新藥開發(fā)概論申報審批與現(xiàn)場核查

關于新藥開發(fā)概論申報審批與現(xiàn)場核查第1頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五一、概述二、新藥申報與審批三、仿制藥申報與審批第三節(jié)藥品注冊與審批第2頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五《藥品注冊管理辦法》第四章～第九章

新藥申請的申報與審批

仿制藥的申報與審批進口藥的申報與審批非處方藥的申報與審批補充申請的申報與審批藥品再注冊一、概述第3頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五（一）基本程序二、新藥申請的申報與審批臨床前研究申請新藥臨床研究（IND）遞交申請SFDA批準臨床試驗I期II期III期臨床前研究補充長期動物毒性第4頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五新藥申請（NDA）新藥生產(chǎn)審批遞交申請SFDA批準新藥上市監(jiān)測IV期臨床試驗ADR報告第5頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五說明：基本程序主要對應三次報批，一個監(jiān)測：報新藥臨床試驗（研究用新藥申請）：需準備材料：臨床前研究的藥理學、藥效學、藥代動力學、藥學、質(zhì)量標準、毒理學資料報新藥生產(chǎn)（新藥申請）：需準備材料：I、II、III期臨床試驗藥理、藥效研究、臨床藥代動力學研究、試生產(chǎn)條件下的提取工藝和制劑工藝研究，完成穩(wěn)定性試驗，補充必要的毒性研究資料。第6頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五上市后的臨床監(jiān)測：需提供的資料：IV期臨床試驗資料，ADR報告轉(zhuǎn)正申請：SFDA批準新藥申請，同時發(fā)布該藥品的注冊標準（藥品標準）和說明書。藥品標準，試行期2年，試行期屆滿前3個月，申請人提出轉(zhuǎn)正申請。國家藥典委員會全面評審后，SFDA以《國家藥品標準頒布件》的形式批準藥品試行標準轉(zhuǎn)正。第7頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五（二）注冊管理辦法的主要特點1、特殊審批含義：系指藥品注冊過程中，國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，對經(jīng)審查確定符合《藥品注冊管理辦法》第四十五條及《中藥注冊管理補充規(guī)定》第三條規(guī)定的注冊申請，在藥品注冊受理、現(xiàn)場核查、檢驗、審評、審批等環(huán)節(jié)予以優(yōu)先辦理，并加強與申請人的溝通交流。（《藥品注冊特殊審批管理規(guī)定》第二條）第8頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五哪些新藥申請可以實行特殊審批？（《藥品注冊管理辦法》第四十五條）（一）未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。（二）未在國內(nèi)外獲準上市的化學原料藥和制劑以及生物制品（三）治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病，并具有明顯臨床療效優(yōu)勢的新藥。（四）治療目前尚沒有治療手段的新藥。（主治病證未在國家批準的中成藥［功能主治］中收載的新藥，可以視為尚無有效治療手段的疾病的新藥。）體現(xiàn)了新物質(zhì)導向與臨床治療價值導向并重。第9頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五何時提出特殊審批：（一）、（二）項，在提交新藥臨床試驗申請時提出特殊審批的申請，藥品審評中心應在5個工作日對其提交的申請資料予以確認。（三）、（四）項的，在申報生產(chǎn)時提出特殊審批的申請，藥品審評中心應在接到特殊審批申請后20日內(nèi)組織專家會議審查，確定是否進入特殊審批。第10頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五2、多單位聯(lián)合研制新藥的申請（第四十六條）應當由其中一個單位申請注冊，不得重復申請聯(lián)合申請，應當共同署名每個品種，包括同一品種不同規(guī)格，只能由一個單位生產(chǎn)第11頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五藥品批準文號只能對應特定的生產(chǎn)廠家若可多家生產(chǎn)，則表示SFDA對一個藥品注冊申請發(fā)出了多個批準文件，行為不具合法性防止不具研究能力的企業(yè)“搭順風車”給上市監(jiān)督和行政處罰帶來極大不便為什么一個藥品不允許多家單位生產(chǎn)？第12頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五3、對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請（第四十七條和第六十五條）采用新技術(shù)，且具有明顯的臨床優(yōu)勢申請人是具備生產(chǎn)條件的企業(yè)不發(fā)給新藥證書靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊制劑除外厘清新藥證書發(fā)放范圍，明確了注冊要求，實際上提高了簡單改劑型申請的技術(shù)要求。第13頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五4、取消批臨床階段的質(zhì)量標準復核及樣品復核檢驗（第三十六條，第五十二條）申請人可按擬定的標準自行檢驗委托藥檢所檢驗生物制品需SFDA指定的藥檢所檢驗藥監(jiān)部門保留對臨床用樣品的抽樣權(quán)第14頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五5、藥品批準上市前需進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（第十六條、第六十條、第六十一條、第六十二條）由SFDA藥品認證管理中心負責申請人在收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知6個月內(nèi)提出申請藥品認證管理中心在收到申請后，30日內(nèi)組織現(xiàn)場檢查，并抽樣，交藥檢所復核第15頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五1、基本流程（三）新藥臨床試驗申請程序申請人完成臨床前研究填寫《藥品注冊申請表》向省級藥監(jiān)部門報送臨床前研究資料和藥物實樣省局形式審查發(fā)受理通知書發(fā)不予受理通知書說明理由合格不合格5日內(nèi)第16頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五現(xiàn)場核查研制情況、原始資料藥檢所檢驗樣品、復核標準初步審查申報資料提出審查意見出具藥品檢驗報告現(xiàn)場核查報告報送國家藥審中心，通知申請人申報資料5日內(nèi)生物制品3批30工作日內(nèi)第17頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五國家藥審中心技術(shù)審評要求申請人在4個月內(nèi)一次性補充資料國家藥審中心審評補充資料擬定技術(shù)審評意見及相關資料SFDA審批臨床試驗批件審批意見通知件90日特殊審批80日不完善20日批準不批準10日送達10日送達第18頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五《藥品注冊申請表》所提交電子表格和打印表格需一致，打印表格需加蓋騎縫公章省級藥品監(jiān)督管理部門對申報資料進行形式審查，審查申報資料是否符合法定形式。省局現(xiàn)場核查：藥物研制情況、原始資料，保證藥品研制和樣品的真實性、科學性和規(guī)范性，打擊造假行為，確保藥品的安全性。說明第19頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五省藥檢所檢驗現(xiàn)場考核抽取樣品，復核藥品標準，避免送樣存在的弊端，如偽造樣品和試驗數(shù)據(jù)。省局完成形式審查和現(xiàn)場核查后，將審查意見、核查報告及申報資料送交國家藥審中心。國家藥審中心在90日內(nèi)組織藥學、醫(yī)學和其他學科技術(shù)人員對申報資料進行技術(shù)審評。第20頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五研究用樣品制備規(guī)模和要求非臨床安全性試驗中試或以上規(guī)模的樣品臨床試驗一般制劑：生產(chǎn)規(guī)模的樣品有效成分或有效部位制成的制劑：中試或以上規(guī)模的樣品第21頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五一、基本流程（四）新藥生產(chǎn)申請申請人完成臨床試驗填寫《藥品注冊申請表》向省級藥監(jiān)部門及中檢所報送資料省局形式審查向中檢所報送標準物質(zhì)原料和資料受理通知書不予受理通知書，說明理由符合要求不符合要求5日內(nèi)第22頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五省局組織臨床試驗原始資料和現(xiàn)場核查；抽取3批樣品藥檢所檢驗藥品，復核標準初步審查申報資料提出審查意見提出復核意見現(xiàn)場核查報告申報資料報送國家藥審中心，通知申請人發(fā)出標準復核通知30日內(nèi)60日內(nèi)第23頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五國家藥審中心技術(shù)審評要求申請人在4個月內(nèi)一次性補充資料國家藥審中心審評補充資料擬定技術(shù)審評意見及相關資料150日特殊審批120日不完善SFDA審批不予批準，發(fā)《審批意見通知件》通知申請人申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查并告知局認證中心不符合規(guī)定符合規(guī)定第24頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五申請人收到通知后6個月內(nèi)向局認證管理中心提出申請局認證中心組織現(xiàn)場檢查，核定工藝，并抽樣1批藥檢所樣品檢驗藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查結(jié)果通知書國家藥審中心形成綜合意見30日內(nèi)10日內(nèi)第25頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五SFDA審批SFDA發(fā)新藥證書、《藥品批準文號》審批意見通知件10日內(nèi)符合規(guī)定不符合規(guī)定10日內(nèi)第26頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五二、說明申請人報生產(chǎn)時需準備的申報資料：《藥品注冊申請表》《藥品研制情況核查報告表》《藥品研制情況申報表》《藥物臨床研究批件》中檢所出具的對照品原材料檢驗回執(zhí)單申報資料目錄按項目編號排列的臨床研究資料以及其他變更和補充資料，并詳細說明變更的理由和依據(jù)第27頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五藥品認證管理中心在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查中的職責（第六十二條）：對樣品批量生產(chǎn)過程等進行現(xiàn)場檢查確定核定的生產(chǎn)工藝的可行性在生產(chǎn)過程中抽取1批樣品（生物制品3批）在生產(chǎn)中抽樣，“靜態(tài)”變?yōu)椤皠討B(tài)”改變了原《辦法》只抽樣不看生產(chǎn)過程、不驗證生產(chǎn)工藝的做法，保證了科學性和有效性第28頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五設立新藥監(jiān)測期的目的：保護公眾健康對新藥的安全性、質(zhì)量可控性繼續(xù)監(jiān)測代替原有的新藥行政保護制度新藥監(jiān)測期時限：根據(jù)不同品種不超過5年－－第六十六條（五）新藥監(jiān)測期第29頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五對進入監(jiān)測期藥品的要求：考察新藥的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應等情況藥品生產(chǎn)企業(yè)每年向所在地省級藥監(jiān)部門報告出現(xiàn)嚴重質(zhì)量問題、不良反應需及時向所在地省級藥監(jiān)部門報告，藥監(jiān)部門應立即組織調(diào)查，并報國家局備案必須在3年內(nèi)組織生產(chǎn)監(jiān)測期內(nèi)的新藥，不批準其他企業(yè)生產(chǎn)和進口－－第六十七條、第六十八條、第六十九條、第七十一條第30頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五課后作業(yè)分組設計（根據(jù)指導原則進行實驗設計，并作PPT，于最后一堂課各組派代表上臺講解，各組成績納入平時考核成績）No.1若申報鹽酸二甲雙胍緩釋片，屬于化學幾類新藥？若申報臨床，需要報送哪幾類資料，若申報生產(chǎn)，需要報送哪幾類資料？（1位同學）No.2資料2（需要提供哪些證明性文件，1位同學）No.3資料3（簡要寫出立體依據(jù)，4位同學合作）No.4資料7(其制劑工藝，5位同學合作)No.5資料10（簡要設計質(zhì)量研究所需要做的工作及采取的方法，5位同學）No.6資料14（簡要設計穩(wěn)定性試驗及檢測指標，5位同學）No.7資料16（簡要總結(jié)藥理毒理研究文獻資料，5位同學）No.8資料28（簡要總結(jié)國內(nèi)外相關的臨床試驗資料及文獻資料，5位同學）No.9資料29（簡要設計人體相對生物利用度試驗方案，5位同學）

第31頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五（一）什么是仿制藥仿制藥：仿制國家已批準正式生產(chǎn)，并收載于國家藥品標準中的藥物品種。－－《藥品注冊管理辦法》第十二條“國家標準”－－國家為保證藥品質(zhì)量所制定。頒布的質(zhì)量標準、檢驗方法以及生產(chǎn)工藝等的技術(shù)要求，包括《中華人民共和國藥典》、藥品注冊標準、其他藥品標準。范圍：中藥－9類，化學藥－6類，生物制品－15類三、仿制藥的申報與審批第32頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五區(qū)別與“模仿藥”（MeToo藥）指與某種已知藥物具有相仿藥效構(gòu)象，且作用于相同酶或受體，而產(chǎn)生類似效果的化合物。是在不侵犯被模仿藥物專利的前提下進行的專利邊緣創(chuàng)新。如：西咪替?。璈2受體阻斷劑MeToo藥：雷尼替丁、法莫替丁……“模仿藥”需按新藥申報第33頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五（二）申請人資質(zhì)持有《藥品生產(chǎn)許可證》、GMP證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請的藥品與《藥品生產(chǎn)許可證》載明的生產(chǎn)范圍一致新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、新建藥品生產(chǎn)車間或新增劑型在取得載明相應生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》后方可提出仿制藥注冊申請新藥監(jiān)測期已屆滿專利期屆滿前2年第34頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五（三）仿制藥申報限制新藥監(jiān)測期、新藥臨床公告期、新藥保護期、新藥過渡期、中藥品種保護期內(nèi)的品種在中國專利期屆滿前2年可提出申請正式授予國家保密的品種第35頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五（四）仿制藥的申報要求基本原則：同質(zhì)性（藥學等效、生物學等效）可替代性擇優(yōu)性仿品種而不是仿標準！第36頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五根本要求：通過目標性很強的確定性研究，實現(xiàn)藥學等效性，而不是僅僅停留在質(zhì)量標準的一致性。仿標準的局限性：僅針對具體處方工藝的產(chǎn)品，主要解決質(zhì)量均一性的問題。措施：加大工藝可行性評估、雜質(zhì)評估要求力度（方法驗證、批次分析、雜質(zhì)定性等）第37頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五藥學等效評價：相同的活性成分相同的劑型相同的給藥途徑相同的劑量規(guī)格或濃度相同的質(zhì)量－－主藥含量、純度、均一性、穩(wěn)定性要與被仿藥一致外形、輔料、包裝等方面可不同第38頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五生物等效性評價：含義：系指一種藥物的不同制劑在相同實驗條件下，給予相同劑量，其吸收速度和程度沒有明顯的差異，以此評價同種藥物不同制劑的內(nèi)在質(zhì)量是否相等。具有生物等效的不同制劑，理論上可產(chǎn)生基本相同的臨床效應。生物等效性是藥監(jiān)部門批準仿制藥品的一個重要依據(jù)。第39頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五方法：通過驗證性的臨床試驗進行生物等效性評價?？诜腆w制劑：生物等效性試驗－－18-24例需要用工藝和標準控制藥品質(zhì)量的中藥、化學藥，應當進行臨床試驗，病例數(shù)至少為100：至少100例生物制品：III期臨床試驗第40頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五適宜的質(zhì)量控制措施原料藥、輔料的質(zhì)量制劑的處方工藝經(jīng)驗證的生產(chǎn)工藝可接受的質(zhì)量標準第41頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五重點關注被仿對象的選擇：對被仿制藥進行系統(tǒng)研究評價，充分把握安全有效性信息，特別是上市后的安全性信息。選擇：首先原研企業(yè)其次是通過比較，擇優(yōu)選取第42頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五（五）仿制藥申報資料《藥品注冊申請表》《藥品研制情況申請表》申報資料目錄按項目編號排列的申報資料第43頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五（六）基本申請流程填寫《藥品注冊申請表》向省級藥監(jiān)部門報送臨床前研究資料和藥物實樣省局形式審查發(fā)受理通知書發(fā)不予受理通知書說明理由合格不合格5日內(nèi)省局藥品認證中心申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查第44頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五現(xiàn)場核查研制情況、原始資料藥檢所檢驗樣品、復核標準初步審查申報資料出具藥品檢驗報告現(xiàn)場核查報告報送國家藥審中心，通知申請人申報資料5日內(nèi)抽樣3批30工作日內(nèi)生產(chǎn)現(xiàn)場核查5日內(nèi)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告省局審查資料提出審查意見符合規(guī)定不符合規(guī)定發(fā)《審批意見通知件》第45頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五國家藥審中心對省局的意見和申報資料進行審核要求申請人在4個月內(nèi)一次性補充資料國家藥審中心審評補充資料擬定技術(shù)審評意見及相關資料SFDA審批臨床試驗批件審批意見通知件160日不完善20日批準不批準10日送達10日送達藥品批準文號批準第46頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五國家藥審中心進行審核完成臨床試驗SFDA審批審批意見通知件不批準10日送達10日送達批準藥品批準文號20日第47頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五現(xiàn)場核查定義食品藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請品種的研制、生產(chǎn)情況及條件進行實地確證，以及對品種研制、生產(chǎn)原始記錄進行審查，并做出是否與申報資料相符評價的過程。國務院藥品監(jiān)督管理部門可以委托省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門對申報藥物的研制情況及條件進行核查，對申報資料進行形式審查，并對試制的樣品進行檢驗。（《藥品管理法實施條例》第二十九條）藥品注冊現(xiàn)場核查

第48頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五現(xiàn)場核查《藥品注冊管理辦法》第五條：省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門依法對申報藥物研制情況及條件進行核查，對藥品注冊申報資料的完整性、規(guī)范性和真實性進行審核，并組織對試制的樣品進行檢驗?！艾F(xiàn)場考察”第49頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五現(xiàn)場核查程序藥品注冊申請人申請，報送《現(xiàn)場核查申請表》省局受理5日內(nèi)對申報資料和原始記錄進行審查（原始資料審查也可與核查同時進行）確定核查時間及核查員，發(fā)出《藥品注冊現(xiàn)場核查通知書》。申請人可以提出變更時間及人員回避要求省局提前2天告知被核查單位，并通知現(xiàn)場核查員第50頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五現(xiàn)場核查程序申請現(xiàn)場核查單位應及時與確定的核查員聯(lián)系申請現(xiàn)場核查單位應做好充分準備1、研究所用的設備、儀器2、原始材料（發(fā)票、工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性等所有涉及的研究原始記錄、圖譜、照片）3、儀器、設備的使用記錄4、主要研究者應在現(xiàn)場5、中試產(chǎn)品6、穩(wěn)定性研究樣品第51頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五現(xiàn)場核查方法1、查看現(xiàn)場、詢問有關人員、調(diào)閱相關資料、記錄、圖片等。2、核查員可以對研制的現(xiàn)場設備、儀器以及相關文件、憑證和原始記錄等進行照相或者復制，作為現(xiàn)場核查報告的附件。要求被查單位負責人在有關說明和復印件上簽字。若被核查單位拒絕回答或提供相關資料，核查組應及時向省局報告，在無法協(xié)商的情況下，可以停止檢查，形成詳細書面意見（被核查單位負責人簽字或單位蓋章，被考核單位可提出陳述意見）報省局。第52頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五現(xiàn)場核查方法核查重點：（1）原料及原料藥、中藥材的來源、數(shù)量、時間（2）儀器設備型號、產(chǎn)地、性能及相應的使用記錄（3）試制記錄（含圖譜、底片、照片）原始性、與申報資料的一致性（4）樣品量（5）相關人員對研制過程的熟悉情況

第53頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五現(xiàn)場核查方法3、確定考核結(jié)果（合格、不合格，對于暫不能做出是否合格結(jié)論的，須詳細說明情況，提出具體處理意見）4、填寫《藥品注冊現(xiàn)場核查報告表》或《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場核查表》，藥品注冊現(xiàn)場核查合格的應填寫《藥品注冊現(xiàn)場核查表》，所有表格均由雙方相關人員簽字，并加蓋被考核單位公章。藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場核查需要企業(yè)整改的，應提出具體書面整改意見。5、3個工作日將有關表格報省局第54頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五現(xiàn)場核查內(nèi)容現(xiàn)場核查的內(nèi)容：藥學研究、藥理毒理研究、臨床試驗、樣品試制。第55頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五現(xiàn)場核查內(nèi)容1、人員研制的主要試驗人員及其分工，是否具有相應的專業(yè)及實際操作技能，所承擔的試驗研究的項目、研制時間、試驗報告等與申報資料、現(xiàn)場記錄是否一致，人員是否為資料加蓋公章單位人員2、管理制度是否貫徹執(zhí)行GLP、GSP、GMP，是否建立了與藥品研制質(zhì)量管理有關的制度及其執(zhí)行情況第56頁，共62頁，2022年，5月20日，0點9分，星期五現(xiàn)場核查內(nèi)容3、研制的設備、儀器能否滿足相應研究的需要，與申報資料、原始記錄所載設備型號、性能是否一致。設備使用記錄中使用時間、內(nèi)容與原始記錄、申報資料