn)行了描述， 而且強(qiáng)調(diào)了第四版分類與第三版分類的主要區(qū)別所在，對(duì)理解2015WHO 胸腺腫瘤分類大有裨益。2015年的第四版WHO肺、胸腺、胸膜和心臟腫瘤分類與2004年的第三版分類有很大不同，首次將所有胸部腫瘤都納入了一本書(shū)中， 負(fù)責(zé)編輯工作的有 William D.TravisElizabeth BrambillaHans Konrad Mu ller-Hermelin和 Cur

2、tis C. Harri而 1999 年由 Juan Rosai編輯的第二版胸腺腫瘤WHO分類則單獨(dú)成書(shū)。第二版中首次引入胸腺瘤A型、AB型和B1-B3型術(shù)語(yǔ)，第三版與新的第四版分類中沿用了這些術(shù)語(yǔ)，因?yàn)樗鼈円训玫绞澜绻J(rèn)，而且 現(xiàn)有新數(shù)據(jù)尚不足以支持新的變化。第四版胸腺腫瘤的組織病理學(xué)部分補(bǔ)充加入了臨床癥狀、腫瘤大體改變、免疫組化、遺傳學(xué)特征和 預(yù)后等數(shù)據(jù)。此外第四版胸部腫瘤分類的編輯工作中加強(qiáng)了多學(xué)科合作，來(lái)自影像學(xué)、胸外科、和腫瘤內(nèi)科的醫(yī)師也加入了第四版的編輯工作，此版 中還納入了最先進(jìn)的CT、PET/CT （圖1）和細(xì)胞學(xué)（圖2）檢查。國(guó)際胸腺惡性腫瘤小組（ITMIG ）組織的二次國(guó)際

3、多學(xué)科會(huì)議為新 版分類的學(xué)科間合作、概念變化、更好的進(jìn)行亞類的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)提供了很大幫助。軸位圖像顯示左主支氣管水平前縱膈有一腫物（M ）和右下氣管旁淋巴結(jié)腫大，浸潤(rùn)心包上隱窩（箭頭）軸位融合圖像在同一水平證實(shí)原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移有FDG濃聚圖2. WHO B2型胸腺瘤的細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)（細(xì)針吸抽）。大腫瘤細(xì)胞具有長(zhǎng)的或圓的細(xì)胞核，核仁與小淋巴細(xì)胞很相似。第四版的重點(diǎn)之一就是修訂了組織學(xué)和免疫組化診斷標(biāo)準(zhǔn)，有利于更好地對(duì)胸腺瘤進(jìn)行亞類，劃分胸腺瘤和胸腺癌間的不同。此次修訂 的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)即為ITMIG共識(shí)會(huì)議中公布的標(biāo)準(zhǔn)。胸腺上皮腫瘤中的流病數(shù)據(jù)和預(yù)后數(shù)據(jù)不再是單中心或小型meta分析數(shù)據(jù)，而是來(lái) 自ITMI

4、G世界范圍的回顧性研究數(shù)據(jù)，該研究中納入了 6000例胸腺瘤、胸腺癌和胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者。生殖細(xì)胞腫瘤、淋巴和造血腫瘤以及軟組織腫瘤部分，概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)都沒(méi)有明顯變化，只是根據(jù)新的免疫組化和遺傳學(xué)數(shù)據(jù)做了一些 小的修訂，此外因?yàn)閃HO造血與淋巴組織腫瘤、軟組織與骨腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、男性生殖器官腫瘤分類發(fā)生變化，相關(guān)術(shù)語(yǔ)和概念 也做出相應(yīng)改變。以下內(nèi)容不只是簡(jiǎn)單的腫瘤描述，而是著重于闡述WHO胸腺腫瘤分類二版間的差別。新版WHO縱膈腫瘤分類的新變化1.胸腺瘤（1）概念的連續(xù)性胸腺瘤大部分亞類的命名由字母和數(shù)字組成（A型、AB型和B1-B3型），新版無(wú)變化；胸腺瘤分期使用修訂后Masaoka

5、-Koga系統(tǒng)， 也沒(méi)有變化，新的TNM分期由國(guó)際肺癌研究委員會(huì)（IASLC）和ITM IG聯(lián)合制定，但只是初步分期提議，在國(guó)際癌癥聯(lián)盟（UICC） 和美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）批準(zhǔn)之前不應(yīng)用于臨床。（2）概念變化第四版的一個(gè)新特征是胸腺瘤的某些HE染色的組織學(xué)改變是診斷的必備條件，其它的則根據(jù)對(duì)診斷的重要性作為可選條件。這種變化 是希望減少概念上的模糊，有助于改善診斷的可重復(fù)性。另一個(gè)概念的變化是30%的胸腺瘤不只具有一種組織學(xué)改變，不再使用名詞復(fù)合胸腺上皮腫瘤，而是要在診斷中列出所有組織學(xué) 改變，以最突出的組織學(xué)改變作為開(kāi)始，比例較低的組織學(xué)成分依次列出。但這一原則不適用于AB型胸腺瘤

6、和含有癌成分的腫瘤。第三個(gè)概念變化是在組織學(xué)特征比較模糊的胸腺瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)中加入免疫組化特征性變化，如A型和AB型胸腺瘤的區(qū)別在于不成熟TdT+T細(xì)胞是缺乏還是大量存在；AB型和B1型胸腺瘤的區(qū)別在于細(xì)胞角蛋白網(wǎng)絡(luò)是粗大還是纖細(xì)。在難以分類的胸腺瘤和胸腺癌中 常規(guī)推薦的免疫組化標(biāo)志見(jiàn)表1。表1.對(duì)鑒別胸腺瘤和胸腺癌有幫助的常規(guī)免疫組化標(biāo)志標(biāo)志表達(dá)靶位細(xì)胞角蛋 白正常胸腺、胸腺瘤、胸腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、部分生殖細(xì)胞腫 瘤、少見(jiàn)的肉瘤和樹(shù)突細(xì)胞腫瘤的上皮細(xì)胞；縱膈腫瘤細(xì)胞角蛋 白19正常胸腺、胸腺瘤和胸腺癌上皮細(xì)胞細(xì)胞角蛋 白20正常胸腺和胸腺瘤中陰性；罕見(jiàn)的胸腺腺癌、畸胎瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤 中陽(yáng)性P

7、63正?；蚰[瘤性胸腺上皮細(xì)胞、鱗狀上皮細(xì)胞（畸胎瘤、轉(zhuǎn)移癌）、 原發(fā)縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤的核內(nèi)表達(dá)P40正?；蚰[瘤性胸腺上皮細(xì)胞、鱗狀上皮細(xì)胞（畸胎瘤、轉(zhuǎn)移癌）的 核內(nèi)表達(dá)TdT正常胸腺的不成熟T細(xì)胞；大于90%的胸腺瘤和T淋母細(xì)胞性淋 巴瘤的腫瘤性T細(xì)胞中表達(dá)CD5胸腺不成熟和成熟T細(xì)胞和90%的胸腺瘤；部分T淋母細(xì)胞性淋 巴瘤的腫瘤性T細(xì)胞；70%胸腺癌上皮細(xì)胞CD20正常和腫瘤性B細(xì)胞；50%的A型和AB型胸腺瘤的上皮細(xì)胞CD11780%胸腺癌的上皮細(xì)胞；大多數(shù)精原細(xì)胞瘤的腫瘤性細(xì)胞最后一個(gè)概念變化是大部分胸腺瘤亞類在臨床上都具有侵襲性，所以無(wú)論分期如何都不應(yīng)再稱之為良性腫瘤。根據(jù)ICD-

8、O碼，診斷中 有a/3后綴者表示為惡性。但也有例外，如微結(jié)節(jié)胸腺瘤和鏡下胸腺瘤，因?yàn)槟壳吧袩o(wú)導(dǎo)致死亡的記錄。（3）關(guān)鍵新發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的進(jìn)步，使得我們對(duì)胸腺瘤和胸腺癌的不同分子基礎(chǔ)有了更多的了解。胸腺癌存在表觀遺傳學(xué)基因突變、 甲基化和表達(dá)抗凋亡基因，后者可以將其與胸腺瘤進(jìn)行區(qū)分。另一方面大部分胸腺瘤亞型和胸腺癌具有高度反復(fù)再現(xiàn)的GTF2I癌基因 點(diǎn)突變，它反應(yīng)了獨(dú)特的胸腺上皮腫瘤生物學(xué)，支持WHO胸腺腫瘤的亞分類。但目前尚無(wú)預(yù)測(cè)治療的標(biāo)志。（4）胸腺瘤亞類的變化不典型A型胸腺瘤第四版中新加入了不典型A型胸腺瘤變體，這一新名詞描述了一種稀少的A型胸腺瘤，其特征是細(xì)胞高度增生、

9、有絲分裂和壞死增加（圖3），壞死與腫瘤進(jìn)展期分期明顯相關(guān)。罕見(jiàn)的AB型胸腺瘤特征與之相似，這種變體的重要性需要進(jìn)一步研究。圖3傳統(tǒng)的A型胸腺瘤和非典型A型胸腺瘤變體。A.傳統(tǒng)A型胸腺瘤區(qū)域包含紡錘形細(xì)胞（上半部分）和多形細(xì)胞（下半部分），由纖維條索分隔。B和C.不典型A型胸腺瘤變體，顯示了多形細(xì)胞區(qū)域不同程度的自發(fā)壞死。腫瘤侵襲肺，GTF2I基因存在錯(cuò)義突變（染色體7 c.74146970TA），此種改變?cè)贏型胸腺瘤很常見(jiàn)，但在B型胸腺瘤和胸腺癌中罕見(jiàn)。A型和AB型胸腺瘤A型和AB型胸腺瘤很難區(qū)分，二者都發(fā)生于紡錘型上皮細(xì)胞，主要區(qū)分在于不成熟T細(xì)胞的多少（圖4a-c）。腫瘤中有淋巴細(xì)胞密集

10、區(qū)或是10%腫瘤區(qū)域有不成熟T細(xì)胞中等程度浸潤(rùn)，這些是AB型胸腺瘤的特點(diǎn)。A型和AB型胸腺瘤的關(guān)系密切，遺傳學(xué)改變有很 多交疊，但有必要進(jìn)一步研究AB型胸腺瘤中淋巴細(xì)胞豐富或是稀少的區(qū)域是否遺傳學(xué)交疊程度相似。圖4免疫組化：對(duì)難以分類的A型和AB型胸腺瘤診斷有幫助。A. AB型胸腺瘤中存在大量TdT+不成熟T細(xì)胞，如此密集的TdT+ T 細(xì)胞可以排除A型胸腺瘤。B.紡錘形細(xì)胞胸腺瘤中存在中等量的TdT+不成熟T細(xì)胞時(shí)，如果超過(guò)腫瘤的10%，提示AB型胸腺瘤診 斷；如果小于腫瘤的10%則應(yīng)診斷A型胸腺瘤。C. A型胸腺瘤中幾乎沒(méi)有TdT+不成熟T細(xì)胞。B型胸腺瘤不同于胸腺癌B1和B2型胸腺瘤都是

11、淋巴細(xì)胞豐富的腫瘤，區(qū)分二者非常困難，B1胸腺瘤的胸腺樣結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)是必備診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括存在髓質(zhì)小 島和缺乏上皮細(xì)胞簇；B2型胸腺瘤則必需有超過(guò)正常數(shù)量的多形性腫瘤上皮細(xì)胞，通常成簇存在；髓質(zhì)小島可見(jiàn)于B2型胸腺瘤;Hassall小體可見(jiàn)于B1型胸腺瘤，B2型胸腺瘤中罕見(jiàn)（圖2）；細(xì)胞角蛋白表達(dá)模式有助于區(qū)分B1和B2胸腺瘤（圖5）。圖5顯示A型到B3型胸腺瘤中免疫組化染色角蛋白的表達(dá)。在淋巴細(xì)胞豐富的胸腺瘤，致密的上皮細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)是典型AB型和B2型胸 腺瘤表現(xiàn)，而纖細(xì)的網(wǎng)絡(luò)則是B1型胸腺瘤的特征。B3型胸腺瘤是淋巴細(xì)胞成分少、上皮成分豐富的腫瘤，但要與B2胸腺瘤鑒別則很困難，因?yàn)槿鄙倏少Y鑒別的

12、標(biāo)志，鑒別診斷主要依賴 B2胸腺瘤在HE染色上看起來(lái)是藍(lán)色的，而B(niǎo)3胸腺瘤看起來(lái)是粉色的。B3胸腺瘤與胸腺鱗狀細(xì)胞癌（TSQCC ）的區(qū)別也很因難，極少一部分B3胸腺瘤形態(tài)學(xué)上存在局部TSQCC標(biāo)志（如CD5和CD117），同時(shí)缺乏B3型胸腺瘤標(biāo)志（如TdT+T細(xì)胞），或腫瘤具有TSQCC形態(tài)學(xué)標(biāo)志同時(shí)又有TdT+不成熟T細(xì)胞存在。第四 版中規(guī)定腫瘤HE染色看起來(lái)象B3胸腺瘤時(shí)就診斷B3胸腺瘤，具有TSQCC形態(tài)學(xué)者就標(biāo)記為TSQCC，不考慮免疫組化結(jié)果。其它胸腺瘤沒(méi)有太大的變化。在化生性胸腺瘤中多形細(xì)胞中p63或p40染色對(duì)診斷有幫助。2.胸腺癌（包括復(fù)合胸腺癌）（1）概念的連續(xù)性除了極少數(shù)

13、例外，幾乎所有胸腺癌亞類的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)都沒(méi)有變化。Masaoka-Koga分期系統(tǒng)仍用于胸腺癌，直至新的TNM系統(tǒng)公 布發(fā)表（預(yù)計(jì)2016年）。（2）概念變化胸腺腺癌根據(jù)其HE組織學(xué)改變進(jìn)行分類標(biāo)記，不再使用乳頭狀和非乳頭狀腺癌。名詞復(fù)合胸腺上皮腫瘤在第四版中也不再使用， 名詞復(fù)合胸腺癌描述了由不同的胸腺癌構(gòu)成的腫瘤或是胸腺癌與任何類型的胸腺瘤/類癌混合的腫瘤。與肺相似，當(dāng)胸腺上皮腫瘤具有較少的癌成分或是大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分時(shí)不計(jì)入復(fù)合胸腺癌，而是計(jì)入神經(jīng)內(nèi)分泌癌。復(fù)合胸腺癌 的病理報(bào)告必需從癌的成分開(kāi)始，不計(jì)其比例多少，然后是胸腺瘤成分；當(dāng)有二個(gè)或以上的癌成分時(shí)，主要的成分要先報(bào)告。（3

14、）胸腺癌亞類的變化胸腺鱗狀細(xì)胞癌（TSQCC ）FoxNl和CD205是TSQCC 的新標(biāo)志，對(duì)CD5和CD117是一種補(bǔ)充，在大多數(shù)TSQCC 上表達(dá)，不表達(dá)于肺鱗狀細(xì)胞癌，10-20% 的縱膈鱗狀細(xì)胞癌不表達(dá)這些標(biāo)志，對(duì)區(qū)分腫瘤是胸腺來(lái)源還是肺來(lái)源很重要。在胸腺癌眾多的新分子標(biāo)志中，具有預(yù)測(cè)作用的標(biāo)志仍 需進(jìn)一步鑒定。胸腺基底細(xì)胞樣癌肺癌如果具有基底細(xì)胞樣特征，如突出的柵欄樣細(xì)胞排列，稱作基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌，是具有不同遺傳學(xué)特征的鱗狀細(xì)胞癌的一 種高級(jí)別變體。胸腺中具有基底細(xì)胞樣特征癌癥的組織學(xué)變化很大（包括增殖活性、常見(jiàn)的大體生長(zhǎng)模式），侵襲性變化也很大。遺傳 學(xué)數(shù)據(jù)不多，但與肺基底細(xì)

15、胞樣鱗狀細(xì)胞癌沒(méi)有交疊，所以第四版中名詞胸腺基底細(xì)胞樣癌沒(méi)有變化。粘液表皮樣癌（MEC）MAML2 基因易位幾乎是所有低級(jí)別MECs和許多高級(jí)別涎腺M(fèi)ECs和支氣管肺癌的特征，最近發(fā)現(xiàn)這種易位在胸腺M(fèi)ECs中也存在， 可用作鑒別腺鱗癌和腺癌。肉瘤樣癌鏡下肉瘤樣癌已重新定義，需與如下腫瘤區(qū)分：紡錘形細(xì)胞癌（A型胸腺瘤的惡性轉(zhuǎn)化）、胸腺癌的肉瘤樣轉(zhuǎn)化和真正的具有異質(zhì)性的 癌肉瘤。腺癌胸腺乳頭狀腺癌通常與A型和AB型胸腺瘤同時(shí)存在，屬低級(jí)別癌范疇，高級(jí)別腺癌（通常為局灶性）乳頭狀生長(zhǎng)計(jì)入腺癌，非特指 型。第三版中稱作腺樣囊性癌（ACC）的胸腺癌在第四版中稱作具有腺樣囊性癌特征的胸腺癌，缺乏真正ACC

16、的免疫組化 特征，其中粘液性癌和粘液性腺癌，非特指型有腸分化特征，尚不了解其臨床意義何在。這些病例需排除原發(fā)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。NUT 癌具有高度侵襲性，首先在兒童和青少年胸腔腫瘤中發(fā)現(xiàn)，具有獨(dú)特的t（15;19易位，產(chǎn)生BRD4-NUT融合基因，在第三版中稱其為 具有t（15;19易位的癌。現(xiàn)在已知這種腫瘤可以發(fā)生在任何年齡段，胸腔外發(fā)生率在40% , NUT易位變體發(fā)生率在30%，這些腫瘤都稱作NUT癌，與解剖位 置無(wú)關(guān)。免疫組化鑒定NUT過(guò)度表達(dá)是可行的且高度敏感，應(yīng)當(dāng)考慮用于鑒定未分化癌，特別是存在局部鱗狀分化時(shí)。g.未分化癌此類腫瘤具有上皮分化，但診斷上只能是排除性診斷。分化極差的鱗狀細(xì)胞癌、淋巴上皮瘤樣癌、肉瘤樣癌、NUT癌、小細(xì)胞和大細(xì) 胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、胸腺腺癌、生殖細(xì)胞腫瘤、肺癌延伸或轉(zhuǎn)移至胸腺，上述腫瘤都要進(jìn)行鑒別。上述的免疫組化標(biāo)志如CK5/6、p63和 CD5都不表達(dá)，但可能表達(dá)CD117和PAX8。（4）修訂后胸腺瘤和胸腺癌診斷的臨床相關(guān)性評(píng)估縱膈腫物的第一步是建立鑒別診斷，如胸腺上皮腫瘤、淋巴瘤和其它腫瘤的轉(zhuǎn)移。鑒別主要依賴臨床表現(xiàn)如神經(jīng)檢查、腫瘤標(biāo)志物 和圖像特點(diǎn)，如果是胸腺上皮損害則要與胸腺過(guò)度增生或是未退化的胸腺導(dǎo)致的惡性改變相鑒別，并評(píng)估腫瘤是否可切除，因?yàn)槭欠窨?/p>