在飛檢大背景下如何做好生產(chǎn)過程控制課件

在飛檢大背景下

如何做好生產(chǎn)過程控制

傳統(tǒng)GMP認(rèn)證理念：關(guān)注GMP條款的符合性，當(dāng)發(fā)現(xiàn)與條款有差距時(shí)，才要求進(jìn)行改進(jìn)，而一些改進(jìn)并非針對風(fēng)險(xiǎn)。這種被動符合的理念導(dǎo)致很多企業(yè)在執(zhí)行GMP管理的過程中往往會走形式。目前國內(nèi)GMP認(rèn)證理念：已經(jīng)逐漸從單純的符合性向有效的合規(guī)性轉(zhuǎn)變；以風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系成為企業(yè)保證產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵；單一的GMP認(rèn)證、跟蹤檢查的監(jiān)管模式向以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的飛行檢查、跟蹤檢查、平行檢查等不斷創(chuàng)新的檢查模式。Contents藥品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)1

GMP對生產(chǎn)控制的要求2

生產(chǎn)過程控制關(guān)鍵點(diǎn)3

GMP和飛行檢查常見缺陷分析4一、藥品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)Text1Text2Text3Text4Text5資源配置（硬件和軟件）質(zhì)量手冊（明確質(zhì)量目標(biāo)）組織架構(gòu)（職責(zé)分工明確）風(fēng)險(xiǎn)管理（識別、評估和控制）持續(xù)改進(jìn)（偏差、糾正和預(yù)防）藥品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)——質(zhì)量管理體系建立藥品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)——人員管理和培訓(xùn)藥品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)——人員管理和培訓(xùn)

崗位/功能GMP知識藥學(xué)/化學(xué)生產(chǎn)工藝廠房設(shè)施無菌凈化安全知識設(shè)備維護(hù)物料管理管理能力生產(chǎn)經(jīng)理III級III級III級II級II級II級I級II級III級經(jīng)理助理III級II級或III級III級II級II級II級I級I級II級生產(chǎn)主管II級II級II級I級II級I級I級I級I級潔凈操作人員I級I級I級基礎(chǔ)知識I級/II級I級基礎(chǔ)知識基礎(chǔ)知識—包裝臨時(shí)人員基礎(chǔ)知識基礎(chǔ)知識——基礎(chǔ)知識基礎(chǔ)知識基礎(chǔ)知識基礎(chǔ)知識—例:生產(chǎn)部各崗位能力矩陣法規(guī)要求每年總結(jié)培訓(xùn)情況評估手段:實(shí)操或試卷必要性時(shí)效性有效性藥品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)——人員管理和培訓(xùn)培訓(xùn)效果的定期評估:要求二：標(biāo)識完整、清晰要求四：行為符合SOP要求一：現(xiàn)場整潔、有序要求三：記錄填寫完整、清晰、及時(shí)藥品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)——現(xiàn)場管理工作習(xí)慣物料存貯管理物料發(fā)放管理物料使用管理車間暫存區(qū)域應(yīng)合理規(guī)劃，便于物料使用流轉(zhuǎn)過程，存放避免物料出現(xiàn)混淆；物料和產(chǎn)品儲存是否與規(guī)定條件一致，并有記錄；儲存過程關(guān)注溫濕度敏感物料，比如冷藏物料、需要避光儲存的物料等等；不合格品、回收、返工、重新加工物料管理應(yīng)特別注意使用人員應(yīng)核對或復(fù)核什么？品名、規(guī)格、批號、數(shù)量等；檢查物料質(zhì)量狀態(tài)符合要求。如合格標(biāo)識、有效期；零頭先發(fā)，先進(jìn)先出，雙方確認(rèn)物料信息無誤后并做好臺帳記錄、簽名；

物料外觀確認(rèn)。如：顏色、粒度、是否結(jié)塊、包裝是否破損等，出現(xiàn)異常及時(shí)上報(bào)和現(xiàn)場QA。

領(lǐng)用：按批生產(chǎn)/包裝指令或者生產(chǎn)信息核對確認(rèn)，確保準(zhǔn)確無誤；稱量：確保稱量環(huán)境與使用級別一致。稱量時(shí)雙人獨(dú)立符合，復(fù)核內(nèi)容包括物料品名、規(guī)格、數(shù)量、批號及電子秤是否經(jīng)過校驗(yàn)，記錄是否準(zhǔn)確、完整、及時(shí)；存放：按品種一批集中存放，做好標(biāo)識，標(biāo)明品名、規(guī)格、批號、數(shù)量等信息；投料前：再次核對物料信息、物料外觀。數(shù)量、帳、卡和實(shí)物一致；放行控制明確，質(zhì)量主導(dǎo)物料退庫管理完整包裝物料稱量或使用后后，剩余物料應(yīng)在及時(shí)密封，做好標(biāo)識記錄；退庫前應(yīng)經(jīng)現(xiàn)場QA確認(rèn)，如物料信息、密封等符合要求方可辦理。藥品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)——物料管理

文件管理：確定崗位操作相關(guān)SOP內(nèi)容的適應(yīng)性、可操作性

及文件版本的有效性

記錄管理：保證受控、完整性1、現(xiàn)場不能出現(xiàn)過時(shí)或舊版本的文件，必須是正確且為現(xiàn)行文件版本，如清場、操作SOP；2、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)與工藝驗(yàn)證方案、報(bào)告和注冊工藝應(yīng)保持一致。1、記錄的版本控制；2、記錄應(yīng)有連續(xù)性：預(yù)裝訂的記錄或頁碼受控；3、記錄的發(fā)放、或打印時(shí)間應(yīng)有記錄；4、記錄的更換應(yīng)受控；5、記錄應(yīng)完整歸檔和保存藥品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)——文件和記錄管理填寫記錄要求：ALCOA+CCEAAttributableA可追溯的；LegibleL清晰的、可見的；ContemporaneousC同步的（與操作同步生成/錄入）；OriginalO原始的第一手收據(jù)，未經(jīng)轉(zhuǎn)手的；AccurateA準(zhǔn)確的與實(shí)際操作相一致的，無主觀造假或客觀輸入錯(cuò)誤；CompleteC完整的、無遺漏；ConsistentC一致的：與實(shí)際生成邏輯順序一致，顯示的記錄人同實(shí)際操作者一致；EnduringE長久的，耐受的原始數(shù)據(jù)長久保存，不易刪除、丟棄AvailableA可獲得的數(shù)據(jù)在審計(jì)時(shí)可見，不被隱藏凈化系統(tǒng)運(yùn)行人員更衣流程清場工作臺生產(chǎn)環(huán)境保障潔凈環(huán)境的日常監(jiān)測項(xiàng)目包括：壓差、溫濕度、塵埃粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物。藥品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)——環(huán)境管理二、GMP對生產(chǎn)控制的要求SMP\SOP要求GMP對藥品生產(chǎn)過程控制的通用要求國家法規(guī)及規(guī)范要求企業(yè)質(zhì)量管理體系要求GMP對生產(chǎn)控制的要求GMP對藥品生產(chǎn)過程控制的通用要求人員培訓(xùn)；物料貯存、發(fā)放、使用及退庫；標(biāo)志、標(biāo)識；現(xiàn)場定置管理與受控；收率與物料平衡；防止污染與交叉污染；物料轉(zhuǎn)運(yùn)與控制；工藝規(guī)程與規(guī)范操作；偏差與變更；潔凈區(qū)控制與管理；設(shè)備管理與維護(hù)；中間控制與檢測GMP對藥品生產(chǎn)過程控制的通用要求關(guān)鍵的測量/稱重或分裝操作要第二人現(xiàn)場復(fù)核或有類似控制手段應(yīng)將生產(chǎn)過程中指定步驟的實(shí)際收率與規(guī)定收率比較；嚴(yán)格執(zhí)行中間控制的檢查、取樣和檢測；應(yīng)對各種偏差進(jìn)行調(diào)查，以確定偏差對相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響；需進(jìn)一步加工的中間體應(yīng)在適宜的條件下存放；有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危險(xiǎn)崗位要嚴(yán)格執(zhí)行安全操作規(guī)程，并采取有效的防范措施GMP對藥品生產(chǎn)過程控制的通用要求產(chǎn)品研發(fā)工藝注冊批準(zhǔn)工藝工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)根據(jù)注冊批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)來制定工藝規(guī)程；根據(jù)工藝規(guī)程來制定批生產(chǎn)記錄；工藝驗(yàn)證輸入結(jié)果必須跟注冊批準(zhǔn)的工藝一致；批生產(chǎn)記錄中關(guān)鍵操作參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)必須與批準(zhǔn)的工藝一致；批生產(chǎn)記錄在可操作性方面應(yīng)該比工藝規(guī)程更細(xì)《生產(chǎn)工藝規(guī)程》及崗位SOP工藝規(guī)程及要求各工序所需要的設(shè)備；生產(chǎn)工藝參數(shù)生產(chǎn)環(huán)境要求檢驗(yàn)步驟及標(biāo)準(zhǔn)為了確保產(chǎn)品質(zhì)量滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，對生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個(gè)因素進(jìn)行控制。過程控制目的基礎(chǔ)職責(zé)*質(zhì)量部門：QA\QC現(xiàn)場監(jiān)控、現(xiàn)場抽驗(yàn)*生產(chǎn)部門：制定工藝規(guī)范，負(fù)責(zé)實(shí)施生產(chǎn)、過程檢驗(yàn)及監(jiān)控。從技術(shù)角度對工藝規(guī)范進(jìn)行審核。*設(shè)備部：負(fù)責(zé)按要求為生產(chǎn)提供適宜的環(huán)境，負(fù)責(zé)測量設(shè)備校驗(yàn)及設(shè)備預(yù)防維修管理工作。生產(chǎn)前：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查：生產(chǎn)現(xiàn)場已按標(biāo)準(zhǔn)清潔程序進(jìn)行了清潔，任何部位都不允許有與即將生產(chǎn)的產(chǎn)品無關(guān)的物料。生產(chǎn)環(huán)境檢查：生產(chǎn)環(huán)境（如：溫度、濕度、潔凈度等）應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求。生產(chǎn)設(shè)備檢查：生產(chǎn)設(shè)備的各項(xiàng)功能符合生產(chǎn)要求；生產(chǎn)物料檢查：生產(chǎn)所使用的原輔料、半成品、包裝材料等，其種類及數(shù)量應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求。生產(chǎn)參數(shù)檢查：直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)設(shè)置應(yīng)符合工藝文件規(guī)定。生產(chǎn)文件的檢查生產(chǎn)過程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn)生產(chǎn)結(jié)束后：應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)清潔程序?qū)ιa(chǎn)現(xiàn)場及設(shè)備及時(shí)進(jìn)行清潔，剩余物料及廢棄物料按規(guī)定移出生產(chǎn)現(xiàn)場。保證生產(chǎn)所使用的物料流向正確，生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)對所使用的原輔料、中間體、半成品、成品及有印刷文字的包裝材料數(shù)量進(jìn)行平衡，平衡結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定要求。生產(chǎn)過程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn)生產(chǎn)過程控制示例清場確認(rèn)：四清：清潔、清物料、清文件（清記錄）、清狀態(tài)重點(diǎn)工序：配液、灌裝、軋蓋、燈檢、包材準(zhǔn)備、包裝、打碼周期結(jié)束之大清潔及換品種清潔生產(chǎn)過程控制示例現(xiàn)場物料控制：現(xiàn)場物料：原輔料、內(nèi)包材、印刷性包材、稀配液、待燈檢品、待包裝品、成品控制內(nèi)容：品名、批號、數(shù)量、狀態(tài)標(biāo)識關(guān)注各工序?qū)μ厥馕锪系奶幚恚翰缓细衿肺矓?shù)取樣

生產(chǎn)過程控制示例狀態(tài)標(biāo)識控制：文件、記錄標(biāo)識：有效版本控制設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識：完好／運(yùn)行／待修／停用各種容器標(biāo)識：已清潔／待清潔／有效期限生產(chǎn)區(qū)域狀態(tài)標(biāo)識：已清潔／待清潔／相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域使用情況生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識：生產(chǎn)品名／批號／生產(chǎn)開始時(shí)間公用系統(tǒng)／各生產(chǎn)區(qū)域的系統(tǒng)圖、管道內(nèi)介質(zhì)名稱及流向計(jì)量標(biāo)識：校驗(yàn)合格／有效期／停用／校驗(yàn)不合格等

生產(chǎn)過程控制示例衛(wèi)生管理控制：潔具管理：分類、整潔工衣清洗：時(shí)限、編號、區(qū)分更衣要求：標(biāo)準(zhǔn)更衣程序生產(chǎn)清潔、消毒：規(guī)定、執(zhí)行和記錄

生產(chǎn)過程控制示例記錄管理控制：記錄版本要受控，發(fā)放歸檔要及時(shí)。準(zhǔn)確及時(shí)字清晰，內(nèi)容真實(shí)不抄寫。記錄完整不空格，不適用格填N／A更改不能涂刮抹，畫橫簽名加日期。名寫全稱不簡寫,重復(fù)內(nèi)容不點(diǎn)點(diǎn)。操作復(fù)核字要簽,代人簽名有風(fēng)險(xiǎn)。

四、GMP和飛行檢查常見缺陷分析2016年12月9-10日安國市祁澳中藥飲片有限公司飛行檢查（二）現(xiàn)場檢查期間發(fā)現(xiàn)該公司員工（尹倩）正在補(bǔ)填寫煅磁石（批號：1604041151）《炮炙鍋次記錄》、質(zhì)量受權(quán)人已簽字蓋章的《成品放行單》（NO:16-04-009）；現(xiàn)場有質(zhì)量受權(quán)人已簽字蓋章的空白《成品放行單》（文件編碼：JL01—018）、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人已簽字的空白《批包裝指令》（文件編碼：JL01—003）、空白《批生產(chǎn)記錄》（文件編碼：JL01—028）等。

空白記錄未受控2016年11月14-16日上海慶安藥業(yè)集團(tuán)宿州制藥有限公司飛行檢查批生產(chǎn)記錄的不真實(shí)

批號為151101、151102、151103的黃芩浸膏粉提取、沉淀、過濾和干燥工序生產(chǎn)記錄中個(gè)別操作人員簽字時(shí)間節(jié)點(diǎn)與企業(yè)考勤表上登記的出勤時(shí)間不一致。如：11月11日生產(chǎn)批號為151101黃芩浸膏粉時(shí)，批生產(chǎn)記錄中操作人員的簽字顯示操作人員李華當(dāng)天下午4點(diǎn)上班，到第二天（11月12日）早上2:45一直在班，而企業(yè)考勤表上顯示該人員于11月11日上午7:52進(jìn)廠、11:30出廠，下午13:45進(jìn)廠、19:30分出廠。2016年3月2-4日貴州壽仙藥業(yè)有限公司飛行檢查生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄和物料記錄等涉嫌造假。

在穿心蓮飲片“預(yù)處理工序記錄”和“提取、濃縮工序生產(chǎn)記錄”中，操作人員覃某的簽名字樣出現(xiàn)3種完全不同的筆跡，造假痕跡明顯。

該企業(yè)不具備乳香、太子參、穿心蓮三種藥材全檢條件，但企業(yè)檢驗(yàn)報(bào)告書均顯示進(jìn)行了全檢。乳香未購入做鑒別（2）所需的對照品，也不具備含量測定所需的氣象色譜儀；太子參現(xiàn)場未見檢驗(yàn)用對照品，也無對照品的購入、使用記錄，其含量測定圖譜存在一圖多用的現(xiàn)象；穿心蓮現(xiàn)場未見檢驗(yàn)用對照品，也無對照品的發(fā)放記錄，其含量測定圖譜同樣存在一圖多用的現(xiàn)象。該企業(yè)化驗(yàn)室主任周某于2015年2月26日入職，但乳香20150210批次的《原藥材檢驗(yàn)報(bào)告書》的復(fù)核人為周某，簽發(fā)日期為2015年2月13日，時(shí)間上明顯不符。

存在代簽情況2016年4月14-16日白云山東泰商丘藥業(yè)