家族性高膽固醇血癥的病因及發(fā)病機理

家族性高膽固醇血癥的病因及發(fā)病機理家族性高膽固醇血癥（FH）：是由于先天細胞膜表面缺乏低密度脂蛋白受體（LDLR），引起膽固醇（TC）和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-c）代謝障礙，使血漿TC和LDL-c濃度積累大幅度增高，導致血液濃縮、粘度增高、循環(huán)速度減慢，使血氧含量明顯降低，從而引起食物分解代謝障礙和全身細胞內(nèi)核酸分解代謝障礙，產(chǎn)生內(nèi)外源性“2多1少”；損傷全身血管內(nèi)皮細胞膜結(jié)構(gòu)，使血管內(nèi)膜水腫、糜爛；LDL-c大分子、纖維蛋白等沉積在血管內(nèi)膜下層，引起全身大中小動脈管壁纖維硬化，管腔狹窄；導致多組織器官微循環(huán)缺血缺氧，損傷全身組織器官結(jié)構(gòu)-功能，從而引起FH。一，分類及發(fā)病率：有兩種類型。（一）純合子FH：患者血漿膽固醇濃度比正常人高6~8倍；LDL-c高達600-1200mg/dl；但甘油三脂正常，病程短，發(fā)展快，童年10歲時發(fā)病，病情嚴重，發(fā)展迅速。（二）雜合子FH：患者血漿膽固醇濃度為300~400mg/dL是正常人的2~3倍，30~40歲發(fā)生心血管病，女性發(fā)病比男性晚10年。有的患者血漿膽固醇濃度增高幅度很小，但也能引起多種病變，癥狀較輕，出現(xiàn)較晚。發(fā)病率：在歐美、非洲是常見的遺傳病之一。純合子發(fā)病率為1/100萬，雜合子發(fā)病率為1/500；二，病因：由于低密度脂蛋白受體基因突變，引起低密度脂蛋白（LDL）分解代謝障礙，導致血漿低密度脂蛋白-膽固醇濃度積累增高；Goldstein和Brown已研究發(fā)現(xiàn)FH患者低密度脂蛋白受體基因突變的類型有10多種。（一）遺傳：由于患者先天細胞膜表面低密度脂蛋白受體（LDLR）缺乏或異常，導致低密度脂蛋白分解代謝障礙，使血漿TC和LDL-c濃度異常增高，使血液濃縮、粘度增大、紅血球減少、血氧含量大幅度降低，從而引起細胞代謝障礙，產(chǎn)生“2多1少”；（二）食物中膽固醇、飽和脂肪酸過多，消化吸收后也能導致血漿TC和LDL-c濃度增高，使血液濃縮、粘度增大，循環(huán)速度減慢，使血氧含量降低，引起細胞代謝障礙，產(chǎn)生“2多1少”；（三）多因素缺氧：如大氣污染，吸煙，年齡增長，長期活動過少，患慢性病等因素，均可引起血氧含量降低；人體內(nèi)存在的缺氧因素越多，可積累加重，超過代償功能的抵抗時必引起細胞代謝障礙，產(chǎn)生內(nèi)外源性“2多1少”；就是損傷全身血管和多組織器官結(jié)構(gòu)-功能，引起冠心病等心血管病的根源。三，發(fā)病機理：FH的病程長短與血漿TC和LDL-c濃度有關，血漿TC和LDL-c濃度越高，病程越短，發(fā)病越早；總病程分早、中、晚三個階段：早期-血管損壞期，中期-器官損壞期，晚期-器官衰竭期。（一）早期-血管損壞期：由于血漿膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇（TC和LDL-c）大分子濃度大幅度增高，隨血運行到全身，導致血液濃縮，粘度增高，循環(huán)速度減慢，使血氧含量明顯降低，損傷全身血管內(nèi)皮細胞和血液細胞，引起應激反應和小動脈痙攣，使血氧濃度再度降低；導致食物脂肪、糖、蛋白質(zhì)分解代謝障礙，和細胞內(nèi)核酸分解代謝障礙，產(chǎn)生內(nèi)-外源性“2多1少”；損傷全身血管內(nèi)皮細胞膜結(jié)構(gòu)，使內(nèi)皮細胞腫大，凋亡和血管內(nèi)膜水腫、糜爛；血漿LDL-c大分子、纖維蛋白、免疫細胞等沉積在血管內(nèi)膜下層，隨著時間的延長，導致全身動脈如主動脈、肺動脈、冠狀動脈管壁粥樣硬化、管腔狹窄、甚至瘤樣擴張；（二）中期-器官損壞期：由于全身動脈粥樣硬化、管腔狹窄，導致多組織器官微循環(huán)小血管缺血缺氧和供氧中斷，引起器官細胞代謝障礙，產(chǎn)生“2多1少”損傷器官，使器官細胞腫大、凋亡、數(shù)量減少，TC、LDL-c大分子、纖維蛋白等沉積在心-腦-腎-胰等器官內(nèi)形成彌漫性纖維化瘢痕，阻塞微循環(huán)小血管，導致多器官細胞凋亡，數(shù)量減少，使功能進性衰退，從而引起多種病變：如TC和LDL-c大分子沉積在全身大中小動脈、冠狀動脈血管內(nèi)膜下層，引起血管壁粥樣硬化，管腔狹窄；沉積在心瓣膜和心內(nèi)膜形成黃色瘤和瘢塊，引起冠心?。怀练e在多關節(jié)、肌腱引起關節(jié)炎、腱鞘炎、黃色瘤；沉積在眼瞼皮下形成黃色瘤；沉積在角膜形成角膜弓等；純合子在10歲左右即形成冠心病；雜合子在30歲以后出現(xiàn)冠心病，在冠心病死亡人數(shù)中占1/20。血漿TC、LDL-c水平越高，發(fā)病越早，病情越重。（三）晚期-器官衰竭期：晚期由于主動脈、肺動脈、冠狀動脈管等大動脈管壁粥樣硬化、管腔狹窄加重、甚至出現(xiàn)瘤樣擴張；同時因血漿總膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇濃度過高，阻塞多器官微循環(huán)小血管，使器官內(nèi)纖維化瘢痕范圍不斷擴大，導致器官功能衰退加重，隨時可能發(fā)生致命性的并發(fā)癥：如冠狀血管阻塞、破裂，導致心衰；腦血管阻塞、破裂導致腦衰而告終。四，三早：遺傳性高脂血癥只能早診、早防。早診：孕早期調(diào)查有家族遺傳史，父母有高膽固醇者應作以下檢查：1，查低密度脂蛋白受體（LDLR）功能測定：LDLR活性在正常值的25%以下；2，查血漿總膽固醇（TC）濃度，若TC大于9.1mmol/L（350mg/dl）、LDL-c持續(xù)增高，TG正?；蜉p度增高，可以確診；同時有家族遺傳史，父或母有高膽固醇血癥。（二）早防早治：1，重癥高膽固醇血癥：現(xiàn)在沒有特效藥治療，只能控制飲食，加強運動鍛煉，促進血脂的消耗，同時還要堅持服降脂藥，使血TC和LDL-c含量長期保持正常水平。2，輕度高膽固醇血癥：由于血漿TC和LDL-c濃度輕度增高的發(fā)病率高約1/500，危害的人數(shù)多，引起的病變也很多，如能引起肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽囊結(jié)石、子宮肌瘤；與肝內(nèi)膽管癌、膽囊癌、宮內(nèi)膜癌發(fā)病密切相關。故要重視輕度高膽固醇血癥的早防早治。早防早治方法：只能控制飲食，加強運動鍛煉，促進血脂的消耗和排泄，若血漿TC和LDL-c仍然增高，就必須服降脂藥，使血TC和LDL-c含量長期維持正常水平。1）嚴格控制飲食的質(zhì)和量：不用膽固醇及飽和脂肪酸飲食，同時只能用低糖飲食，因為糖過多，肝-腸能利用血糖合成膽固醇過多，或腎排泄減少，均可導致高膽固醇血癥。2）減少-消除多因素缺氧：即減少和消除低張性、血液-循環(huán)性、缺血性、中毒性缺氧。臨床觀察和動物試驗都表明：運動鍛煉能增加血脂的消耗，能促進血液循環(huán)，使血氧含量增加，使血漿高密度脂蛋白含量增高，可促使血TC和LDL-c水平下降。3）如果血TC和LDL-c水平仍然過高，就必須堅持服降脂藥，使肝臟合成膽固醇減少，確保細胞代謝正常。服藥期間，應定期復查血TC和LDL-c水平；同時還應定期檢查肝、腎功能，防止藥物負作用損傷肝、腎；發(fā)現(xiàn)副作用可以調(diào)換藥物。（三）早防先天患兒出生：1，凡有家族遺傳病史者、高齡35歲懷孕者，在孕20周前應作產(chǎn)前診斷，若發(fā)現(xiàn)基因異常，有酶或輔酶的缺失、缺陷或變異者，可及時終止