抗菌藥物的臨床合理應(yīng)用課件

劉正印

教授、主任醫(yī)師北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科博士研究生導(dǎo)師中華醫(yī)學(xué)會感染性疾病分會委員；中國微生物學(xué)會真菌病分會委員；中華醫(yī)學(xué)會抗感染和臨床微生物專家委員會委員；北京醫(yī)師協(xié)會感染病分會常務(wù)理事；北京感染病分會常務(wù)委員；衛(wèi)生部艾滋病臨床專家工作組專家；衛(wèi)生部抗生素合理應(yīng)用全國普及計(jì)劃核心專家；《臨床合理用藥雜志》、《中國臨床醫(yī)生》、《中國醫(yī)刊》、《中國真菌學(xué)雜志》、《臨床肝膽病學(xué)雜志》、《中華內(nèi)科雜志》、《中華傳染病雜志》《中國感染與控制雜志》等編委。感染性疾病與抗菌藥物的合理應(yīng)用中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院劉正印北京協(xié)和醫(yī)院感染性疾病感染：各種病源微生物所引起的機(jī)體臟器組織出現(xiàn)炎癥性病變。感染的病原體：細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲、非典型病原體（支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、非結(jié)核分支桿菌、螺旋體）等感染的部位：皮膚軟組織、各個(gè)臟器（肝膽脾胰腎心肺胃腸道以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等等）感染的實(shí)驗(yàn)室檢查血清學(xué)：血白細(xì)胞、ESR、CRP、PCT、SF、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、BST、T-SPOT-TB、肥達(dá)外斐氏反應(yīng)等顯微鏡和培養(yǎng)影像學(xué)其他感染性疾病病原體治療細(xì)菌：抗菌素病毒：真菌寄生蟲非典型病原體其他外科介入治療：膿腫對癥治療衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知

衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2009〕38號

背景：抗菌藥物不合理應(yīng)用影響治療效果，加重細(xì)

菌耐藥內(nèi)容：加強(qiáng)手術(shù)預(yù)防用藥的管理

加強(qiáng)對氟喹諾酮類藥物應(yīng)用的管理

建立抗菌藥物分級管理制度，預(yù)防和糾正不

合理用藥

建立預(yù)警機(jī)制，干預(yù)臨床應(yīng)用衛(wèi)生部38號令2008年的48號令六章五十九條項(xiàng)目各類細(xì)菌性感染的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療原則1.相比2004年版，2015年版根據(jù)新的臨床指南等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更加細(xì)化初始經(jīng)驗(yàn)治療的用藥選擇抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用指征1.2015年版首次提出多重耐藥菌及泛耐藥菌感染時(shí)，需要抗生素聯(lián)合使用2.2015年版同時(shí)野將2004年版“單一藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染”這一聯(lián)合用藥的指標(biāo)刪除10Enterococcusfaecium(屎腸球菌)VRE

Staphylococcusaureus(金黃色葡萄球菌)MRSA

Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)CRK

Acinetobacterbaumannii(鮑曼不動桿菌)CRABPDRAB

Pseudomonasaeruginosa(銅綠假單胞菌)CRPAPDRPA

Enterobacterspecies(腸桿菌)CRE

在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因，其中鮑曼不動桿菌感染的診治也越來越受到臨床醫(yī)生的重視WhyisResistanceaConcern?耐藥菌導(dǎo)致更多初始抗感染治療的不合理耐藥菌直接導(dǎo)致治療失敗，死亡率及治療費(fèi)用上升耐藥菌走向社區(qū)細(xì)菌耐藥形式繼續(xù)惡化針對MDR菌株治療藥物匱乏XDRPDRMDRresistanceto≥3classesofantimicrobialagentsresistancetoallbut1or2resistancetoallamongthose

drugsavailableatthetimeinmostpartsoftheworldpotentiallyeffectiveMatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122

“道高一尺，魔高一丈”

“屢戰(zhàn)屢敗”

后抗生素時(shí)代17CRE被列為“緊急威脅”MDRAB為“嚴(yán)重威脅”細(xì)菌耐藥性問題日顯突出：誰負(fù)責(zé)？

人類自身的濫用（醫(yī)生、病人）

畜牧養(yǎng)殖業(yè)的濫用

免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用

抗菌藥物研制速度相對緩慢一.當(dāng)前抗菌藥物應(yīng)用中的存在問題1．用不用？

指征不嚴(yán)——“濫”：2．用什么？

概念不清——“亂”：3．怎么用？

用法不當(dāng)——“粗”發(fā)熱－病毒感染－抗生素？腹瀉－病毒－抗生素？支原體－頭孢霉素？李斯特菌－喹諾酮？靜脈？口服？肌肉？Bid?Tid?q6h?q8h?例析男，12歲，受涼后發(fā)熱，咽痛，咳嗽20此患者是否為感染？若為感染，你如何處理？首先：癥狀是否有肌肉酸痛，咳嗽是否有痰？何種性狀？需要那些實(shí)驗(yàn)室檢查？血常規(guī)？痰涂片和培養(yǎng)？其他如支原體衣原體等抑或病毒檢查？若扁桃體化膿性病變或可黃膿痰往往為細(xì)菌性；若無痰干咳，乏力肌肉酸痛明顯往往是病毒感染？血常規(guī)中wbc和分類可幫助區(qū)分。急性社區(qū)獲得性感染指南往往不建議細(xì)菌培養(yǎng)！二．合理應(yīng)用抗菌藥物的三個(gè)要素（一）對臨床微生物學(xué)的了解（二）對抗菌藥物的了解（三）對機(jī)體生理﹑病理﹑免疫狀態(tài)的了解1．常見致病菌的分類

革蘭陽性菌革蘭陰性菌2．臨床標(biāo)本的正確采集

3．細(xì)菌藥敏試驗(yàn)?zāi)康挠械姆攀付侠響?yīng)用抗菌藥物的三個(gè)要素（一）對臨床微生物學(xué)的了解（二）對抗菌藥物的了解（三）對機(jī)體生理﹑病理﹑免疫狀態(tài)的了解

青霉素類

頭孢菌素類

β—內(nèi)酰胺類

頭霉素類

碳青霉烯類

抗菌素

大環(huán)內(nèi)酯類

單環(huán)菌素類

氨基糖甙類

β—內(nèi)酰胺酶抑制劑

抗菌藥

四環(huán)素類

利福霉素類

糖肽類

合成抗真菌藥

合成抗菌藥

喹諾酮類

磺胺類2.抗生素的分類頭孢菌素類

抗G+球菌

抗G-桿菌

酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素（Ⅰ～Ⅷ）

頭孢唑啉（Ⅴ）第二代頭孢菌素

頭孢呋辛（西力欣）第三代頭孢菌素

頭孢噻肟（凱福?。?/p>

頭孢哌酮（先鋒必）

頭孢三嗪（羅氏芬）

頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣）第四代頭孢菌素

頭孢吡肟（馬斯平）第五代頭孢菌素

頭孢若林

常用品種名稱

藥效學(xué)特點(diǎn)

喹諾酮類第三代

對G-桿菌具強(qiáng)大抗菌活性，對G+球菌亦有良好作用

培氟沙星

半衰期較長，可透過血腦屏障

氧氟沙星

口服吸收好，抗菌活性強(qiáng)

環(huán)丙沙星

抗菌活性強(qiáng)于氧氟沙星

左氟沙星

抗菌活性強(qiáng)于氧氟沙星

司帕沙星

對G+球菌、衣原體、支原體及分枝桿菌的作用加強(qiáng)第四代

對G+球菌和厭氧菌的抗菌活性得到增強(qiáng)

格帕沙星

對耐青霉素肺炎鏈球菌的作用增強(qiáng)

加替沙星

對糞腸球菌、屎腸球菌的抗菌活性強(qiáng)于第三代藥物

莫西沙星

對G＋陽性菌和非典型病原體（TB）效好喹諾酮類常用品種名稱

藥效學(xué)特點(diǎn)大環(huán)內(nèi)酯類

抗菌譜窄，與青霉素相似

紅霉素

治療軍團(tuán)菌肺炎的首選藥物

羅紅霉素

抗菌活性與紅霉素相似，胃腸道反應(yīng)少

克拉霉素

對金葡菌、鏈球菌的抗菌活性優(yōu)于紅霉素

地紅霉素

抗菌活性與紅霉素相似，半衰期>30h

阿齊霉素

抗菌譜較廣，組織中濃度高

（肺、扁桃體、前列腺、中性粒細(xì)胞）大環(huán)內(nèi)酯類常用品種名稱

藥效學(xué)特點(diǎn)氨基糖苷類

主要抗需氧和兼性厭氧的G-桿菌及葡萄球菌鏈霉素

只用于治療結(jié)核、波浪熱及某些心內(nèi)膜炎慶大霉素

用于治療嚴(yán)重G-桿菌感染妥布霉素

抗銅綠假單胞菌優(yōu)于慶大阿米卡星

對耐慶大、妥布霉素的細(xì)菌有效奈替米星

抗菌活性與慶大相似，抗銅綠假單胞菌略差，

但耳、毒性較低阿貝卡星

對MRSA，CRSA有較強(qiáng)抗菌作用（arbikacin）氨基糖甙類其他：氯霉素磺胺類：TP-SMZ、SD糖肽類：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、磷霉素抗厭氧菌藥：甲硝唑及替硝唑

噁唑烷酮類：利萘唑胺甘氨酰環(huán)類：替加環(huán)素酯肽類：達(dá)托霉素（daptomycin）新的未在我國上市的藥物：特拉萬星、奧利萬星、頭孢比普等3．抗菌藥物的藥動學(xué)特點(diǎn)★吸收★

分布

（1）骨組織：林可霉素類、氟喹諾酮類及磷霉素（2）前列腺：氟喹諾酮類、四環(huán)素類及SMZ（3）血/腦屏障：氯、青、鏈、頭孢曲松（4）血/胎盤屏障：青、頭孢、磷霉素★代謝★

排泄

●大部分藥物經(jīng)腎臟排泄：β-內(nèi)酰胺類大多數(shù)品種、

氨基糖苷類和氟喹諾酮類在尿中達(dá)高濃度

●某些藥物經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、

利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等在膽汁中達(dá)高濃度抗生素選擇時(shí)需考慮的因素藥物感染部位濃度對細(xì)菌MIC結(jié)果微生物學(xué)抗菌機(jī)制抗菌譜藥代動力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)時(shí)間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時(shí)效臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生藥代學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合抗生素藥效學(xué)與藥代動力學(xué)關(guān)系研究

抗生素PK/PD分類抗生素分類PK/PD參數(shù)藥物時(shí)間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、氟胞嘧啶時(shí)間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素BT>MIC模式圖時(shí)間（H）抗菌MICT>MIC血藥濃度（mg/L）T>MIC給藥間隔(h)x100%=?藥物濃度－時(shí)間曲線T>MIC(h)T>MIC大于給藥間隔的40%，則可達(dá)到大于85%的臨床療效β-內(nèi)酰胺類T>MIC期望值碳青霉烯類：20-25%(40%)青霉素類：

20-35%(50%)頭孢菌素類：35-55%(60%)改善β-lactamT>MIC的方法增加單次劑量增加毒性反應(yīng)：單次劑量限制增加醫(yī)療費(fèi)用明顯提高Cmax，對T>MIC的改善作用有限增加給藥次數(shù)增加醫(yī)療費(fèi)用增加毒性反應(yīng)：日劑量限制最大程度改善T>MIC延長輸注時(shí)間或持續(xù)輸注不增加毒性反應(yīng)：不增加單次劑量或日劑量不增加醫(yī)療費(fèi)用明顯改善T>MIC特點(diǎn)：抗菌活性隨藥物濃度提升而加強(qiáng)。細(xì)菌與超過MIC的抗生素接觸，短期內(nèi)即顯示殺菌作用，并維持一段時(shí)間。氨基糖苷類，氟喹諾酮類、制霉菌素、兩性霉素B屬于此型。體內(nèi)外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）第二大類:

濃度依賴性抗生素

注意抗生素后效應(yīng)（PAE）作用抗生素后效應(yīng)指當(dāng)抗生素與細(xì)菌短暫接觸后，在一定時(shí)間內(nèi)，細(xì)菌仍能受到持續(xù)抑制的現(xiàn)象。這是一種非致死性損傷。原因：①抗生素與細(xì)菌靶位持續(xù)結(jié)合（如?-內(nèi)酰胺類與PBPs的共價(jià)鍵結(jié)合，氨基糖苷類與細(xì)菌核糖體的結(jié)合）；②促白細(xì)胞效應(yīng)：抗生素使細(xì)菌變形，易被吞噬細(xì)胞識別與殺傷。影響PAE的因素同一抗生素對不同細(xì)菌的PAE值不同。如青霉素G對G+球菌的PAE為1-3h，而對G—桿菌幾乎無PAE或極短（<1h）。不同種抗生素對同一細(xì)菌的PAE值亦不同。

如萬古霉素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類對G+球菌的PAE較強(qiáng)；

如氨基糖苷類、氟喹諾酮類對G—桿菌的PAE比G+球菌較強(qiáng)；亞胺培南對G—桿菌的PAE亦明顯；其余抗生素則弱。

有明顯PAE者，以血藥濃度超過MIC的時(shí)間，再加上PAE的時(shí)間，而成最佳給藥間隔；無明顯PAE者，保證血藥濃度超過MIC的時(shí)間即為給藥間隔。4．抗菌藥物的不良反應(yīng)（1）毒性反應(yīng)

●

神經(jīng)精神系統(tǒng)1）腦病2）第八對腦神經(jīng)損害3）周圍神經(jīng)病變4）神經(jīng)肌肉接頭阻滯5）精神癥狀

●

肝臟毒性

四環(huán)素、酯化紅霉素、利福平、異煙肼、酮康唑

●

腎臟毒性

氨基糖苷類、頭孢唑啉、兩性霉素B、萬古霉素

●

血液毒性

氯霉素、磺胺、氟喹諾酮類、頭孢孟多、頭孢哌酮（2）過敏反應(yīng)皮疹：

幾乎所有抗菌藥物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺藥多見藥物熱

一般在用藥后7～12天，為弛張熱或稽留熱型，

主要診斷依據(jù)為：1）應(yīng)用抗菌藥物后感染得到控制，體溫下降后再上升；2）雖有發(fā)熱，但一般情況良好，不能以原有感染或繼發(fā)感染解釋；3）尚伴有皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多等其他變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)；4）停用抗菌藥物后，體溫在1～2天內(nèi)迅速下降或消退。（3）二重感染

二重感染即菌群交替癥。是抗菌藥物應(yīng)用過程中出現(xiàn)的新的

病原菌感染，多為耐藥金葡菌、表葡菌，某些G-桿菌

（銅綠假單胞菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌等）、真菌和厭氧菌。（4）細(xì)菌耐藥性

1）滅活或鈍化酶形成2）抗菌藥物的滲透障礙（膜通透性的改變）3）細(xì)菌的抗菌藥物靶位改變4）主動外排系統(tǒng)（effluxsystem）二．合理應(yīng)用抗菌藥物的三個(gè)要素（一）對臨床微生物學(xué)的了解（二）對抗菌藥物的了解（三）對機(jī)體生理﹑病理﹑免疫狀態(tài)的了解1.老年人的生理特點(diǎn)及用藥注意點(diǎn)2.抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用時(shí)的危險(xiǎn)性分類

3.哺乳期婦女抗菌藥物的應(yīng)用4.新生兒的生理特點(diǎn)及用藥注意點(diǎn)5．肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用

（1）肝功能減退時(shí)不需調(diào)整劑量的藥物

氨基糖苷類﹑青霉素﹑頭孢唑啉﹑

頭孢他啶﹑磷霉素﹑萬古霉素

（2）肝功能減退時(shí)需減量應(yīng)用的藥物

哌拉西林﹑頭孢哌酮﹑頭孢曲松﹑頭孢噻肟

（3）肝功能減退時(shí)應(yīng)避免使用的藥物

氯霉素﹑利福平﹑紅霉素酯化物﹑異煙肼﹑

兩性霉素B﹑酮康唑6．腎功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用

（1）腎功能減退時(shí)不需調(diào)整劑量的藥物

大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素等）﹑氯霉素﹑異煙肼﹑

利福平﹑強(qiáng)力霉素

（2）腎功能減退時(shí)應(yīng)減少劑量或延長給藥間期的藥物

兩性霉素B﹑甲硝唑﹑5-氟胞嘧啶﹑乙胺丁醇﹑β-內(nèi)酰胺類﹑萬古霉素﹑氨基糖苷類﹑林可霉素

（3）腎功能減退時(shí)不宜使用：

四環(huán)素﹑磺胺類﹑呋喃類﹑頭孢噻啶7．免疫功能缺陷者抗菌藥物的應(yīng)用

（1）盡早開始經(jīng)驗(yàn)治療

（2）盡快明確病原體

（3）所選抗菌藥物的要求：

殺菌劑；對致病菌有高度活性；

在感染部位可達(dá)到有效治療濃度；對胞內(nèi)微生物有效；

毒性低；可采用聯(lián)合療法。

（4）足量﹑連續(xù)靜脈給藥

（5）積極糾正免疫缺陷

人體抗菌藥物致病菌抗菌藥物、致病菌與機(jī)體的相互關(guān)系吸收分布代謝排泄不良反應(yīng)耐藥抗菌作用吞噬免疫感染致病（一）用不用？1．嚴(yán)格掌握抗菌藥物使用的適應(yīng)證2．嚴(yán)格限制抗菌藥物的預(yù)防性使用（二）用什么？

選用恰當(dāng)?shù)目咕幬铮喝缑谀蛳蹈腥荆ㄈ┰趺从?.選用恰當(dāng)?shù)慕o藥方法：如IE2.正確認(rèn)識藥敏試驗(yàn)的價(jià)值：是否s值越大越敏感？3.重視綜合性治療措施如肝膿腫4.血藥濃度監(jiān)測如萬古霉素三．如何合理應(yīng)用抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療對于臨床診斷為細(xì)菌性感染的患者，在未獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果前，或無法獲取培養(yǎng)標(biāo)本時(shí)，可根據(jù)患者的感染部位、基礎(chǔ)疾病、發(fā)病情況、發(fā)病場所、既往抗菌藥物用藥史及其治療反應(yīng)等推測可能的病原體，并結(jié)合當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)，先給予抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療。治療方案根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和患者的生理、病理情況及抗菌藥物藥效學(xué)和藥動學(xué)證據(jù)制訂抗菌治療方案,包括抗菌藥物的選用品種、劑量給藥次數(shù)給藥途徑療程聯(lián)合用藥聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的指征：病因未明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的感染單一藥物不能控制的嚴(yán)重感染（如敗血癥、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎）多種細(xì)菌引起的混合菌／復(fù)數(shù)菌感染、MDR感染（需氧菌+厭氧菌，G+球菌+G-桿菌）需長期用藥且細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥的感染（結(jié)核?。┗蚝胁煌L特性的細(xì)菌感染毒性較大的抗菌藥物,聯(lián)合用藥時(shí)劑量可適當(dāng)減少AmpB和5—FC治療隱球菌性腦膜炎，前者可減量。以兩聯(lián)為宜，且相互間具協(xié)同或相加作用延緩抗生素的耐藥產(chǎn)生的策略策略降階梯治療3R+3D抗生素干預(yù)治療替換使用抗生素的循環(huán)使用抗菌藥物應(yīng)用的多樣化(使用各種類別的抗生素作為一線治療)研發(fā)新的藥物降階梯治療：早期適當(dāng)治療早期適當(dāng)治療：早期經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用廣譜抗生素，以覆蓋所有致病菌。應(yīng)用早期適當(dāng)?shù)目股刂委熯M(jìn)行“重錘猛擊”，了解當(dāng)?shù)氐奈⑸飳W(xué)資料，確保覆蓋正確的致病菌。不要保留廣譜抗生素作為最后選擇。適用于重癥而病原體未明者。根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和臨床療效，可以采用“降階梯治療”改用另一種治療方案。關(guān)于合理應(yīng)用抗菌藥物已有的一些提法3R：RightPatientRightTimeRightAntibiotic3D：DrugDoseDuration整合概念：優(yōu)化抗菌治療RightPatient（有指征的病人）RightAntibiotic（合適的抗生素）Dose（劑量及其分配，即方案）Duration（療程、包括開始時(shí)間）MiximalClinicalOu