抗菌藥物的合理應用(1)課件

抗菌藥物的合理應用

一、抗菌藥物的臨床藥動學

1.抗菌藥物的體內過程(1)吸收:吸收程度和吸收速率各不相同①許多抗菌藥吸收不完全或吸收很差，不能達到有效血藥濃度。如：青霉素大多可被胃酸破壞，口服青霉素或氨芐青霉素后分別吸收10-25%和30-50%；頭孢類大多數(shù)品種口服吸收也很少，氨基糖苷類、多粘菌素類、萬古霉素、兩性霉素B吸收亦少。②吸收迅速且完全的：氯霉素、復方SMZ-TMP、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、阿莫西林、利福平、多西環(huán)素、異煙肼、甲硝唑及某些喹諾酮類，如氧氟、培氟、洛美等，均可吸收80-90%以上。③吸收差，生物利用度低者，如諾氟沙星、磷霉素鈣鹽不宜用于全身感染，但可用于腸道感染或單純性尿路感染。(2)分布：在血流豐富的組織中濃度高。

血腦屏障：氯霉素、磺胺嘧啶、異煙肼等在腦膜炎時濃度可達同期血濃的50-100%；苯唑西林、紅霉素、多粘菌素、萬古霉素、兩性霉素B及頭孢唑林鈉等第一代頭孢類在腦脊液中濃度即使在炎癥時仍不能達到有效濃度。骨組織中：克林霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹諾酮類濃度較高。前列腺組織中：堿性脂溶性藥物易進入，如紅霉素等大環(huán)內酯類、磺胺藥、TMP、喹諾酮類及四環(huán)素類濃度較高。蛋白結合率>80%時，顯著影響組織器官中血藥濃度水平，進而影響療效。(3)代謝：

未轉化直接經(jīng)腎或其它器官清除的：氨基糖苷類及大部分頭孢類。(4)排泄：

尿藥濃度可達血濃十至數(shù)十倍者：氨基糖苷類、青霉素類和多數(shù)頭孢類。尿中可達有效濃度者：大環(huán)內酯類、林可霉素、利福平。膽汁中藥物濃度可達血濃數(shù)倍至數(shù)十倍者：紅霉素、林可霉素、克林霉素、利福平、四環(huán)素、氨芐西林、頭孢哌酮鈉、頭孢曲松鈉。膽汁濃度較低者：青霉素、羧芐西林、氨基糖苷類。有肝腸循環(huán)的：四環(huán)素、紅霉素、利福平等在糞便中排除較多。受血透析或腹膜透析影響而被清除的：氨基糖苷類、大部分青霉素類和頭孢類、磺胺藥。需在透析后加用劑量。

2.有效組織體液濃度與藥敏試驗制定抗菌藥給藥方案的依據(jù)：①抗菌藥MIC與血藥濃度的關系一般，抗菌藥組織體液濃度常為血濃度的1/2～1/10，為使感染灶內藥物濃度達到有效抑菌水平，血藥濃度應為MIC的2～10倍。各種抗菌藥常規(guī)應用時血藥濃度范圍一定，而對細菌的MIC各不相同，要根據(jù)藥敏試驗結果選用相應的藥物。②結合藥動學指標提高療效時間依賴性：抗菌效果取決于血藥濃度超過MIC的時間，如β－內酰胺類，青霉素與丙磺舒合用延長其在體內的時間。濃度依賴性：抗菌效果取決于血藥峰濃度，如氨基糖苷類。有研究指出：Cmax/MIC>8～10時可獲得90%有效率。二、抗菌藥物臨床應用的基本原則

1.重視和加強病原學檢查，嚴格掌握適應證靈活運用血、尿、痰培養(yǎng)+藥敏試驗2.熟悉藥物的抗菌活性、藥動學特點、適應證和不良反應3.根據(jù)患者的病生理及免疫狀態(tài)等合理用藥涉及特殊人群用藥。4.抗菌藥物的使用應嚴加控制或盡量避免的情況(1)預防性應用約占總用量的30-40%，而有明確指征者僅限于少數(shù)情況：

①預防用藥有一定效果的情況：a.預防風濕熱復發(fā)：用芐星青霉素或普魯卡因青霉素預防鏈球菌感染。b.預防感染性心內膜炎的發(fā)生：風濕性心臟病和先天性心臟病患者在進行口腔手術或泌尿系統(tǒng)手術前應用青霉素預防感染性心內膜炎。c.預防流腦：春秋季多見，是化膿性腦膜炎，可用磺胺預防。d.氣性壞疽的預防：閉塞性脈管炎需截肢手術時，用青霉素G預防產(chǎn)氣莢膜桿菌引起的氣性壞疽。e.結腸手術前預防用藥：用甲硝唑、慶大對抗厭氧菌和需氧菌感染。(2)皮膚及黏膜等局部應用抗菌藥物應盡量避免，因易引起過敏反應和耐藥性。(3)原因不明的發(fā)熱，不宜輕易采用抗菌藥。(4)聯(lián)合用藥應有明確指征。

①原因不明的嚴重感染；②單種抗菌藥不能控制的混合感染；③深部感染；④長期應用抗菌藥產(chǎn)生二重感染：應加入制霉菌素。根據(jù)抗菌藥的作用特點，將其分為4類：

Ⅰ類：繁殖期殺菌劑，青霉素類和頭孢菌素類；Ⅱ類：靜止期殺菌劑，氨基糖苷類、多粘菌素類、萬古霉素；Ⅲ類：速效抑菌劑，四環(huán)素類、氯霉素、大環(huán)內酯類、林可霉素；Ⅳ類：慢效抑菌劑，磺胺類?？咕幝?lián)合用藥的結果：協(xié)同作用，拮抗作用，相加作用和無關作用。Ⅰ類和Ⅱ類合用可產(chǎn)生協(xié)同作用，Ⅰ類和Ⅲ類合用產(chǎn)生拮抗作用，而其他類間的合用常表現(xiàn)為相加作用或無關作用。同一類別的同類抗菌藥間的合用療效并不增加，但會增加毒性，如氨基糖苷類間的合用。氯霉素、大環(huán)內酯類、林可霉素等合用時，因作用于細菌同一靶位而產(chǎn)生拮抗作用。耐藥性：又稱抗藥性，分為天然耐藥性和獲得耐藥性。后者是指細菌多次接觸藥物后，對藥物的敏感性降低或藥物失效。細菌耐藥性可在三個水平進行傳播：①通過細菌在人群中從一個人傳播給另一個人；②通過耐藥基因在細菌間從一種菌傳播到另一種菌，常由質粒介導；③通過耐藥基因在細菌內遺傳元素間的傳播，如質粒-質粒，質粒-染色體。耐藥性的產(chǎn)生可分為：

染色體介導，垂直傳遞給子代；質粒介導，可通過質粒-質粒傳播給其它菌，通過質粒-染色體產(chǎn)生垂直傳遞。耐藥性產(chǎn)生的機制：①藥物不能到達靶位：細菌細胞壁的滲透性改變，產(chǎn)生屏障作用；細菌內主動外排系統(tǒng)作用增強。②細菌產(chǎn)生的酶使藥物失活：如β-內酰胺酶和鈍化酶。③菌體內靶位結構的改變。④其它：如對氨基苯甲酸濃度增加導致磺胺藥耐藥性的產(chǎn)生。(2)新生兒期由于肝酶系統(tǒng)不完備及腎排泄能力不完備，一些毒性大的抗菌藥物，如主要經(jīng)肝代謝的氯霉素、磺胺類，主要經(jīng)腎排泄的氨基糖苷類、萬古霉素、多粘菌素類、四環(huán)素類等均應避免應用，必須應用時應進行TDM。(3)氟喹諾酮類藥物因對幼年動物軟骨有損害，故不宜在新生兒中應用。(4)新生兒組織對對化學刺激的耐受性差，im抗菌藥易出現(xiàn)硬結而影響吸收。(5)隨日齡增長，新生兒體重和組織器官不斷發(fā)育成熟，需按日齡調整用藥方案。2.在老年人中的應用

(1)老年人感染的特點：臨床表現(xiàn)不典型，往往出現(xiàn)各種非特異性疾病，如無力、軟弱、精神狀態(tài)的改變，常不伴發(fā)熱。(2)用藥：①早期診斷；②最好用殺菌劑；③監(jiān)測肝、腎功能。

3.在孕婦中的應用(1)妊娠期藥動學的改變：

孕婦體內水分增多，血容量增加Vd增大藥物濃度降低劑量應加大。(2)抗菌藥物對母體的影響：妊娠腎臟負擔加重體內蓄積肝損傷加重，如孕婦服用無味紅霉素可致轉氨酶升高，故禁用大環(huán)內酯類的酯化物。

(3)抗菌藥對胎兒的影響根據(jù)抗菌藥對胎兒的影響，將孕婦常用的抗菌藥分為3類：①可以應用者：青霉素類、頭孢類選擇性作用于細菌，而對人體無害，可以較安全地用于孕婦，但要嚴格掌握適應征；大環(huán)內酯類分子量大，不易通過胎盤，但其酯化物可造成肝損害，應禁用；林可霉素、氯林可霉素在整個妊娠期內皆可采用。②藥物對胎兒有一定毒性或影響，應用時要權衡利弊：氨基糖苷類對胎兒和成人都有引起耳、腎毒性的可能，應避免采用；孕婦已有肝腎功能損害時應禁用；必須用時，應進行TDM，并縮短療程（<2周）。甲硝唑對動物有致突變作用，前3mon應禁用；喹諾酮類作用于DNA，有致突變可能，并可引起幼年動物軟骨損害，應禁用；異煙肼易通過胎盤，其代謝產(chǎn)物可干擾VitB6代謝，引起CNS損害，故宜加用VitB6；利福平對小鼠有致畸作用，故應少用；前3mon服用金剛烷胺有致畸胎的報道，應慎用。③用禁止使用的藥物：四環(huán)素：動物實驗中有肢體畸形，肝、腎損害，死胎增加；磺胺藥：動物畸胎和死胎，胎兒出現(xiàn)高膽紅素血癥，肝、腎損害，妊娠后期禁用；氯霉素：迅速透過胎盤，短時達高峰，在胎肝中濃度高，對造血系統(tǒng)有毒性和灰纓綜合征，應禁用。4.哺乳期抗菌藥的應用人乳汁pH=7，乳汁中抗菌藥物濃度有很大個體差異，這與母親的血藥濃度、乳汁pH及乳汁中脂肪含量有關。

①各種磺胺類和異煙肼在乳汁中濃度與母體血藥濃度相等，氯霉素、紅霉素、四環(huán)素則為后者一半，青霉素類和頭孢類濃度較低。②乳汁中磺胺類藥物含量可相當于嬰兒24小時內自服藥物劑量的1/3，此藥量足可影響白蛋白與膽紅素的結合而形成核黃疸；先天性G-6-P脫氫酶缺乏者可產(chǎn)生溶血性貧血。故有人建議：母體應用磺胺類藥物或某些抗生素期間應停止哺乳。1.青霉素類和頭孢類：半合成青霉素類，如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林經(jīng)肝、腎兩種途徑清除；頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢噻吩等經(jīng)肝、腎排泄，尤以前兩者在肝、膽排泄較多，嚴重肝病時應減量；氨芐西林酯化物在肝病時水解后的毒性產(chǎn)物可在體內積聚，應避免使用。

2.氨基糖苷類：

以腎清除為主，無明顯肝毒性，在肝病時仍可用正常劑量。3.四環(huán)素類：

四環(huán)素、土霉素可致嚴重脂肪變性，肝病時應免用；半合成四環(huán)素類也應避免使用。4.氯霉素：

嚴重肝功能不全時避免使用，因葡萄糖醛酸結合障礙濃度升高抑制RBC生成5.紅霉素、林可霉素、氯林可霉素：肝病患者不宜應用酯化紅霉素；后兩者在肝病時排泄減少，應慎用。五、腎功能減退時抗菌藥物的應用

1.藥物易引起腎臟ADR的原因：

①腎組織血管豐富，相對含大量的藥物；②腎小管對藥物的分泌和對水分的重吸收，使得藥物被濃縮；③腎臟內皮細胞表面積大，易成為抗原-抗體復合物的沉積場所。2.腎功能減退時抗菌藥物的應用

(1)仍可以正常劑量使用者：包括主要經(jīng)肝代謝或經(jīng)肝、膽系統(tǒng)排泄的藥物，腎功能損害時血濃和t1/2增加不顯著，如紅霉素及其它大環(huán)內酯類、多西環(huán)素等。(2)劑量需調整者：林可、克林（經(jīng)肝、膽排泄）、青霉素類、大部分頭孢類（經(jīng)腎臟排泄）。(3)劑量必須減少者：氨基糖苷類、多粘菌素類、萬古霉素、對氨基水楊酸、氟胞嘧啶等，本身或其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排泄。(4)不宜應用者：四環(huán)素類（除多西環(huán)素外）、呋喃妥因、萘啶酸，該類藥可引起腎損害或在腎功能減低時有蓄積。六、抗菌藥物的不良反應

1.毒性反應(1)對神經(jīng)系統(tǒng)的影響：包括中樞和外周氟喹諾酮類可引起失眠、抽搐、癲癇等；氨基糖苷類、多粘菌素類、四環(huán)素類可發(fā)生神經(jīng)肌肉阻滯作用；氯霉素長期口服或滴眼可引起視神經(jīng)變性、萎縮；氨基糖苷類可致第八對顱神經(jīng)毒性，影響前庭（慶大、妥布、鏈霉素）或耳蝸（卡那）功能。(2)對肝臟的毒性：如前述。(3)對腎臟的毒性：(4)血液系統(tǒng)毒性：如氯霉素致貧血性粒細胞減少（可逆）和再障（不可逆）。(5)對胃腸道的影響：

系藥物化學性刺激或腸道菌群失調的結果。以四環(huán)素類最常見，卡那長期口服可引起腸黏膜萎縮，導致營養(yǎng)不良綜合征。(6)對心血管系統(tǒng)的影響：

兩性霉素B快速滴注可致室顫；青霉素G鉀快速滴注可引起高血鉀和心電圖改變；大劑量羧芐西林靜滴可引起血鈉升高、低血鉀及心率紊亂。(7)其他：四環(huán)素致牙齦色素沉著，影響骨質生長。2.過敏反應

(1)過敏性休克以青霉素G最常見：頭暈、胸悶、呼吸困難、面部蒼白、血壓下降、昏迷、大小便失禁等。搶救：注射腎上腺素、抗組胺藥、腎上腺皮質激素，補充血容量，輸氧。(2)皮疹與藥物熱：斑丘疹、蕈麻疹、猩紅熱樣皮疹，嚴重可致剝脫性皮炎，可危及生命。(3)血清病型反應：多見于青霉素G。(4)血管神經(jīng)性水腫：多由青霉素G引起。(5)其它：青霉素可致間質性腎炎；青霉素G和四環(huán)素可誘發(fā)SLE。3.二重感染：即菌群交替癥，是抗菌藥應用過程中的新感染。

較長期應用廣譜抗菌藥如四環(huán)素類、氯霉素、氨芐西林、頭孢類是誘發(fā)二重感染的重要因素。病原菌：主要為金葡菌、腸桿菌科細菌、真菌等，大多高度耐藥。臨床表現(xiàn)：消化道感染、肺炎、尿路感染、敗血癥等。七、抗菌藥的配伍禁忌