免疫學(xué)補體系統(tǒng)課件

1、第五章 補體系統(tǒng) 補體概述 補體激活途徑 補體激活的調(diào)控補體的生物學(xué)意義 補體與疾病 第五章 補體系統(tǒng) 補體概述第一章 補體的概述 概念補體系統(tǒng)的組成和命名補體的生物合成第一章 補體的概述 概念概念 1. 補體（Complement，C）: 一組存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面的，經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白，參與免疫防御、免疫調(diào)節(jié)等作用，也稱為補體系統(tǒng)。概念 1898 Bordet 發(fā)現(xiàn)綿羊抗霍亂血清能夠溶解 霍亂弧菌，加熱阻止其活性；加入新鮮非 免疫血清可恢復(fù)其活性。將其命名為補體（Complement）1898年Bordet首次報道補體的溶菌效應(yīng) 1898 Bordet 發(fā)現(xiàn)綿羊抗霍亂血清能夠

2、溶解1898補體的發(fā)現(xiàn)過程霍亂弧菌免疫血清 細(xì)菌凝集，不溶解 (56 30) 細(xì)菌溶解霍亂弧菌免疫血清 細(xì)菌凝集、溶解 非免疫血清補體的發(fā)現(xiàn)過程非免疫血清2. 補體系統(tǒng)的組成補體的固有成分補體調(diào)節(jié)蛋白補體受體（CR） 2. 補體系統(tǒng)的組成補體的固有成分（1）參與經(jīng)典活化途徑的成份： C1(C1q、C1r、C1s)、C2、C4（2） MBL途徑成份： 甘露聚糖結(jié)合凝集素 (mannan-binding lectin, MBL,相當(dāng)C1q) MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶 (MBL-associated serine protease, MASP) （MASP-1、MASP-2,相當(dāng)C1r、C1s ）補

3、體系統(tǒng)的固有成分（1）參與經(jīng)典活化途徑的成份：補體系統(tǒng)的固有成分（3）參與旁路活化途徑的成份： B因子（C3激活劑前體） D因子（C3激活劑前體轉(zhuǎn)化酶原） P因子（備解素）（4）末端成分： C3 、 C5C9（3）參與旁路活化途徑的成份：（4）末端成分： C3 、 C補體調(diào)節(jié)蛋白以可溶性或膜結(jié)合形式存在，調(diào)節(jié)補體活化強度和范圍可溶性 C1INH:C1抑制物 I因子（C3b滅活因子）：對C3b具強大而迅速的滅活作用 H因子：C3b滅活因子促進因子 C4bp，C8bp膜表面衰變加速因子：Decay acceleration factor, DAF,CD55膜輔助蛋白：membrane cofact

4、or protein, MCP, CD46補體調(diào)節(jié)蛋白以可溶性或膜結(jié)合形式存在，調(diào)節(jié)補體活化強度和范圍補體受體（CR） 介導(dǎo)補體活性片段或 調(diào)節(jié)蛋白生物學(xué)效應(yīng) 目前已發(fā)現(xiàn):CR1、CR2、CR3、CR4、CR5C3aR、C4aR，C5aRC1qRC3eRH因子受體（HR）補體受體（CR）以發(fā)現(xiàn)先后命名為C1、2-9； B因子 3. 補體系統(tǒng)的命名 C1 C1活化裂解 C3bC4bC4a C4iC3b滅活3. 補體系統(tǒng)的命名 C1 C1活化4.補體理化性質(zhì)均為糖蛋白，主要為球蛋白；C3含量最高；以無活性的酶前體形式存在；激活后發(fā)揮作用；化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，56C，30分鐘滅活；4.補體理化性質(zhì)均為糖

5、蛋白，主要為球蛋白；5.補體的代謝來源：主要由肝細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞等合成；合成調(diào)節(jié)：不同合成細(xì)胞各自調(diào)節(jié)生物合成，多因素調(diào)節(jié)；分解代謝：代謝快，每天50補體更新5.補體的代謝來源：主要由肝細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞等合成；第二節(jié) 補體的激活途徑特點三條激活途徑: 經(jīng)典途徑 旁路途徑 MBL途徑三條激活途徑的比較第二節(jié) 補體的激活途徑特點特 點： 補體的激活過程，相繼依次激活的連鎖反應(yīng) 活化的成分以：C3b ，C1 ，B，D 表示， 滅活的成分則用： i表示， i C3b 表示。 激活過程是補體成分被消耗，裂解過程，產(chǎn)生 一大一小兩片段, 分別以b，a來表示。 裂解 C3 C3b + C3a特 點：

6、 補體的激活過程，相繼依次激活的連鎖反應(yīng)激活可在液相或固相上進行，其片段復(fù)合物并非固定 在細(xì)胞膜上的某一點，而是向前滾動，越移越大，類似滾雪球。系統(tǒng)中調(diào)控因子起控制激活作用，使之維持在適當(dāng)水平。激活可在液相或固相上進行，其片段復(fù)合物并非固定 在細(xì)胞膜上的經(jīng)典途徑（C1途徑） 由抗原抗 體復(fù)合物結(jié)合C1q啟動激活的途徑替代途徑（旁路途徑、C3途徑） 由病原微生物等提供接觸表面，而從C3開始激活的途徑凝集素途徑（MBL途徑） 由MBL結(jié)合至細(xì)菌啟動激 活的途徑經(jīng)典途徑（C1途徑） 由抗原抗 體復(fù)合物結(jié)合C1q啟動激活1.經(jīng)典途徑激活物：抗原抗體復(fù)合物（IgM，IgG），CRP、LPS、髓鞘脂、HI

7、V-gp120等 啟動階段 活化階段 攻膜階段參與的補體成分：C1-C9激活過程指主要由C1q與激活物結(jié)合后，順序活化C1r、C1s、C2、C4、C3，形成C3轉(zhuǎn)化酶（C4b 2a）與C5轉(zhuǎn)化酶（C4b2a3b）的級聯(lián)酶促反應(yīng)過程1.經(jīng)典途徑激活物：抗原抗體復(fù)合物（IgM，IgG），CRP（1）啟動階段：C1活化C1q與2個以上Fc段結(jié)合，相繼活化C1r和C1s，產(chǎn)生具絲氨酸蛋白酶活性的C1qrs（1）啟動階段：C1活化C1分子結(jié)構(gòu)示意圖C1分子結(jié)構(gòu)示意圖免疫學(xué)補體系統(tǒng)課件C1qC1qr2s2 C1r C1s IgG1 IgG2C1qC1qr2s2 C1r C1s 40nm 抗 免疫學(xué)補體系統(tǒng)

8、課件 Ag + Ab（IgG/IgM， IgG CH2，IgM CH3） C1q 與補體結(jié)合位點結(jié)合，構(gòu)形改變 C1r裂解 C1s裂解 C1酯酶 C1的活化 C1的活化（2）活化階段C3轉(zhuǎn)化酶形成 C1s Mg+ （ 1） C4 Mg+（2） C4a C4b + C2 C4b2 C4b2a (C3轉(zhuǎn)化酶） C2b （具有過敏毒素作用）（2）活化階段C3轉(zhuǎn)化酶形成 與CR1結(jié)合部位I因子作用部位C3bC3a與靶細(xì)胞或 IC結(jié)合C3轉(zhuǎn)化酶解部位C3分子結(jié)構(gòu)知識拓展表達RBC及有核細(xì)胞，結(jié)合C3b,C4b,iC3b與CR1結(jié)合I因子作用部位C3bC3a與靶細(xì)胞或 IC結(jié)合C（2）活化階段C5轉(zhuǎn)化酶形

9、成C4、C2 C4a、C2bC1 C4b2aC3C3a（C3轉(zhuǎn)化酶）C4b2a3b （C5轉(zhuǎn)化酶）（具有過敏毒素作用）（2）活化階段C5轉(zhuǎn)化酶形成C4、C2 補體活化的經(jīng)典途徑補體活化的經(jīng)典途徑（3）攻膜階段：C5 C5bC4b2a3bC5aC567C8、C9C56789nC6、C7膜攻擊復(fù)合物（MAC）形成形成膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex, MAC）（具有過敏毒素、趨化作用）（3）攻膜階段：C4b2a3bC5aC567C8、C9C56MAC形成MAC形成補體攻膜單位 細(xì)胞膜表面的5b與C6、C7、C8依次結(jié)合形成C5b678復(fù)和物。該復(fù)和物誘發(fā)C9在細(xì)胞膜表面

10、共聚，形成膜表面的通道結(jié)構(gòu)MAC，造成胞膜的穿孔損傷。補體攻膜單位 補體膜攻擊單位結(jié)構(gòu) MAC 造成的細(xì)胞膜損傷 C7C6C8 C5bC9多聚體C5b+C6+C7+C8+C9 = MAC補體膜攻擊單位結(jié)構(gòu) MAC 造成免疫學(xué)補體系統(tǒng)課件免疫學(xué)補體系統(tǒng)課件小結(jié)： 1、抗原抗體特異結(jié)合活化 2、反應(yīng)順序為C1qrs-C4-C2- C3-C5-C6-C7-C8-C9 3、產(chǎn)生3個酶：C1酶, C3轉(zhuǎn)化酶，C5轉(zhuǎn)化酶小結(jié)：2.旁路途徑（alternative pathway）激活物： 某些細(xì)菌，內(nèi)毒素，酵母多糖，葡聚糖， 凝聚的IgA，IgG4 參與成分：C3，C5-C9，B因子，D因子，P因子 （無

11、C1、C4、C2）旁路激活途徑又稱替代激活途徑指由B因子、D因子和備解素參與，直接由微生物或外源異物激活C3，形成C3與C5轉(zhuǎn)化酶，激活補體級聯(lián)酶促反應(yīng)的活化途徑。2.旁路途徑（alternative pathway）激活物旁路途徑的激活過程：生理情況下（低水平活化） 體液中的蛋白水解酶，使C3，B，D，P因子緩慢發(fā)生裂解，形成C3轉(zhuǎn)化酶，但很快被相應(yīng)的抑制物滅活。 iC3b 滅活 蛋白水解酶 B因子 D因子 C3 -C3b -C3bB - C3bBb I因子 H、I 因子旁路途徑的激活過程：生理情況下（低水平活化）旁路途徑的激活過程激活物存在情況下：C3-C3b B因子 激活物 C3bB D

12、，P因子 C3bBb 或C3bBbP（C3 轉(zhuǎn)化酶） C3bn Bb（C5轉(zhuǎn)化酶） C5-C9 C5b6789(MAC) 細(xì)胞膜損傷旁路途徑的激活過程激活物存在情況下：旁路途徑是補體系統(tǒng)重要的放大機制旁路途徑是補體系統(tǒng)重要的放大機制旁路途徑旁路途徑旁路途徑的C3b放大效應(yīng) 旁路途徑的C3b放大效應(yīng) 3. MBL途徑（MBL pathway）激活物：含N氨基半乳糖或甘露糖的病原微生物參與成分： MBL 、纖維膠原素（FCN）、MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3 ，C5-C93. MBL途徑（MBL pathway）激活物：含N氨基半病原微生物感染 甘露糖殘基 M，中性粒細(xì)胞 細(xì)胞因子（

13、TNF，IL-6等） 肝細(xì)胞 MBL/FCN（與C1q結(jié)構(gòu)相似） MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶 （MASP2） C4 C2激活C3經(jīng)典途徑旁路途徑（MASP1）激活C3經(jīng)典途徑旁路途徑（MASP1）MBL+病原體甘露糖殘基激活MASPC4C2活化的MASP2C4a + C4bC2a + C2b+C4b2b膜攻擊階段急性期蛋白補體活化的MBL途徑C3C3a + C3bB活化的MASP1C3bBbMBL+病原體甘激活MASPC4C2活化的MASP2C4a 免疫學(xué)補體系統(tǒng)課件三條激活途徑的比較 經(jīng)典途徑 旁路途徑 MBL途徑 激活物質(zhì) 抗原-抗體復(fù)合物 病原體，凝集的 MBL-病原體 IgM，IgG I

14、gA，IgG4 參與成分 C1-C9 C3，C5C9 C29、MBL,FCN B，D，P 絲氨酸蛋白酶C3轉(zhuǎn)化酶 C4b2a C3bBb C4b2a 、C3bBb C5轉(zhuǎn)化酶 C4b2a3b C3bnBb C4b2a3b 、C3bnBb 作用 最晚 最早 其次 參與特異性體液 參與非特異性免疫 免疫的效應(yīng)階段 感染早期發(fā)揮作用 三條激活途徑的比較 第三節(jié)補體激活的調(diào)節(jié)控制補體活化的啟動；補體活性片段的自發(fā)性衰變；血漿中和細(xì)胞膜表面存在多種補體調(diào)節(jié)蛋白，通過控制級聯(lián)酶促反應(yīng)過程中酶活性和MAC組裝等關(guān)鍵步驟而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用第三節(jié)補體激活的調(diào)節(jié) （一）經(jīng)典途徑的調(diào)節(jié)C1抑制物：抑制C1s和MASP活性，阻止C4b2a形成抑制C3轉(zhuǎn)化酶的形成：C4bp、CR1、I因子（裂解C4b）、MCP、DAF C4bp、CR1及MCP均促進I因子裂解C3b或C4b （一）經(jīng)典途徑的調(diào)節(jié)C4bp、CR1及MCP均促進I因子裂DAF及MCP作用DAF及MCP作用（二）旁路途徑的調(diào)節(jié) 抑制C3轉(zhuǎn)化酶的形成，或促進C3轉(zhuǎn)化酶的解離： I因子(裂解C3b)、 H因子、CR1、 MCP、 對旁路途徑的正性調(diào)節(jié)作用： P因子（二）旁路途徑的調(diào)節(jié) 抑制C3轉(zhuǎn)化酶的形成，或促進C3轉(zhuǎn)化酶抑制MAC的形成： C8bp：同源限制因子（homologous restriction factor,HRF）