急性腦梗死溶栓治療

關(guān)于急性腦梗死溶栓治療第1頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三腦梗塞：顧名思義腦血管堵塞阻塞急性事件栓塞慢性缺血動脈粥樣硬化斑塊斑塊產(chǎn)生裂隙或完全破裂

血栓與粥樣斑塊融合血栓形成穩(wěn)定性斑塊第2頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三不穩(wěn)定性心絞痛心肌梗死缺血性中風(fēng)/TIA嚴(yán)重下肢缺血心血管死亡動脈粥樣硬化血栓形成血栓形成動脈粥樣斑塊—白色血栓—紅色血栓—血管事件第3頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三不同腦血流量在急性腦梗塞的神經(jīng)損害當(dāng)腦血流量（rCBF)略低于50ml/100g/min時，尚可通過腦血管擴張維持基本的血供，已存在選擇性的神經(jīng)損傷當(dāng)rCBF低于20ml/100g/min時，腦細(xì)胞的氧化代謝受到抑制，谷氨酸開始釋放，神經(jīng)元之間的電活動(自發(fā)與誘發(fā))停止，形成缺血半暗帶；當(dāng)腦血流量低于10或12ml/100g/min時，ATP合成終止，離子泵衰竭，腦細(xì)胞發(fā)生壞死第4頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三

核半暗帶缺血與時間的關(guān)系時間流逝起病后１h缺血半暗帶：可逆性損害第5頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三核半暗帶缺血與時間的關(guān)系時間流逝起病后3h缺血半暗帶：動態(tài)變化第6頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三

核半暗帶缺血與時間的關(guān)系時間流逝起病后6h缺血半暗帶：消失殆盡第7頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三8缺血半暗帶1分鐘第8頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三MRI上半暗帶。左：急性彌散加權(quán)成像（DWI）病灶顯示（箭頭）。中：紅色區(qū)域代表灌注降低。右：由灌注降低（紅色）減去彌散-病變（藍(lán)色）是磁共振成像相關(guān)的半暗帶。第9頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三時間就是大腦Stroke2006,37:263第10頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三

Timeisthebrain!盡最大可能挽救缺血半暗帶：溶栓治療第11頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三急性期最符合邏輯的急性腦梗死的治療方法盡快開通閉塞的血管恢復(fù)血流再灌注針對缺血、缺氧后引起的腦細(xì)胞死亡的各種不同機制，給予相應(yīng)的神經(jīng)保護劑第12頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三恢復(fù)或改善缺血腦組織的灌注治療

－時間窗內(nèi)（3~4.5h)靜脈rtpa溶栓動脈溶栓Merci機械取栓和Penumbra系統(tǒng)抽吸血栓術(shù)抗血小板(A類證據(jù))降纖或者抗凝擴容升壓其他：擴管，中藥制劑等第13頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三粥樣斑塊塊形成白色血栓栓形成紅色血栓栓形成溶栓抗栓穩(wěn)定斑塊第14頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三溶栓：急性腦梗死治療里程碑的意義！在恢復(fù)改善腦灌注治療上，溶栓治療已取得至關(guān)重要的意義。NINDS、ECASS和ATLANTIS等大型臨床研究證實時間窗內(nèi)溶栓的良好效益，溶栓治療已成為A類證據(jù)，被各國急性腦梗塞治療指南所推薦。第15頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三溶栓治療恢復(fù)血流，腦組織再灌注針對缺血半暗帶的治療爭取最大程度減少局部腦組織的功能喪失，并不能完全避免梗死。第16頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三適應(yīng)證

1、

急性腦梗死且發(fā)病3~4.5ｈ內(nèi)；3、

年齡18-80歲；4、

腦功能損害的體征持續(xù)在一個小時以上，且比較嚴(yán)重（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表NIHSS在7~22分），如有明顯癱瘓等神經(jīng)定位體征者肌力低于IV級。5、

無明顯意識障礙,神志不應(yīng)差于嗜睡。但椎基底動脈血栓形成有意識障礙者,也可采用溶栓治療。6、

腦ＣＴ無腦出血，未見明顯的與神經(jīng)功能缺損相對應(yīng)的低密度病灶。7、

家屬同意，且患者或家屬簽署知情同意書。第17頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三溶栓禁忌征（一）

1.CT檢查發(fā)現(xiàn)高密度病灶(出血)、明顯的占位效應(yīng)伴中線移位（梗死范圍大）、急性低密度病灶或腦溝消失>MCA供血范圍的1/3、顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形或蛛網(wǎng)膜下腔出血征象2.昏迷或臨床評估（如NIHSS>25）和/或其它合適的影像學(xué)檢查證實為嚴(yán)重卒中3.發(fā)病時伴有癲癇發(fā)作4.3月內(nèi)有過卒中史5.發(fā)病前48小時內(nèi)應(yīng)用肝素，并且aPTT超出實驗室正常值的上限6.既往有卒中史且合并糖尿病病史第18頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三7.血小板計數(shù)<100,000/mm38.積極的降壓治療后高血壓仍未得到控制。未控制的高血壓是指間隔至少10分鐘，重復(fù)3次測得的收縮壓>185mmHg或舒張壓>110mmHg9.血糖<50mg/dl（2.7mmol/l）或>400mg/dl（22.2mmol/l）10.目前或既往6個月內(nèi)有顯著出血性疾病11.患者在口服抗凝藥物（如華法令）,INR>1.512.已知有顱內(nèi)出血病史或懷疑顱內(nèi)出血（包括蛛網(wǎng)膜下腔出血）13.妊娠期或哺乳期者溶栓禁忌征（二）

第19頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三14.有嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的病史（如腫瘤、動脈瘤、顱內(nèi)或脊髓手術(shù)）15.出血性視網(wǎng)膜病，例如糖尿?。ㄒ曈X障礙可能提示視網(wǎng)膜出血）或其他出血性眼部病變16.細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、心包炎17.延長的或外傷性心肺復(fù)蘇（>2min）,過去10天內(nèi)分娩或近期非壓力性血管(如鎖骨下靜脈或頸靜脈)的穿刺18.急性胰腺炎19.已證實的潰瘍性胃腸疾?。?個月內(nèi)）

溶栓禁忌征（三）

第20頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三溶栓禁忌征（四）20.動脈瘤、動靜脈畸形21.具有增加出血危險性的腫瘤22.嚴(yán)重肝臟疾病,包括肝功能衰竭,肝硬化,門靜脈高壓(食管靜脈曲張),活動性肝炎23.過去十天有大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷、顱腦外傷史24.對阿替普酶活性成分或其他組成成分過敏25.不合作。第21頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三中國腦卒中的現(xiàn)狀

我國第三次國民死因調(diào)查結(jié)果表明：中國腦卒中發(fā)病率排名世界第一，比美國高出一倍。腦卒中已經(jīng)升為中國第一位死因，死亡率高于歐美國家的4-5倍，是日本的3.5倍，甚至高于泰國、印度等發(fā)展中國家。

第22頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三《中國心血管病報告2007》(1/10萬)中國腦卒中發(fā)病率持續(xù)升高0306090120150198519901995200020052010(年)腦卒中第23頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三中國急性腦缺血腦卒中診治指南2010溶栓治療是目前最重要的恢復(fù)血流措施，重組組織型纖溶酶原激活劑(r-tPA)和尿激酶(UK)是我國目前使用的主要溶栓藥。第24頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三251.前循環(huán)急性缺血性卒中患者，發(fā)病3小時內(nèi)，推薦靜脈應(yīng)用rt-PA溶栓治療（Ⅰ級證據(jù),A級推薦）2.前循環(huán)急性缺血性卒中患者，發(fā)病3－4.5小時，嚴(yán)格按照溶栓的適應(yīng)癥，推薦靜脈應(yīng)用rt-PA溶栓治療（Ⅰ級證據(jù),B級推薦）3.后循環(huán)急性缺血性卒中患者，治療時間窗可適當(dāng)延長，推薦謹(jǐn)慎靜脈應(yīng)用rt-PA溶栓治療（Ⅳ級證據(jù),C級推薦）專家共識的建議第25頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三264.rt-PA使用劑量為0.9mg/kg，最大劑量為90mg。將總劑量的10％，在注射器內(nèi)混勻，1分鐘內(nèi)推注。將剩余的90％加入液體，以輸液泵靜點，持續(xù)1小時以上5.rt-PA應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)院、由經(jīng)過特殊培訓(xùn)的醫(yī)師操作專家共識的建議第26頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三27溶栓前處理第27頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三溶栓前管理急診處理及綠色通道卒中病房心電監(jiān)測及生命體征監(jiān)測血壓管理神經(jīng)功能評估全身情況評估第28頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三急診檢查和綠色通道CT心電圖、心肌酶譜血糖、電解質(zhì)、腎功能血常規(guī)凝血常規(guī)29第29頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三NINDS卒中治療基準(zhǔn)（benchmarks）第30頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三病情評估1.確定患者的病情是否缺血性卒中；

2.評估是否需要緊急溶栓治療；

3.明確是否存在急性的內(nèi)科或神經(jīng)科方面的卒中并發(fā)癥；

4.推斷本次卒中的血管分布區(qū)和可能的病因和病理生理。31適應(yīng)證禁忌證第31頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三起病時間判定

1.對考慮要溶栓的患者，病史非常重要，尤其是起病時間；

2.起病時間應(yīng)以患者最后一次被發(fā)現(xiàn)沒有癥狀為準(zhǔn)，所以對睡眠中起病的患者，起病時間應(yīng)算作沒有癥狀開始休息時；

3.如果患者有一個較輕的癥狀隨后逐漸加重，起病時間應(yīng)從癥狀首發(fā)開始算；

4.如果患者有一次TIA發(fā)作但完全緩解，隨后又有第二次發(fā)作則起病時間應(yīng)從新癥狀出來時開始算。第32頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三33血壓管理2007年頒布的《美國卒中急性期治療指南》指出：血壓明顯升高者應(yīng)接受降壓治療；SBP＞220mmHg或平均動脈壓＞120mmHg者，可考慮接受降壓藥治療；接受溶栓治療者血壓應(yīng)＜185/110mmHg；合理的降壓目標(biāo)為卒中起病最初24h內(nèi)血壓降低約15%。第33頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三34血壓管理溶栓患者血壓管理的具體要求有:高血壓史者應(yīng)將血壓維持于160~180/100~105mmHg；無高血壓史者應(yīng)維持于160~180/90~100mmHg；血壓＞185/105mmHg者應(yīng)考慮謹(jǐn)慎降壓。治療時可選擇拉貝洛爾、硝酸酯類，若血壓仍較高，可給予硝普鈉。

第34頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三35血壓管理收縮壓大于180mmHg或舒張壓大于110mmHg，可靜脈內(nèi)應(yīng)用降血壓藥物控制血壓稍稍低于以上限度。但如果需要兩個劑量以上的降血壓藥物才能控制在理想的水平的不建議進(jìn)行溶栓治療。

舒張壓大于140mmHg，間隔5分鐘后測量的結(jié)果一致。不主張進(jìn)行溶栓治療，既使其它條件符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)。

避免引起腦出血。第35頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三溶栓有適應(yīng)證無禁忌證知情同意36第36頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三知情同意書為什么溶栓可能的效果風(fēng)險費用并發(fā)癥的處理患者或家屬簽字37第37頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三溶栓藥的選擇重組組織型纖溶酶原激活物(r-tPA，愛通立)是目前有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)被國際公認(rèn)的治療急性缺血性卒中唯一藥物。我國有很多藥物還需嚴(yán)格對照實驗來驗證，并得到國際同行的認(rèn)可。第38頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三阿替普酶(愛通立)的特點主要成份是糖蛋白，含526個氨基酸；可通過賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合；使與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶；這一作用較其激活循環(huán)中的纖溶酶顯著為強；因而溶栓效果強且不宜產(chǎn)生出血并發(fā)癥。第39頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三愛通立?

藥物作用機理1.愛通立?與血栓上的網(wǎng)狀纖維蛋白結(jié)合2.愛通立?將纖溶酶原活化成纖溶酶3.纖溶酶將血栓上的纖維蛋白網(wǎng)打斷，血栓崩解4.作用完成后纖溶酶與-抗纖溶酶結(jié)合，失去活性第40頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三愛通立藥代動力學(xué)愛通立?血藥濃度曲線100%50%25%5’10’20’血漿濃度時間SeifriedE,TanswellP,EllbruckD,etal.Pharmacokineticsandhaemostaticstatusduringconsecutiveinfusionsofrecombinanttissue-typeplasminogenactivatorinpatientswithacutemyocardialinfarction.ThrombHaemost.1989Jun30;61(3):497-501.

第41頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三愛通立簡要處方資料適應(yīng)證:1.急性心肌梗死。

2.血流不穩(wěn)定的急性大面積肺栓塞

3.急性缺血性腦卒用法用量：推薦劑量為0.9mg/kg(最大劑量為90mg)，總劑量的10%先從靜脈推入，剩余劑量在隨后60分鐘持續(xù)靜脈滴注第42頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三NINDS(美國）19952008ECASS(歐洲)ECASSII(歐洲/大洋洲)ATLANTIS2005SITS-MOST(歐盟)2007ECASSIII

1996199719981999200020012002200320042006

美國FDA批準(zhǔn)

加拿大批準(zhǔn)

德國批準(zhǔn)

全歐洲EMEA批準(zhǔn)STARS(美國)CASES(加拿大)PoolanalysisofNINDS/ECASS/ATLANTISReviewofThrombolysisforAISEPITHET

SITS-ISTR第43頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三發(fā)病3小時和3～4.5小時內(nèi)靜脈溶栓的指南推薦第44頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三45溶栓后處理第45頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三溶栓監(jiān)測神經(jīng)功能評估

NHISS評分：10、20、30、60min，q1h×6h，q6h×48h生命體征q1h×12h，其后q2h×12h意識情況肢體偏癱情況出血征象：全身及顱內(nèi)出血，隨時復(fù)查CT第46頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三溶栓監(jiān)測

血壓監(jiān)測：q15min×2h，其后q30min×6h，其后60min×16h

維持血壓低于180/105mmHg（160mmHg）如果出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、急性高血壓、惡心和嘔吐，停止使用rt-PA，即刻CT檢查

24小時后重復(fù)CT檢查

第47頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三溶栓監(jiān)測

原則上24小時內(nèi)不使用靜脈肝素和阿斯匹林，24小時后重復(fù)CT沒有發(fā)現(xiàn)出血，可以開始使用阿斯匹林和/或肝素用藥后45分鐘時檢查舌和唇以判定有無血管源性水腫，如果發(fā)現(xiàn)血管源性水腫立即停藥，并給予抗組織胺藥物和糖皮質(zhì)激素第48頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三49溶栓治療的并發(fā)癥溶栓治療的主要并發(fā)癥有：出血再灌注損傷再閉塞

第49頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三50出血r-tPA作用點：靠近纖維蛋白-纖溶酶原結(jié)合的部位對游離的纖溶酶原激活度小半衰期5~8min引起全身出血的機會比尿激酶少第50頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三51出血最常見的不良反應(yīng)是出血反應(yīng)顱內(nèi)出血、皮下、胃腸道、泌尿生殖道第51頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三52顱內(nèi)出血腦實質(zhì)出血（PH)和出血性梗死(HI)機制:1.缺血后血管壁的損傷；2.繼發(fā)性纖溶及凝血障礙；3.血腦屏障通透性增加，再灌注后出血。第52頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三53顱內(nèi)出血顱內(nèi)出血是溶栓后最嚴(yán)重的并發(fā)癥出血多發(fā)生在梗死的中心區(qū)有癥狀的出血通常發(fā)生在溶栓后24-36小時內(nèi)36小時后的出血多認(rèn)為與rt-PA溶栓無關(guān)。第53頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三54顱內(nèi)出血相關(guān)因素溶栓時機溶栓藥物劑量年齡：ECASSI證實每增加10歲，出血率提高1.3%;也有研究認(rèn)為年齡并不影響治療方案和效果。腦梗死嚴(yán)重程度：NIHSS20分是5分的11倍，25分作為禁忌證血壓：180/110mmhg高血糖：22.22mmol/L第54頁，共64頁，2022年，5月20日，16點29分，星期三55顱內(nèi)出血相關(guān)因素心源性梗死纖維蛋白降解產(chǎn)物升高與PH有關(guān)；但與低纖維蛋白血癥關(guān)系不明確治療前CT已有低密度者腦梗死部位:頸內(nèi)動脈閉塞缺血程度重，側(cè)支循環(huán)差，易發(fā)生