藥品生產(chǎn)監(jiān)督質(zhì)量控制實驗室管理檢查重點內(nèi)容和檢查方法指導(dǎo)原則

1、藥品生產(chǎn)監(jiān)督質(zhì)量控制實驗室管理檢查重點內(nèi)容和檢查方法指導(dǎo)原則1.質(zhì)量控制實驗室布局檢查方法：結(jié)合有關(guān)驗證方案、記錄，現(xiàn)場檢查實驗室布局和設(shè)施。檢查內(nèi)容：1.1質(zhì)量控制實驗室是否與生產(chǎn)區(qū)分開；設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制實驗室是否對生產(chǎn)也無不利影響，中間控制檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性是否受生產(chǎn)操作的影響。1.2質(zhì)量控制實驗室是否有足夠的空間用于樣品處置、檢驗和實驗用物料、留樣、穩(wěn)定考察樣品存放及記錄的保存。1.3生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室是否彼此分開；有菌實驗室（微生物限度檢查、菌種傳代、陽性菌接種）是否與無菌檢查室分開。1.4陽性菌室是否配備生物安全柜，是否設(shè)置直排風(fēng)保持與其他區(qū)域的負(fù)壓。1.5 是

2、否設(shè)置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕、高溫或者其他外界因素影響。1.6產(chǎn)生揮發(fā)性氣體或者高溫的設(shè)備是否設(shè)置局部排風(fēng)。1.7用于滴定液標(biāo)定儲存、穩(wěn)定性考察藥品貯存等對溫濕度有特殊要求的房間或者設(shè)備，溫濕度及其控制精度范圍是否符合中國藥典的規(guī)定。2.質(zhì)量控制實驗室文件管理2.1文件種類檢查方法：抽查物料、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件，審查內(nèi)容是否完整、正確，檢查相關(guān)檢驗記錄看質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否被正確執(zhí)行。檢查內(nèi)容：質(zhì)量控制實驗室是否建立下列詳細(xì)文件：2.1.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2.1.2取樣操作規(guī)程和記錄，檢驗操作規(guī)程和檢驗記錄2.1.3試劑、試液、培養(yǎng)基配制操作規(guī)程和記錄，滴定液配制標(biāo)定操作規(guī)程和和記

3、錄2.1.4檢驗儀器操作、清潔、維護(hù)、校準(zhǔn)的操作規(guī)程和記錄；2.1.5檢驗報告或證書，必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告；必要的檢驗方法驗證報告和記錄。2.2文件、記錄管理的基本要求檢查方法：選取部分產(chǎn)品、物料，結(jié)合現(xiàn)場檢查審核相關(guān)文件和檢驗記錄。檢查內(nèi)容：2.2.1藥品的每批檢驗記錄是否包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗記錄，記錄是否可以追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗情況；2.2.2 是否用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）；2.2.3 記錄所有計算均應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格核對，記錄內(nèi)容是否經(jīng)過復(fù)核，確保結(jié)果與記錄一致。2.2.4 記錄的內(nèi)容是否具備

4、可追溯性；2.2.5 除批記錄相關(guān)的資料信息外的有關(guān)原始資料或記錄，是否方便查閱。2.2.6是否配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書，中藥制劑和中藥飲片生產(chǎn)是否還配備了相應(yīng)的地方中藥材標(biāo)準(zhǔn)、炮制規(guī)范等工具書。3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查方法：抽查物料、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件，審查內(nèi)容是否完整、正確，檢查相關(guān)檢驗記錄看質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否被正確執(zhí)行。檢查內(nèi)容：3.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本要求企業(yè)建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否符合以下要求：3.1.1物料、成品和中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3.1.2成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包涵相關(guān)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（含地方中藥炮制規(guī)范）列明的檢驗項目和檢驗方法，相關(guān)定性和定量檢驗項目的限度要求是否不得低于

5、相應(yīng)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。3.1.3外購或外銷的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品是否有相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3.2物料、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否包括：3.2.1物料、產(chǎn)品的基本信息：名稱和代碼，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)；3.2.2取樣、檢驗方法或相關(guān)操作規(guī)程編號；3.2.3定性和定量的限度要求，貯存條件和注意事項，有效期，或者物料的復(fù)驗期；3.2.4 物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)注明經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商，印刷包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)包括實樣或樣稿；3.2.5 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)注明對應(yīng)的產(chǎn)品規(guī)格和包裝形式和產(chǎn)品處方編號（如有）。4.檢驗記錄檢查方法：檢查批檢驗記錄、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗操作規(guī)程、檢驗臺賬、檢驗記錄分發(fā)記錄，結(jié)合現(xiàn)場儀器、試液、培養(yǎng)基、對照品、標(biāo)準(zhǔn)

6、品實物信息和有關(guān)記錄進(jìn)行核實。檢查內(nèi)容：4.1批檢驗記錄是否至少包括以下內(nèi)容：4.1.1產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號或供貨批號，必要時注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來源；4.1.2依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程；4.1.3檢驗所用的儀器或設(shè)備的型號和編號；4.1.5檢驗所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來源和批號，檢驗所用動物的相關(guān)信息；4.1.6檢驗過程，包括對照品溶液的配制、各項具體的檢驗操作、必要的環(huán)境溫濕度；4.1.7檢驗結(jié)果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖；4.1.8檢驗日期，檢驗人員的簽名和日期，復(fù)核人員的簽名和日期。4.2原版空白的檢驗記錄是否進(jìn)行控制并有

7、記錄，每批樣品每個檢驗項目檢驗是否只發(fā)放一份原版空白檢驗記錄的復(fù)制件。4.3檢驗項目、檢驗方法操作方法是否與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗操作規(guī)程一致，數(shù)據(jù)計算是否正確。5.取樣檢查方法：檢查取樣間，觀察取樣操作，檢查倉庫庫存實物，結(jié)合取樣操作規(guī)程進(jìn)行核實。檢查內(nèi)容：5.1是否明確質(zhì)量管理部門的人員負(fù)責(zé)取樣，是否有經(jīng)授權(quán)的取樣人員名單。5.2取樣操作是否在專門的取樣取樣區(qū)域（取樣間）進(jìn)行，是否建立取樣間的使用記錄。5.3取樣區(qū)域的潔凈級別是否與使用被取樣物料的生產(chǎn)區(qū)域相同并經(jīng)過確認(rèn)。5.4是否按照物料、產(chǎn)品的類別和性質(zhì)建立了相應(yīng)的取樣操作規(guī)程。5.5 取樣操作規(guī)程內(nèi)容是否包括：經(jīng)授權(quán)的取樣人，取樣器具的清潔方

8、法和貯存要求，取樣方法、取樣量，分樣的方法及樣品貯存條件，存放樣品容器的類型和狀態(tài)、取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識，取樣注意事項。5.6.取樣器具是否按規(guī)定清洗、滅菌并正確標(biāo)識。5.7取樣方法（取樣單元選擇、取樣件數(shù)和位置）是否能夠保證樣品的代表性，是否有取樣記錄。5.8取樣后的物料是否按規(guī)定復(fù)原包裝并有取樣標(biāo)識5.9盛放樣品的容器是否貼有標(biāo)簽，并注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息。5.10樣品是否按照規(guī)定的貯存要求保存。6.關(guān)鍵物料和產(chǎn)品的檢驗項目和方法檢查方法：檢查批檢驗記錄、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗操作規(guī)程、儀器使用記錄，檢查檢驗所需儀器、試劑、對照品、標(biāo)準(zhǔn)品配備和有關(guān)

9、記錄，與注冊批準(zhǔn)的法定藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對照，必要時核實儀器保存的原始數(shù)據(jù)。檢查內(nèi)容：6.1成品放行檢驗成品放行檢驗是否按照注冊批準(zhǔn)的檢驗項目和方法方法進(jìn)行全項檢驗，除按規(guī)定可以委托檢驗的項目外不得委托檢驗；6.2原輔料檢驗是否按照企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗進(jìn)行全項檢驗，檢驗內(nèi)容是否涵蓋原輔料法定標(biāo)準(zhǔn)的所有檢驗項目和方法；法定檢驗項目除按照規(guī)定可以委托的外不得委托檢驗。6.3直接接觸藥品的包裝材料檢驗是否按照法定標(biāo)準(zhǔn)全項檢驗。7.檢驗方法驗證和確認(rèn)檢查方法：檢查檢驗方法驗證、確認(rèn)方案、報告和有關(guān)記錄，檢查質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程，對照相應(yīng)法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行核實。檢查內(nèi)容：7.1下列檢驗方法是否經(jīng)過驗證：7.1.1

10、采用新的檢驗方法；7.1.2檢驗方法需變更的；7.1.3采用中華人民共和國藥典及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗方法；7.1.4法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證（微生物限度、無菌檢查、清潔驗證殘留物分析方法等）的檢驗方法。7.2對不需要進(jìn)行驗證的檢驗方法是否進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。7.3驗證或者確認(rèn)的項目和結(jié)果是否符合中國藥典的有關(guān)要求。7.4檢驗操作規(guī)程的內(nèi)容是否與經(jīng)確認(rèn)或驗證的檢驗方法一致。8.留樣管理檢查方法：檢查留樣操作規(guī)程，現(xiàn)場檢查留樣室及留樣室溫濕度記錄，選取留樣抽查留樣記錄、留樣觀察記錄、留樣使用記錄。檢查內(nèi)容：8.1是否建立留樣的操作規(guī)程，規(guī)程內(nèi)容是否完整。8.2留樣室的空間是否與足

11、夠存放所有留樣；留樣室的溫度、濕度等環(huán)境條件是否符合被留取樣品的貯存要求。8.3留樣是否能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料。8.4成品留樣：8.4.1是否每批藥品均有留樣，一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝是否每次包裝至少保留一件最小市售包裝；8.4.2留樣的包裝形式是否與藥品市售包裝形式相同（原料藥可采用模擬包裝）；8.4.3每批藥品的留樣量是否能夠確保按照注冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）；8.4.4在不影響包裝完整性下，是否每年對留樣進(jìn)行一次目檢觀察，并有記錄；8.4.5留樣期限是否至少至藥品有效期后一年。8.5物料留樣：8.5.1制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料（不必

12、單獨留樣）是否均有留樣；8.5.2物料的留樣量是否能夠滿足鑒別的需要；8.5.3留樣期限是否至產(chǎn)品放行后二年（有效期較短的除外）；8.5.4物料的留樣是否符合規(guī)定的貯存條件。9.檢驗結(jié)果超標(biāo)(OOS)調(diào)查檢查方法：檢查實驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查操作規(guī)程，檢查實驗結(jié)果超標(biāo)臺賬和實驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查報告和相關(guān)記錄，必要時檢查檢驗記錄、外部抽驗結(jié)果和客戶投訴。檢查內(nèi)容：9.1是否建立檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程，內(nèi)容是否完整。9.2通過內(nèi)部檢驗、外部抽驗、客戶投訴等發(fā)現(xiàn)的任何檢驗結(jié)果超標(biāo)(包括超過內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn))是否均進(jìn)行了完整的調(diào)查，并有相應(yīng)調(diào)查報告和記錄。9.3實驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查分析是否全面，是否找到OOS的根本原因。

13、9.4調(diào)查確認(rèn)OOS原因是實驗室偏差的，是否采取了相應(yīng)的糾正預(yù)防措施并有記錄。9.5確認(rèn)OOS成立的，是否按規(guī)定啟動了生產(chǎn)偏差調(diào)查程序。10.實驗室物料管理10.1試劑、試液、培養(yǎng)基檢查方法：現(xiàn)場檢查試劑、試液、培養(yǎng)基儲存條件和包裝標(biāo)示，檢查試劑、試液標(biāo)簽和配制記錄，檢查培養(yǎng)基適用性檢查記錄，檢查已配制培養(yǎng)基的標(biāo)識和儲存條件及配制和使用記錄。檢查內(nèi)容：10.1.1.是否有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時是否在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標(biāo)注接收日期；10.1.2是否按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。10.1.3試液和已配制的培養(yǎng)基是否標(biāo)注配制批號、配制日期和配制人員姓

14、名，并有配制（包括滅菌）、使用記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基是否標(biāo)注有效期及特殊貯存條件。10.1.4標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液是否標(biāo)注最后一次標(biāo)化的日期和校正因子，并有配制、標(biāo)化和使用記錄；10.1.5每批配制的培養(yǎng)基是否均進(jìn)行適用性檢查，并有相關(guān)記錄；培養(yǎng)基配制、滅菌程序經(jīng)過驗證的，是否至少每批干粉培養(yǎng)基進(jìn)行一次適用性檢查。10.1.6 試劑、試液、培養(yǎng)基是否按照規(guī)定的貯存條件存放，并在有效期內(nèi)使用。10.2檢定菌檢查方法：檢查檢定菌標(biāo)識和貯存條件，檢查菌接收、保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄。檢查內(nèi)容：10.2.1是否配備檢驗所需的各種檢定菌（包括：消毒效果確認(rèn)、培養(yǎng)基適用性檢查、微生物

15、檢驗方法驗證、消毒滅菌效果確認(rèn)等使用的菌種和生物指示劑）。10.2.2是否建立檢定菌接收、保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄；10.2.3檢定菌是否有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識（至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人）；10.2.4檢定菌是否按照規(guī)定的條件貯存；10.2.5使用的檢定菌傳代代次是否不超過五代。 10.3標(biāo)準(zhǔn)品、對照品檢查方法：檢查標(biāo)準(zhǔn)品、對照品標(biāo)識和貯存條件，檢查工作標(biāo)準(zhǔn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)化記錄，檢查重復(fù)使用的標(biāo)準(zhǔn)品、對照品溶液的驗證報告和記錄。檢查內(nèi)容：10.3.1使用的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌肥欠裼删邆湟?guī)定制備、標(biāo)化資格的單位制備；10.3.2標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌肥欠裼羞m當(dāng)?shù)臉?biāo)識（至少包括

16、名稱、批號、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件）；10.3.3自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，是否建立相?yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程；10.3.4工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌肥欠裼梅ǘ?biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，標(biāo)化是否有相應(yīng)的記錄。10.3.5配制的對照品、標(biāo)準(zhǔn)品溶液重復(fù)使用的，應(yīng)當(dāng)建立配制、使用記錄，其貯存條件、保存時間應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。11.持續(xù)穩(wěn)定性考察檢查方法：現(xiàn)場檢查穩(wěn)定考察設(shè)備、設(shè)施和樣品，檢查穩(wěn)定性考察操作規(guī)程和考察方案，抽查穩(wěn)定性考察樣品的使用記錄、檢驗記錄，結(jié)合變更有關(guān)記錄進(jìn)行核實。檢查內(nèi)容：11.1考察對象和批次11.1.1正常生產(chǎn)的每個品種、每種規(guī)格、每種內(nèi)

17、包裝形式、每個生產(chǎn)批量的藥品是否每年至少考察一個批次。11.1.2重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品和重新加工、返工或回收的批次是否進(jìn)行穩(wěn)定性考察。11.1.3 完成包裝前需要長期貯存的待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品是否在相應(yīng)的環(huán)境條件至少進(jìn)行一個批次的穩(wěn)定性考察，以確定貯存期限。11.2考察設(shè)施設(shè)備11.2.1用于持續(xù)穩(wěn)定考察的設(shè)備或設(shè)施是否經(jīng)過確認(rèn)，并配備溫濕度自動檢測、記錄裝置；11.2.3持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品的貯存條件是否符合中華人民共和國藥典規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條件。11.3考察方案11.3.1考察方案是否包括以下內(nèi)容：11.3.1.1每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；11.3.1.

18、2相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，檢驗方法依據(jù)、檢驗項目和合格標(biāo)準(zhǔn)；11.3.1.3考察時間、試驗間隔時間和貯存條件；11.3.1.4容器密封系統(tǒng)的描述。11.3.2持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間是否涵蓋藥品有效期。11.4考察報告和異常情況處理11.4.1是否定期對穩(wěn)定性考察獲得的全部數(shù)據(jù)資料進(jìn)行回顧分析，形成穩(wěn)定性考察報告或者階段性總結(jié)。11.4.2關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，是否了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果并在總結(jié)報告上簽字。11.4.3是否對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查，對已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，是否評估對已上市藥品造成的影響，必要時是否實施召回11.4.4對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢調(diào)查結(jié)果以及采取的措施，是否報告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。12.委托檢驗檢查方法：檢查委托檢驗備案證明、委托檢驗合同、受托單位的檢驗資質(zhì)、受托檢驗單位提供的檢驗報告和有關(guān)檢驗記錄、委托單位的檢驗報告。檢查內(nèi)容：1