藥學(xué)導(dǎo)論-天然藥化課件

天然藥物化學(xué)

（ChemistryofNaturalMedicines

）藥學(xué)教研室教師：李飛飛性質(zhì)與任務(wù)1天然藥化的作用2天然藥化的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)3天然藥化成分提取分離45天然藥化成分結(jié)構(gòu)鑒定天然藥化的發(fā)展6Contents天然藥化的性質(zhì)1、概念：是應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)理論與方法研究天然藥物中的化學(xué)成分的學(xué)科.2、性質(zhì)：從分子水平研究天然藥物的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及防治疾病規(guī)律綜合性學(xué)科。藥學(xué)二級學(xué)科藥物化學(xué)下設(shè)置的三級學(xué)科.藥學(xué)類專業(yè)規(guī)定設(shè)置的一門主要專業(yè)課程.（1）中藥：中醫(yī)理論指導(dǎo)下的用藥明代《本草綱目》1892種清代趙學(xué)敏《本草綱目拾遺》1021種

1994年我國已確認(rèn)12807種（2）草藥：民間用藥中療效較好者（無統(tǒng)計）2、來源于動物的藥物：如地龍（蚯蚓）、牛黃、熊膽、蟾酥、阿膠等。牛黃:?？苿游稂S?；蛩５哪懩医Y(jié)石熊膽:為熊科動物黑熊或棕熊的膽囊

蟾酥:中華大蟾蜍的干燥分泌物

阿膠:驢皮經(jīng)煎煮濃縮制成的固體膠.

3、來源于礦物質(zhì)的藥物

石膏:CaSO4.2H2O（清熱瀉火）芒硝:Na2SO4.10H2O(瀉熱通便)爐甘石:ZnCO3+ZnO（解毒、收濕與止癢）朱砂:HgS(安神解毒)4、來源于海洋生物的藥物珍珠:含碳酸鈣的礦物珠粒

海馬:頭部像馬，尾巴像猴，眼睛像變色龍，鼻子，身體像有棱有角的木雕（強(qiáng)身健體、補(bǔ)腎壯陽、舒筋活絡(luò)等）紫菜:海中互生藻類的統(tǒng)稱

2.研究對應(yīng)中藥臨床功能主治的主要活性部位與活性成分

目的在于控制質(zhì)量、開發(fā)二類中藥乃至一類新藥例如:鴉片→嗎啡→呱替定（度冷丁）

3.研究天然藥化成分的類型、理化性質(zhì).4.研究天然藥物中主要類型化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)鑒定.5.探討天然藥物有效成分生源途徑與生物合成過程***傳統(tǒng)劑型缺點(diǎn):

①給藥途徑太少②服用劑量較大③臨床療效緩慢④有些劑型使用不便***現(xiàn)代中藥要求：①“三效”—高效、速效、長效②“三小”—劑量小、副作用小、毒性?、邸拔灞恪薄梅奖?、攜帶方便、生產(chǎn)方便、運(yùn)輸方便、貯藏方便天然藥化成分的提取分離方法(一)常用提取方法

1.升華法:利用某些具有升華性質(zhì)的化合物遇熱汽化上升，遇冷后又凝固的性質(zhì)從藥材中提取該類成分。

例如：從茶葉中提取咖啡因、從樟木中提取樟腦。升華裝置2.水蒸汽蒸餾法:

利用某些揮發(fā)性成分能隨水蒸氣蒸發(fā)的性質(zhì)，從藥材中提取該類化學(xué)成分。

3.溶劑法:利用天然藥物化學(xué)成分在特定溶劑中的溶解性質(zhì)，將其從藥材中提取出來（多數(shù)情況下采用溶劑法）1、原理：相似者相溶2、常用溶劑：以親水性增加的順序排列環(huán)己烷～石油醚→苯→乙醚→氯仿→乙酸乙酯→正丁醇→丙酮→乙醇→甲醇→水3、溶劑法分類：（1）煎煮法（水）（2）浸漬法（浸泡法，水/稀醇，冷提）（3）滲漉法（乙醇，冷提，提取效率高，但溶劑用量大）（4）連續(xù)回流提取法（索氏提取，有機(jī)溶劑反復(fù)利用）（5）超聲法（各種溶劑，可加熱，但所需溫度低）（6）超臨界流體萃取法（7）微波萃取法中草藥有效成分的分離與純化有萃取、沉淀、結(jié)晶、鹽析、膜分離、柱色譜等一兩相溶劑萃取法

1原理：利用混合物中各單體組分在兩相溶劑中的分配系數(shù)（K）不同而達(dá)到分離的方法。溶劑分配法的兩相往往是互相飽和的水相與有機(jī)相?；旌衔镏懈鞒煞衷趦上嘀蟹峙湎禂?shù)相差越大，則分離效果越高。分離與純化二沉淀法指于天然藥物提取液中加入某些試劑或溶劑，使某些成分沉淀而使所要成分與雜質(zhì)分離的方法。依據(jù)加入試劑或溶劑不同，分為下述四個方法。三鹽析法于天然藥物水提取液中加入某些無機(jī)鹽至一定濃度或達(dá)到飽和狀態(tài)，可使某些成分由于溶解度降低而沉淀析出。常用的無機(jī)鹽有HCl、Na2SO4等。分離與純化五膜分離法利用天然或人工合成的高分子膜，以外加壓力或化學(xué)位差為推動力，對混合物溶液中的化學(xué)成分進(jìn)行分離、分級、提純和富集。六色譜分離法利用混合物中各成分在不同的兩相中吸附，分配及親和力的差異進(jìn)行的分離。分離效率高，易獲得純品。分離與純化★★★色譜法按照原理分類（1）吸附色譜:如硅膠色譜、聚酰胺色譜等

（2）分配色譜:紙色譜、HPLC（3）凝膠過濾色譜◆葡聚糖凝膠SephadexG◆羥丙基葡聚糖凝膠SephadexLH-20（4）離子交換色譜◆陰/陽離子交換樹脂分離與純化聚酰胺色譜的應(yīng)用醌類、黃酮類等酚性的制備和分離。脫鞣處理生物堿、萜類、甾類、糖類、氨基酸等極性與非極性化合物的分離也有用途分子間氫鍵——半化學(xué)吸附吸附原理分離與純化凝膠過濾色譜法—分子篩過濾凝膠三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的分子篩作用按分子量由大到小的順序分離結(jié)構(gòu)鑒定方法純度檢查法：a.均一的晶形（顯微鏡下觀察）b.敏銳的熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、折光率、比旋度（純化合物有明確、敏銳的熔點(diǎn)，且熔距窄）C.TLC、PC、GC、HPLCTLC上只顯示一個斑點(diǎn)HPLC檢識為一個對稱峰形結(jié)構(gòu)鑒定方法結(jié)構(gòu)研究的主要程序1.初步推斷化合物類型2.測定分子式，計算不飽和度。3.確定分子式中含有的官能團(tuán)，或結(jié)構(gòu)片段，或基本骨架。4.推斷并確定分子的平面結(jié)構(gòu)5.推斷并確定分子的主體結(jié)構(gòu)（構(gòu)型、構(gòu)象）紫外光譜原理電子由基態(tài)躍遷至激發(fā)態(tài)（、n）在紫外可見光區(qū)（200～700nm）引起的吸收譜圖作用含共軛雙鍵、α,β-不飽和羰基、芳香化合物的結(jié)構(gòu)鑒定

——骨架類型的判斷如：黃酮、香豆素、蒽醌加診斷試劑前后譜圖規(guī)律性變化—取代圖式的推斷如：黃酮、香豆素紅外光譜間硝基苯酚的紅外光譜圖質(zhì)譜（MS，massspectrum）作用：確定分子量、分子式提供部分結(jié)構(gòu)信息

——丟失碎片的大小如15、17——碎片的m/z及裂解方式常用的質(zhì)譜有：電子轟擊質(zhì)譜（EI-MS）場解析電離質(zhì)譜（FD-MS）快原子轟擊質(zhì)譜（FAB-MS）電噴霧電離質(zhì)譜（ESI-MS）

質(zhì)譜季戊四醇的質(zhì)譜圖

核磁共振譜（NMR）原理：1H、13C等具有磁矩的原子在外加磁場中受電磁波照射，吸收一定能量電磁波，產(chǎn)生能級變化，引起核磁共振氫核磁共振（1H–NMR）碳核磁共振（13C-NMR）二維核磁共振譜（2D-NMR）1H-NMR（1）橫坐標(biāo)是化學(xué)位移δ（0→10ppm）;

縱坐標(biāo)反映積分曲線的高度（2）1HNMR通過化學(xué)位移、譜線的積分面積以及裂分情況提供化合物分子中1H的類型、1H的數(shù)目及相鄰原子或原子團(tuán)的信息。（3）化學(xué)位移δ

化學(xué)環(huán)境不同的1H核在NMR譜圖中吸收位置存在差異，其與原點(diǎn)之間的相對距離稱為δ值（4）峰面積:與對應(yīng)的質(zhì)子數(shù)成正比（5）信號的裂分及偶合常數(shù)JA、初級譜裂分峰的數(shù)目符合（n+1）規(guī)律.B、J反映裂分峰之間共振吸收位置之差苯胺的核磁共振譜圖（1HNMR）13C-NMR(1)13C-NMR譜比1HNMR譜作用更大。(2)13C-NMR譜圖中沒有積分曲線(3)13C-NMR的化學(xué)位移比1H-NMR大得多(4)常規(guī)13C-NMR譜線是分離的單峰(5)13C-NMR譜常指噪聲去偶譜與選擇氫核去偶譜間硝基苯酚的13CNMR譜圖天然藥化的發(fā)展國際發(fā)展史

(1)生物堿的研究是天然藥物化學(xué)發(fā)展的開端

※舍勒(K.W.Sheller)1769年酒石→酒石酸

1775年安息香→苯甲酸

1778年酸乳→乳酸

1785年蘋果→蘋果酸天然藥化的發(fā)展※德羅遜(Derosen)與斯托勒(Sertürner)1804—嗎啡

1818—士的寧堿

1820—咖啡因

1820—喹寧

1828—尼古丁

1831—阿托品

1833—烏頭堿天然藥化的發(fā)展(2)合成藥物的工業(yè)化生產(chǎn)制約了天然藥物化學(xué)研究(1930-1950年代)1930年代磺胺藥、維生素問世

1940年代盤尼西林(3)合成藥害震驚全球(1960年代)“反應(yīng)?！保瓌e名沙利度胺或太胺呱啶酮，引起數(shù)千例畸胎(4)大規(guī)模尋找天然活性物質(zhì)(1970年代起)

利血平、長春新堿、紫杉醇等天然藥化的發(fā)展國內(nèi)發(fā)展史（1）古代（醫(yī)藥化學(xué)源于中國）

◆

1575年五倍子→沒食子酸

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1711年樟樹→樟腦(升華法)（2）近代:引進(jìn)和創(chuàng)建階段

中藥材麻黃大量出口,進(jìn)口臨床應(yīng)麻黃素（3）現(xiàn)代:建立和發(fā)展階段

麻黃素、蘆丁、西地蘭—工業(yè)化生產(chǎn)

甾體激素類原料藥（薯芋皂苷元）天然藥化的發(fā)展（4）近年

抗癌藥—羥基喜樹堿

抗白血病藥—高三尖杉酯堿

縮曈和治療青光眼藥—包公藤甲素

用于中期孕婦引產(chǎn)—天花粉蛋白

新型男性不育藥—棉酚天然藥化的發(fā)展天然藥物化學(xué)研究的發(fā)展趨勢（1）研究速度大大加快例如:嗎啡:150年;利血平:4年

（2）研究成果豐富例如:生物堿

1952年以前總共950種

1952～1962年1100種

1962～1972年3443種迄今10000多種。天然藥化的發(fā)展（3）研究工作進(jìn)入微量與超微量水平例如：從50萬只蠶蛾中得到12mg有效成分蠶蛾醇.天然藥化的發(fā)展從500kg蠶蛹中才分離出25mg結(jié)晶的蛻皮激素(1954).天然藥化的發(fā)展