李群輝-抗病毒治療的常見問題(2015.12.27)

抗病毒治療的常見問題首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院李群輝2015.12.27行動起來，向“零”艾滋邁進(jìn)！

------合力抗艾，共擔(dān)責(zé)任，共享未來！2022年10月31日2常見問題怎么看隨診復(fù)查化驗單怎么知道治療是有效的怎么知道是否有耐藥性出現(xiàn)不良反應(yīng)怎么辦目前的流行情況怎樣抗病毒治療的新進(jìn)展..............................一、流行和防控情況442022/10/315789中國CDC（2015.12.1）二、抗病毒治療藥物的發(fā)展1011

抗病毒藥的作用位點

15:4812

AntiretroviralDevelopmentAIDS1streportedddIddCd4T3TC,SQVRTV,IDV,NVPNFV,DLV,ZDV/3TC,SQV-gcEFV,ABCAPVLPV/RTV,

ddI-EC,ZDV/3TC/ABCTDFEFV-600,3TC-300,d4T-XRENF,NFV625,ATV,FTC,FPV

ABC/3TC,TDF/FTC,ddIgenericSQV500,TPV,ZDVgeneric,LPV/RTVtabsZDVReformulationsCoformulationsDRV,

TDF/FTC/EFV19811984199419921991198519871995199619971999199820002001200220032005200420062007Maraviroc,Raltegravir2008EtravirineRilpivirine&Complera2011(TDF/FTC/RPV)2022/10/31FDA-ApprovedDrugsforHIVTherapy

（2015.8）NNRTIs（5）Delavirdine(DLV)Efavirenz(EFV)Nevirapine(NVP)Etravirine(ETR)Rilpivirine(RPV)Pis（8+1）Amprenavir(APV)discontinued2004Atazanavir(ATV)Darunavir(DRV)Fosamprenavir(FPV)Indinavir(IDV)Lopinavir/ritonavir(LPV/RTV)Nelfinavir(NFV)Ritonavir(RTV)Saquinavir(SQVhgc)Tipranavir(TPV)Abacavir(ABC)Didanosine(ddI)Emtricitabine(FTC)Lamivudine(3TC)Stavudine(d4T)Tenofovir(TDF)Zalcitabine(ddC)withdrawn2005Zidovudine(ZDV)3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVFTC/TDFNRTIs（7＋5）FusionInhibitors(FIs)（1）Enfuvirtide(ENF)MultipleClass(4)EFV/FTC/TDFRPV/FTC/TDF(2015.8.11)EVG/c/TDF/FTCABC/3TC/DTGCCR5Antagonist（1）Maraviroc(MVC)(1)IntegraseInhibitors（3）Raltegravir(RAL)Elvitegravir(EVG)Dolutegravir(DTG)15:4814Abacavir+3TC(Epizcom)OnceDaily1996-20012001Tenofovir+Emtriva(Truvda)20062011-2PillsonePill

TDF+FTC

15:481515:4816FTC+TDF+EFVHAARTART2004

抗病毒藥物種類（國家免費、自費）CCR5抑制劑MaravirocETRRPVATVDRVFTCAZT+3TCABC+3TCAZT+ABC+3TCTDF+FTCTDF+FTC+EFVDTGEVG17我國非免費抗病毒治療藥物

（2012年）1、FTC2、ETV3、RPV4、ATV5、DRV6、T-207、MVC8、RAL15:4818三、治療方案的不斷豐富19HAARTInitiationStudiesWithResponseRates>65%15:4820BartlettJA,etal.CROI2005.Abstract586.PatientsWithVL<50copies/mLatWeek48(%)40506070809010015:482115:4822

DHHS《艾滋病抗病毒治療指南》（2014.6）推薦方案：1、2NRTI+1NNRTI2、2NRTI+1PI3、2NRTI+1INSTI2315:4824四、治療及預(yù)防領(lǐng)域的不斷發(fā)展25國際治療指南

各地指南AIDS/臨床癥狀CD4<200CD4200-350CD4350-500CD4>500USDHHS2013治療治療治療治療治療IAS-USA2013治療治療治療治療治療中國2013治療治療治療治療/EACS2013治療治療治療治療考慮WHO2013治療治療治療治療考慮26我國抗病毒治療手冊指南的更新情況

（何時啟動抗病毒治療）2005年：CD4+≤200治療，CD4+＞350推遲治療2007年：CD4+≤200治療，CD4+＞350推遲治療2012年：CD4+≤350治療，CD4+＞500推遲治療2014年：CD4+≤500治療，CD4+＞500沒有規(guī)定27DHHS治療方案更新（2015.05.08）RecommendedRegimenOptions推薦方案INSTI-BasedRegimens:?DTG/ABC/3TC—onlyforpatientswhoareHLA-B*5701negative(AI)?DTGplusTDF/FTC(AI)?EVG/c/TDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(AI)?RALplusTDF/FTC(AI)PI-BasedRegimens:?DRV/rplusTDF/FTCa(AI)AlternativeRegimenOptions備選方案NNRTI-BasedRegimens:?EFV/TDF/FTC(BI)?RPV/TDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentHIVRNA<100,000copies/mLandCD4cellcount>200cells/mm3(BI)PI-BasedRegimens:?ATV/cplusTDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(BI)?ATV/rplusTDF/FTC(BI)?(DRV/corDRV/r)plusABC/3TC—onlyforpatientswhoareHLA-B*5701negative(BIIIforDRV/candBIIforDRV/r)?DRV/cplusTDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(BII)2829

整合酶抑制劑DTG研究情況

[2015-07-04]HIV:DTG的藥物試驗

1、DTG商品名叫Tivicay，是GSK旗下ViiV公司2012年開發(fā)的藥物。SPRING-2,FLAMINGO,SINGLE三大臨床試驗證明，每日僅需50mg的DTG是目前最強(qiáng)效的抗病毒藥，毒副作用輕微。2、何大一教授的三個月打一次針的gsk744藥物就是這種整合酶抑制劑的長效版。Tivicay是ViiVHealthcare的產(chǎn)品，用“氨基甲酰吡啶酮基”修飾DTG得到的。GSK744本身半衰期很短，但把它包裝入納米懸浮顆粒形成GSK744LAP半衰期21-50天，就是常說的DTG。3、整合酶抑制劑是目前最有效的抗病毒藥，對核苷、非核苷、蛋白酶抑制劑耐藥毒株都有效。4、正在研發(fā)當(dāng)中的DTG與利匹韋林合成制劑此藥意義極重大，是抗病毒治療藥物的一次大躍進(jìn)。30Gilead公司研發(fā)歐美批準(zhǔn)的四合一新藥（2015.11）1、Stribild(E150mg/C150mg/F200mg/TDF300mg)

2、Genvoya(E150mg/C150mg/F200mg/TAF10mg)TAF（富馬酸替諾福韋艾拉酚胺）：腎及骨骼的毒性比TDF更小，劑量也很低15:4831HIV職業(yè)暴露的預(yù)防預(yù)防方案：取消風(fēng)險程度評估，只要評估為HIV暴露建議吃三聯(lián)藥物（而不像以前根據(jù)風(fēng)險程度不同區(qū)分是吃兩聯(lián)還是三聯(lián)），并把艾生特作為首選。2014年紐約州的最新指南除了艾生特，還推薦Dolutegravir(DTG)作為首選。檢測時間：美國全國指南建議用四代試劑檢測暴露后16周，而紐約州指南建議12周即可。中國的HIV職業(yè)暴露指南2011年后沒有更新（相對落后）32

HIV職業(yè)暴露指南更新（2014.10）推薦TDF+FTC+RAL/DTG作為暴露預(yù)防的首選方案。AZT不再被推薦為首選，因為相比TDF，AZT有更多的副反應(yīng)，且在有效性上相比TDF沒有更多優(yōu)勢。當(dāng)出現(xiàn)以下情況，推薦對感染源病人RNA進(jìn)行檢測；(出現(xiàn)以下情況，應(yīng)進(jìn)行PEP一直到HIVRNA檢測結(jié)果出來)：病人HIV初篩結(jié)果是陰性的，但出于前6周的窗口期病人HIV初篩結(jié)果陽性，但確診結(jié)果不確定33

中斷治療后再次治療15:4834DTG+RPVNote:PMTCT,Screeningtransfusions,Harmreduction,Universalprecautions,etc.havenotbeenincluded–thisisfocusedonreducingsexualtransmission行為干預(yù)禁欲忠誠HIV自愿咨詢檢測CoatesT,Lancet2000SweatM,Lancet2011男用避孕套女用避孕套間斷治療（STI）GrosskurthH,Lancet2000包皮環(huán)切AuvertB,PloSMed2005GrayR,Lancet2007BaileyR,Lancet2007治療即預(yù)防CohenM,NEJM2011DonnellD,Lancet2010TanserF,Science2013陰道殺滅劑AbdoolKarimQ,Science2010GrantR,NEJM2010(MSM)BaetenJ,2011(Couples)ThigpenM,2011(Heterosexuals)ChoopanyaK,2013(IDU)暴露前預(yù)防暴露后預(yù)防ScheckterM,2002HIV預(yù)防ARV預(yù)防35U.S.A模擬圖

HIV新發(fā)感染年10年預(yù)防顧客提供避孕套穩(wěn)定性伴PrEP早期ART減少性交易次數(shù)Baseline50%下降?362distinctepidemiologicsettings:Lima,PeruandSanFrancisco,U.S.A36五、如何判斷治療的失??？2022年10月31日372022年10月31日38治療失敗治療失敗和二線藥物

時間病毒學(xué)失敗最早出現(xiàn)的是病毒學(xué)失敗定義：未能達(dá)到抑制病毒復(fù)制并維持

HIVRNA<400拷貝/ml2022年10月31日39病毒學(xué)失敗病毒抑制不完全：

24周后，連續(xù)2次血漿中HIVRNA＞400拷貝病毒反彈：

病毒曾經(jīng)被完全抑制，但是目前＞400拷貝/ml持續(xù)低水平病毒血癥：

病毒載量可以檢出，但HIVRNA<1,000拷貝/ml一過性病毒血癥：光點現(xiàn)象（blips）

病毒被完全抑制后，偶爾一次可以檢測到HIVRNA2022年10月31日402022年10月31日41病毒學(xué)失敗類型CourtesyofDavidH.Spach，MD;NWAETC，UniversityofWashington開始服藥開始服藥病毒未抑制就出現(xiàn)病毒學(xué)失敗最初病毒抑制然后出現(xiàn)病毒學(xué)失敗時間時間免疫學(xué)失敗無論病毒是否被完全抑制

1、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)（連續(xù)2次間隔3月以上）下降到低于治療前的基線水平

2、或降低至峰值的50%

3、或持續(xù)低于100/mm3均可考慮發(fā)生了免疫學(xué)失敗2022年10月31日422022年10月31日43臨床失敗2022年10月31日44懷疑治療失敗需要考慮的因素藥量不足藥物相互作用吸收減少新陳代謝加強(qiáng)其他消化道疾病藥物的不良反應(yīng)免疫重建綜合癥更換抗病毒治療方案應(yīng)遵循基本原則1、不影響病毒抑制效果2、減少服藥的片數(shù)和用藥次數(shù)，提高依從性3、減少藥物的毒、副作用，提高治療的耐受性4、避免非口服給藥5、減少或解除藥物間的相互作用6、妊娠期間治療方案的優(yōu)化7、降低治療費用2022年10月31日45六、耐藥問題耐藥的檢測2022年10月31日471、原發(fā)性耐藥：在治療前2、繼發(fā)性耐藥：在治療后

（藥物更換時機(jī)復(fù)雜、臨床分期、CD4＋T淋巴細(xì)、HIV-VL等不能完全準(zhǔn)確評估患者是否發(fā)生耐藥，故應(yīng)爭取為患者進(jìn)行耐藥檢測）3、方法：基因型、表型4、結(jié)果分析：HIV-DB系統(tǒng)（美國斯坦福大學(xué)）

S、P、L、I、H藥物類別基因屏障（GB）*無增強(qiáng)劑的PI1NNRTI1NRTI1融合酶抑制劑1有增強(qiáng)劑的PI3–8

藥物（類別）的基因屏障*Generalestimationofapproveddrugs,November20062022年10月31日48NRTI標(biāo)志性突變49位點

藥物41,67,70,210,215,219ZDV41,67,70,210,215,219d4T

3TCFTCTDFM184VK65RL74VDDI

ABC2022年10月31日4950TAMs：

（Stavudine、Zidovudine）

41L,33.5%67N,24.9%70R,22.6%210W,19.1%215Y,34.7%219Q/E,15.1%

NRTI治療病人出現(xiàn)突變基因頻率(Rhee)AZTLW210TYF215KQE219ML41DN67KR70416770210215219d4TM41LD67NK70RK210WT215YMK219Q/E2022年10月31日5051Multi-nRTI

Resistance:

151ComplexAV62VI75FL77YF116MQ151Multi-nRTI

Resistance:

69Insertion

ComplexInsertRK6970AV62ML41LW210YFQETK21521969插入和Q151M,TAMs復(fù)合體Multi-nRTI

Resistance

(TAMs)ML41DRNK6770LW210YFQETK215219JohnsonAetal.

2005

TAMs69iSS,Q151M41,67,70,210,215,219,and44,118PlusM184V=wholeclassresistanceTAMs2022年10月31日51NNRTIs耐藥突變136-18952V106MK103NY181CIY188LK101EG190SN

V

P

ＥＦＶ2022年10月31日5253YCI181KCINY103181WildtypeKN103NKLI100103NVPor或EFVEFVTMC125287TMC125287TMC125287耐藥性增加K103NK103NK103NY181CY181CNNRTIs耐藥突變136-1892022年10月31日532022年10月31日54

更換治療方案考慮因素二線藥物的治療方案耐藥突變特點藥物選擇發(fā)生M184V位點突變?nèi)岳^續(xù)使用3TC僅有NNRTIs突變，未發(fā)生任何NRTIs突變可以僅將NNRTI替換為LPV/r如發(fā)生NRTIs高度耐藥，可能對TDF不敏感仍可更換為TDF2022年10月31日55

（有耐藥檢測結(jié)果時）2022年10月31日56國家免費二線治療方案

（沒有耐藥檢測結(jié)果時）成人一線治療方案成人二線治療方案d4T/AZT+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rAZT+3TC+LPV/r兒童一線治療方案兒童二線治療方案d4T/AZT+3TC+NVP/EFVABC+3TC+NVP/EFVABC+3TC+LPV/rAZT+3TC+LPV/r

二線藥物的治療方案

（沒有耐藥檢測結(jié)果時）

經(jīng)驗推薦方案：2022年10月31日57

目標(biāo)人群

原來方案

二線方案成人/青少年AZT/d4T+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/TB使用包含利福布汀避免使用含有利福平二線方案選擇同上HIV/HBV/HCVTDF+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rAZT/D4T+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/r七、如何看檢測的化驗單1、三大常規(guī)（血、尿、便）2、T-細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)3、病毒載量（<40c/ml、<50c/ml、TND）4、肝、腎功能5、血脂、血糖6、其他病原檢測（HBV、HCV、TP）7、B超、X-胸片、心電圖、CT、骨密度等8、其他檢測（CMV、EBV、弓形蟲、隱球菌等）八、藥物的不良反應(yīng)及處理嚴(yán)重的不良反應(yīng)1、神經(jīng)病變2、抑郁、精神異常3、胰腺炎4、脂肪代謝異常5、乳酸酸中毒6、嚴(yán)重貧血7、嚴(yán)重皮疹8、嚴(yán)重肝毒性9、超敏反應(yīng)2022/10/31發(fā)生的時間2022/10/3163風(fēng)險短期和長期的毒副作用效益

提高生存率減少臨床癥狀提高生活質(zhì)量降低機(jī)會感染ART（風(fēng)險/效益）并存嚴(yán)重程度2022/10/3165不良反應(yīng)與更換的藥物原使用藥物毒副反應(yīng)更換藥物d4T乳酸酸中毒、周圍N炎、胰腺炎、脂肪重新分布TDF（ABC兒童）停藥AZT乳酸酸中毒、頭疼惡心、骨髓抑制、肌?。╩CKP升高）、灰指甲TDF（ABC兒童）停藥3TC乳酸酸中毒（極少見）TDF腎功能不全、惡心頭疼、骨質(zhì)疏松、乳酸酸中毒（極少見）AZT、ABC停藥ABC超敏反應(yīng)、乳酸酸中毒AZT停藥NVP嚴(yán)重過敏反應(yīng)嚴(yán)重皮疹(3級以上皮疹)肝炎(3-4級肝功能受損，除外合并肝炎病毒感染)停藥后恢復(fù)，再次啟動HAART可以選用EFV、克力芝EFV嚴(yán)重過敏反應(yīng)嚴(yán)重皮疹(3級以上皮疹)肝炎(3-4級肝功能受損，除外合并肝炎病毒感染)持續(xù)而嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性停藥后恢復(fù)，再次啟動HAART可以選用克力芝LPV/r惡心嘔吐、腹瀉、高脂血癥、脂肪異常分布、轉(zhuǎn)氨酶升高、血友病出血率增加EFV、NVP、（RAL）2022年10月31日662022年10月31日67一線藥物常見的不良反應(yīng)與藥物更換AZT持續(xù)胃腸道反應(yīng)或嚴(yán)重血液系統(tǒng)毒性(僅用于Hb>90g/L)

d4T神經(jīng)障礙或胰腺炎脂肪萎縮(可致不可逆不良反應(yīng),作為AZT備用)NVP嚴(yán)重肝毒性嚴(yán)重皮疹（避免與利福平合用)EFV持續(xù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性(癲癇/嚴(yán)重精神疾病及懷孕前3個月禁用)TDF或d4TTDF或AZTEFV或LPV