經(jīng)皮雌激素教案課件

會(huì)計(jì)學(xué)1經(jīng)皮雌激素會(huì)計(jì)學(xué)1經(jīng)皮雌激素潮熱，盜汗失眠不規(guī)則或大量陰道出血情緒波動(dòng)，神經(jīng)質(zhì)陰道萎縮、干燥性交痛骨質(zhì)丟失，骨質(zhì)疏松雌激素缺失的癥候和遠(yuǎn)期結(jié)局有哪些？在何時(shí)開始發(fā)生？

絕

經(jīng)

40年50年60年第1頁/共42頁潮熱，盜汗雌激素缺失的癥候和遠(yuǎn)期結(jié)局有哪些？在何時(shí)開始發(fā)生？HRT指征作為預(yù)防健康的一部分：HRT、生活方式、飲食、鍛煉、戒煙酒是有中度和重度絕經(jīng)癥狀婦女的金標(biāo)準(zhǔn)治療，在沒有禁忌癥時(shí)應(yīng)作為推薦的首選UpdatedRecommendationGroup,CLIMACTERIC2008;11:108-123第2頁/共42頁HRT指征作為預(yù)防健康的一部分：UpdatedRecommHRT的適應(yīng)癥1.雌激素缺乏引起的血管收縮癥狀（如潮熱，盜汗）和其他更年期癥狀2.泌尿系統(tǒng)癥狀（泌尿系統(tǒng)的主訴，陰道萎縮）3.預(yù)防骨質(zhì)疏松引起的骨質(zhì)丟失和骨折的一級(jí)預(yù)防

現(xiàn)有的絕大多數(shù)全身應(yīng)用的HRT制劑支持上述適應(yīng)癥第3頁/共42頁HRT的適應(yīng)癥1.雌激素缺乏引起的血管收縮癥狀（如潮熱，2002年WHICEE/MPA結(jié)果：

總的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和可歸因風(fēng)險(xiǎn)事件總風(fēng)險(xiǎn)率95%調(diào)節(jié)可信限可規(guī)因風(fēng)險(xiǎn)/10,000婦女年益處/10,000婦女年心血管疾病

1.240.97-1.606乳腺癌1.240.97-1.598中風(fēng)1.310.93-1.847靜脈血栓栓塞2.111.26-3.5518肺栓塞2.130.99-4.568結(jié)腸直腸癌0.560.33-0.947髖關(guān)節(jié)骨折0.670.41-1.105總骨折0.7647第4頁/共42頁2002年WHICEE/MPA結(jié)果：

總的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和可歸因WHI研究：雌激素＋孕激素組增加了靜脈血栓和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)(缺血性中風(fēng)＝動(dòng)脈血栓？)增加了心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)（僅對(duì)絕經(jīng)后20年才開始應(yīng)用激素替代治療的患者）增加了乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)（僅對(duì)WHI研究前接受過激素預(yù)處理的患者）降低了骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)（無顯著性）WHIInverstigators.JAMA2002;288:321-333第5頁/共42頁WHI研究：雌激素＋孕激素組增加了靜脈血栓和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)(缺血WHI研究：?jiǎn)渭兇萍に亟M增加了靜脈血栓和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)

（缺血性中風(fēng)＝動(dòng)脈血栓？）不增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)降低了骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低了乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)!

（在雌激素治療依次性較好的患者中有意義）WHIInverstigators.JAMA2002;288:321-333第6頁/共42頁WHI研究：?jiǎn)渭兇萍に亟M增加了靜脈血栓和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)WHII心血管疾病的高危因素年齡高血壓、糖尿病吸煙、肥胖CRP、同型半胱氨酸升高血栓家族史、血栓形成傾向手術(shù)、制動(dòng)血脂異常第7頁/共42頁心血管疾病的高危因素年齡第7頁/共42頁有關(guān)HRT的新理念

新的研究證實(shí)，絕經(jīng)后立即開始HRT治療將更為安全：特別是對(duì)女性冠心病的保護(hù)作用

“機(jī)會(huì)窗”第8頁/共42頁有關(guān)HRT的新理念新的研究證實(shí)，絕經(jīng)后立即開始HRT治血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在使用經(jīng)皮雌激素或孕烷衍生物中不增加.不用藥1(參照)口服雌激素4.0(1.6-10.1)經(jīng)皮雌激素0.8(0.4-1.8)雌激素+孕酮和孕烷衍生物0.9(0.4-2.2)雌激素+去甲孕烷衍生物4.0(1.7-9.4)

Canonicoetal.TheESTHERstudy,2007孕烷衍生物:如孕酮、地屈孕酮、美羅孕酮,氯地孕酮血栓栓塞的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)第9頁/共42頁血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在使用經(jīng)皮雌激素或孕烷衍生物中不增加.不用藥非腸道途徑雌激素可避免口服雌激素的肝首過效應(yīng)劑量一般較口服劑量低，減少了肝臟代謝負(fù)荷肌肉注射、涂抹膠不便長(zhǎng)期使用皮下埋植具有創(chuàng)傷性陰道途徑僅適用于泌尿生殖系統(tǒng)的不適癥狀皮膚使用方便，雌激素濃度穩(wěn)定，更適合長(zhǎng)期應(yīng)用---皮貼，皮膚凝膠第10頁/共42頁非腸道途徑雌激素可避免口服雌激素的肝首過效應(yīng)第10頁/共42肝臟首過效應(yīng)口服雌激素首先通過腸系膜靜脈匯集到肝門靜脈，進(jìn)入肝臟雌激素在肝臟中被大量滅活口服雌激素的效率大大降低被迫大大增加口服雌激素的用藥劑量雌激素在肝臟的代謝增加肝臟的負(fù)擔(dān)使亞臨床肝損或肝臟負(fù)荷已達(dá)極限的患者表現(xiàn)出藥物性肝臟損害第11頁/共42頁肝臟首過效應(yīng)口服雌激素首先通過腸系膜靜脈匯集到肝門靜脈，進(jìn)入肝臟首過效應(yīng)口服雌激素在肝臟的代謝可能會(huì)影響凝血與抗凝系統(tǒng)的平衡口服雌激素可增加患者體內(nèi)凝血酶原碎片濃度口服雌激素還可使抗凝血酶濃度降低產(chǎn)生對(duì)活化蛋白C的抵抗經(jīng)皮吸收的雌激素不存在上述效應(yīng)

誘發(fā)血栓形成第12頁/共42頁肝臟首過效應(yīng)口服雌激素在肝臟的代謝可能會(huì)影響凝血與抗凝系統(tǒng)的經(jīng)皮補(bǔ)充雌激素2007年國際絕經(jīng)協(xié)會(huì)（IMS）關(guān)于絕經(jīng)后激素治療的最新建議：

由于經(jīng)皮雌激素給藥避免了肝臟的首過效應(yīng)，減少了對(duì)肝臟的刺激，降低了口服雌激素可能帶來的靜脈血栓與心血管事件等的風(fēng)險(xiǎn)。IssuedonbehalfoftheBoardoftheInternationalMenopauseSociety.CLIMACTERIC.2007;10:181–94.第13頁/共42頁經(jīng)皮補(bǔ)充雌激素2007年國際絕經(jīng)協(xié)會(huì)（IMS）關(guān)于絕經(jīng)后激素

對(duì)比口服雌激素經(jīng)皮給藥的卓越優(yōu)勢(shì)由于肝臟首過效應(yīng)，給藥劑量較大，需要肝臟酶的參與，副作用增加

[1]增加靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)(OR3.5)[2]每日服藥，依從性差增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)(RR1.38)

[3]增加膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)(RR1.74)

[4]經(jīng)皮給藥避免了肝臟首過效應(yīng),減少了肝臟酶的參與，

副作用風(fēng)險(xiǎn)降低[1]

降低靜脈血栓[2]與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[5，6]無須每日服藥，依從性好乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極低(RR1.08)[3]膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)更低[4]口服雌激素經(jīng)皮雌激素第14頁/共42頁對(duì)比口服雌激素經(jīng)皮給藥的卓越優(yōu)勢(shì)由于肝臟首過效應(yīng)，給藥劑量經(jīng)皮雌激素給藥比口服給藥

更適合于下列人群高血壓或因口服雌激素導(dǎo)致高血壓患慢性病正在用肝酶性誘導(dǎo)藥物吸煙偏頭痛高甘油三酯血癥肝膽疾病有血栓史或高血壓趨勢(shì)不愿每天服藥者有胃腸疾病不能很好吸收者口服治療引起惡心者有血管舒縮癥狀而不能口服給藥者中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì),絕經(jīng)學(xué)組絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后激素治療臨床應(yīng)用指南,中華婦產(chǎn)科雜志,2008;43(5).第15頁/共42頁經(jīng)皮雌激素給藥比口服給藥

更適合于下列人群高血壓或因口服雌激愛斯妥是什么17β-雌二醇凝膠世界首個(gè)天然雌二醇凝膠劑水－酒精制劑，透明、無色、無香味的凝膠2004年2月獲FDA認(rèn)證SFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥適用于治療雌激素缺乏引起的各種癥狀尤其是用于與絕經(jīng)有關(guān)的癥狀（潮熱，盜汗，泌尿系統(tǒng)癥狀，陰道干燥等).第16頁/共42頁愛斯妥是什么17β-雌二醇凝膠第16頁/共42頁Algeria(1999),Argentina(1992),Austria(1997),Belgium(1978),Benin(1994),Brazil(1999/2005),Bulgaria(2002),BurkinaFaso(1978),Cameroon(1995),Canada(1998),CentAfricanRepublic(1997),China(1992),Colombia(2001),Congo(1991),CostaRica(1997),CzechRepublic(1997),Denmark(1994),Ecuador(2000),Egypt(1996),ElSalvador(2001),Estonia(1995),Finland(1993),France(1974),Gabon(1997),Germany(1997),Greece(1999),Guatemala(2000),Guinea(1999),Honduras(2001),HongKong(1990),Hungary(1997),India(2003),Iceland(1997),Ireland(1994),Israel(1993),Italy(2000),IvoryCoast(1978),Lebanon,Lithuania(1996),Luxembourg(1980),Mali(1999),Mauritania(1997),Mexico(2001),Morocco(2000),Nigeria(1993),Portugal(1990),Madagascar(2004),Moldova(2004),Panama(2001),Peru(2000),Romania(1996),RussianFederation(1999),Senegal(1995),Singapore(1991),Slovakia(1995),SouthAfrica(1996),SouthKorea(1992),Spain(1993),SultanaofOman(1998),Switzerland(1986),Thailand(2002),Taiwan(1984),Togo(1997),Tunisia(1995),Ukraine(2000),UnitedKingdom(1998),UnitedStates(2004),Uruguay(1995),Venezuela(1993),Vietnam(2001),WestMalaysia(1993),Zimbabwe(1995)愛斯妥全球第17頁/共42頁Algeria(1999),Argentina(199純天然雌二醇薯蕷(野生山藥）薯蕷皂甙元17β-雌二醇來源：墨西哥和中國生物堿的提取半合成第18頁/共42頁純天然雌二醇薯蕷(野生山藥）薯蕷皂甙元17β-雌二醇來源：墨角質(zhì)層顆粒層真皮層毛細(xì)血管叢雌二醇凝膠貯存庫+限速膜+擴(kuò)散屏障經(jīng)皮給藥系統(tǒng)第19頁/共42頁角質(zhì)層顆粒層真皮層毛細(xì)血管叢雌二醇凝膠貯存庫經(jīng)皮給藥系統(tǒng)第1經(jīng)皮吸收的途徑角質(zhì)細(xì)胞間的脂肪為主占角質(zhì)層15%內(nèi)含神經(jīng)酰胺、膽固醇和長(zhǎng)鏈游離脂肪酸擴(kuò)散能力較一般細(xì)胞膜少1000倍角質(zhì)細(xì)胞為輔占角質(zhì)層85%在角質(zhì)層形成一儲(chǔ)存庫第20頁/共42頁經(jīng)皮吸收的途徑角質(zhì)細(xì)胞間的脂肪第20頁/共42頁口服和經(jīng)皮給藥雌二醇的體內(nèi)濃度口服雌二醇(1mg)：80%通過肝臟門靜脈運(yùn)輸肝臟中雌二醇濃度高：1μg/ml體循環(huán)平均雌二醇水平：80pg/ml與靶組織受體結(jié)合經(jīng)皮正常循環(huán)口服凝膠(0.75mg)通過皮膚吸收進(jìn)入肝臟的單位量為pg/ml直接進(jìn)入體循環(huán)，雌二醇平均濃度：30-50

pg/ml與靶組織受體結(jié)合第21頁/共42頁口服和經(jīng)皮給藥雌二醇的體內(nèi)濃度口服雌二醇(1mg)：經(jīng)皮正常雌二醇給藥途徑對(duì)循環(huán)雌激素的影響劑量透皮毫克口服途徑毫克肝首過效應(yīng)臨床效果循環(huán)雌激素穩(wěn)定的生理狀態(tài)(E1/E2=1)不穩(wěn)定,非生理狀態(tài)(E1/E2=3to5)乳腺循環(huán)心血管標(biāo)志物不改變us-CRP(血超敏C反應(yīng)蛋白)us-CRP

心血管風(fēng)險(xiǎn)循環(huán)凝血因子無影響影響凝血因子靜脈風(fēng)險(xiǎn)血栓風(fēng)險(xiǎn)循環(huán)脂類減少甘油三酯增加甘油三酯動(dòng)脈的風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)第22頁/共42頁雌二醇給藥途徑對(duì)循環(huán)雌激素的影響劑量透皮口服途徑臨床效果循環(huán)不同方案對(duì)脂質(zhì)的影響（％）總膽固醇HDL膽固醇LDL膽固醇甘油三脂2mg雌二醇-0.8+11.2-12.4+11.20.625妊馬雌酮+孕酮-2.6+14.8-11.7+18.6皮膚貼片

50mcg-3.1+5.1-3.9-8.6替勃龍-7-22-1-25GodslandI.FertilSteril2001:75:898-915第23頁/共42頁不同方案對(duì)脂質(zhì)的影響（％）總膽固醇HDL膽固醇LDL膽固醇甘脂質(zhì)改變(TG)凝血異常動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)(動(dòng)脈粥樣硬化)血栓風(fēng)險(xiǎn)口服雌激素經(jīng)皮雌激素肝臟首過效應(yīng)雌二醇在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積生理的雌激素效應(yīng)(與卵巢分泌的激素效應(yīng)相同)肝臟首過代謝第24頁/共42頁脂質(zhì)改變(TG)動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)(動(dòng)脈粥樣硬化)口服雌激素經(jīng)經(jīng)皮給藥可維持穩(wěn)定的血藥濃度愛斯妥?凝膠1.5mg/天雌二醇水平穩(wěn)定維持在50-100pg/mL第25頁/共42頁經(jīng)皮給藥可維持穩(wěn)定的血藥濃度愛斯妥?凝膠1.5mg/天雌二醇ScottRTJr,etal.

ObstetGynecol.1991;77:758–764口服雌二醇=2.0mg/d

雌二醇凝膠=1.5mg/d

雌二醇貼=0.05mg/d穩(wěn)態(tài)血藥濃度20015010050011121314DaySerumestradiollevel(pg/mL)n=13,crossoverstudy雌二醇口服與經(jīng)皮(凝膠和貼劑)給藥的血藥濃度比較第26頁/共42頁ScottRTJr,etal.ObstetGyn穩(wěn)態(tài)血藥濃度5605040302010101520250雌二醇28.3pg/mL*時(shí)間（小時(shí)）監(jiān)測(cè)用藥后25小時(shí)內(nèi)的血藥濃度變化血藥濃度(pg/mL)*超過24小時(shí)的平均血藥濃度給予24位絕經(jīng)后婦女愛斯妥雌二醇凝膠每天1.25g，連續(xù)使用14天。于第14天檢測(cè)0-25小時(shí)內(nèi)的雌二醇平均血藥濃度（28.3pg/ml）USOestrogel?PrescribingInformation第27頁/共42頁穩(wěn)態(tài)血藥濃度5605040302010101520250雌二藥代動(dòng)力學(xué)-與口服雌二醇比較

愛斯妥1.5mg(2.5g凝膠)

均值±標(biāo)準(zhǔn)差愛斯妥3mg(5g凝膠)

均值±標(biāo)準(zhǔn)差口服雌二醇2mg

均值±標(biāo)準(zhǔn)差E1AUC(0-72h)[pg/72h]6.523±3.293+

8.669±3.638+

40.282±20.154+E2AUC(0-72h)[pg/72h]4.902±1.8987.412±2.756+8.210±3.126+平均E1[pg/mL]90.6±457§120±30.5§575.2±279.9§平均E2[pg/mL]68.0±27.4102.9±39.9114.0±65.2E1/E21.331.185.05E1=雌酮E2=雌二醇AUC=曲線下面積§p<0.01與基線相比+p<0.001與基線相比愛斯妥2.5g凝膠(1.5mg)≈1mg口服雌二醇

第28頁/共42頁藥代動(dòng)力學(xué)-與口服雌二醇比較愛斯妥1.5mg(2.5g凝膠ScottRTetal.ObstetGynecol1991;77(5):758-764穩(wěn)定的給藥系統(tǒng)給藥第三天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血雌二醇濃度愛斯妥1.25g/d,給藥第14天平均血雌二醇濃度24小時(shí)內(nèi)維持在28.3pg/ml雌二醇每日透皮給藥每毫克平均能提高血雌二醇濃度39.3pg/ml第29頁/共42頁ScottRTetal.ObstetGynecol愛斯妥雌二醇凝膠用法一天一次，涂抹于上臂和手臂的區(qū)域（盡量大面積）不能用于乳房和陰道2-5分鐘內(nèi)凝膠干燥用后肥皂洗手第30頁/共42頁愛斯妥雌二醇凝膠用法一天一次，涂抹于上臂和手臂的區(qū)域（盡量大使用注意如有必要，可以根據(jù)臨床癥狀調(diào)節(jié)劑量。包括:如出現(xiàn)雌激素過量癥狀（如乳房觸痛、腹脹或盆腔脹、焦慮、神經(jīng)緊張或過激）應(yīng)減少劑量如出現(xiàn)雌激素不足癥狀（如持續(xù)潮熱、陰道干燥、頭痛、睡眠障礙、疲勞、抑郁傾向）應(yīng)加大劑量本品經(jīng)皮給藥：將藥物涂抹于較大面積的皮膚上（胳膊，臀部的上部，下腹部，腰部，大腿上部…）涂抹后無需揉搓，本藥品不污染衣物第31頁/共42頁使用注意如有必要，可以根據(jù)臨床癥狀調(diào)節(jié)劑量。包括:第31頁/愛斯妥雌二醇凝膠用量1.25g凝膠=0.75mg雌二醇=30pg/ml血藥濃度2.5g凝膠=1.5mg雌二醇低劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量推薦從標(biāo)準(zhǔn)劑量開始治療，長(zhǎng)期維持逐漸減量第32頁/共42頁愛斯妥雌二醇凝膠用量1.25g凝膠=0.75mg雌二醇甲羥孕酮對(duì)代謝的影響甲羥孕酮長(zhǎng)期使用有糖皮質(zhì)激素活性，可能升高血壓甲羥孕酮對(duì)乳腺有不良影響甲羥孕酮對(duì)血糖和胰島素代謝產(chǎn)生不利影響甲羥孕酮對(duì)血脂和心血管有不良影響第33頁/共42頁甲羥孕酮對(duì)代謝的影響甲羥孕酮長(zhǎng)期使用有糖皮質(zhì)激素活性，可能升中國婦女長(zhǎng)期使用愛斯妥?聯(lián)合安琪坦?的臨床觀察患者絕經(jīng)1-5年、有完整子宮的婦女共60例方法:周期聯(lián)合:d1-d25,睡前用藥,停藥5天后進(jìn)入下一療程1組：愛斯妥?1.5mg/天＋安琪坦?100mg/天2組：愛斯妥?1.5mg/天＋安宮黃體酮2mg/天3組：愛斯妥?0.75mg/天+安琪坦?100mg/天4組：愛斯妥?0.75mg/天＋安宮黃體酮2mg/天觀察時(shí)間：3年林守清，等.中華醫(yī)學(xué)雜志，2001第34頁/共42頁中國婦女長(zhǎng)期使用愛斯妥?聯(lián)合安琪坦?的臨床觀察患者林守清，等子宮內(nèi)膜厚度的變化林守清，等.中華醫(yī)學(xué)雜志，20014組病人治療前后比較，均P>0.05第35頁/共42頁子宮內(nèi)膜厚度的變化林守清，等.中華醫(yī)學(xué)雜志，20014組病陰道不規(guī)則出血程度林守清，等.中華醫(yī)學(xué)雜志，2001加用安宮黃體酮的兩組陰道不規(guī)則出血評(píng)分較高出血率隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而降低第36頁/共42頁陰道不規(guī)則出血程度林守清，等.中華醫(yī)學(xué)雜志，2001加用安長(zhǎng)期使用愛斯妥?聯(lián)合安琪坦?的小結(jié)每日經(jīng)皮用0.75mg、1.5mg愛斯妥凝膠分別與100mg安琪坦與2mg安宮黃體酮配伍使用3年,不顯著增加子宮內(nèi)膜厚度。子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查未見異常增生或癌變。加用天然孕激素可明顯降低陰道出血率,有助于提高HRT順應(yīng)性。第37頁/共42頁長(zhǎng)期使用愛斯妥?聯(lián)合安琪坦?的小結(jié)每日經(jīng)皮用0.75mg、1HT-目前強(qiáng)調(diào)更年期HT是個(gè)醫(yī)療措施需有明確的適應(yīng)證并且無禁忌證的情況下才考慮應(yīng)用經(jīng)個(gè)體化權(quán)衡利弊知情同意后選擇合適的方案

第38頁/共42頁HT-目前強(qiáng)調(diào)更年期HT是個(gè)醫(yī)療措施第38頁/共42頁雖然它們均是小汽車…….…….但它們的功率表現(xiàn)明顯不同!類似于不同HRT治療方案!第39頁/共42頁雖然它們均是小汽車…….第39頁/共42頁HRT－ART認(rèn)真細(xì)致地了解病人的癥狀選準(zhǔn)激素用最小有效劑量注意激素的配伍定期了解患者的反應(yīng)及時(shí)調(diào)整激素的劑量第40頁/共42頁HRT－ART認(rèn)真細(xì)致地了解病人的癥狀第40頁/共42頁謝謝第41頁/共42頁謝謝第41頁/共42頁感謝您的觀看！第42頁/共42頁感謝您的觀看！第42頁/共42頁會(huì)計(jì)學(xué)44經(jīng)皮雌激素會(huì)計(jì)學(xué)1經(jīng)皮雌激素潮熱，盜汗失眠不規(guī)則或大量陰道出血情緒波動(dòng)，神經(jīng)質(zhì)陰道萎縮、干燥性交痛骨質(zhì)丟失，骨質(zhì)疏松雌激素缺失的癥候和遠(yuǎn)期結(jié)局有哪些？在何時(shí)開始發(fā)生？

絕

經(jīng)

40年50年60年第1頁/共42頁潮熱，盜汗雌激素缺失的癥候和遠(yuǎn)期結(jié)局有哪些？在何時(shí)開始發(fā)生？HRT指征作為預(yù)防健康的一部分：HRT、生活方式、飲食、鍛煉、戒煙酒是有中度和重度絕經(jīng)癥狀婦女的金標(biāo)準(zhǔn)治療，在沒有禁忌癥時(shí)應(yīng)作為推薦的首選UpdatedRecommendationGroup,CLIMACTERIC2008;11:108-123第2頁/共42頁HRT指征作為預(yù)防健康的一部分：UpdatedRecommHRT的適應(yīng)癥1.雌激素缺乏引起的血管收縮癥狀（如潮熱，盜汗）和其他更年期癥狀2.泌尿系統(tǒng)癥狀（泌尿系統(tǒng)的主訴，陰道萎縮）3.預(yù)防骨質(zhì)疏松引起的骨質(zhì)丟失和骨折的一級(jí)預(yù)防

現(xiàn)有的絕大多數(shù)全身應(yīng)用的HRT制劑支持上述適應(yīng)癥第3頁/共42頁HRT的適應(yīng)癥1.雌激素缺乏引起的血管收縮癥狀（如潮熱，2002年WHICEE/MPA結(jié)果：

總的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和可歸因風(fēng)險(xiǎn)事件總風(fēng)險(xiǎn)率95%調(diào)節(jié)可信限可規(guī)因風(fēng)險(xiǎn)/10,000婦女年益處/10,000婦女年心血管疾病

1.240.97-1.606乳腺癌1.240.97-1.598中風(fēng)1.310.93-1.847靜脈血栓栓塞2.111.26-3.5518肺栓塞2.130.99-4.568結(jié)腸直腸癌0.560.33-0.947髖關(guān)節(jié)骨折0.670.41-1.105總骨折0.7647第4頁/共42頁2002年WHICEE/MPA結(jié)果：

總的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和可歸因WHI研究：雌激素＋孕激素組增加了靜脈血栓和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)(缺血性中風(fēng)＝動(dòng)脈血栓？)增加了心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)（僅對(duì)絕經(jīng)后20年才開始應(yīng)用激素替代治療的患者）增加了乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)（僅對(duì)WHI研究前接受過激素預(yù)處理的患者）降低了骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)（無顯著性）WHIInverstigators.JAMA2002;288:321-333第5頁/共42頁WHI研究：雌激素＋孕激素組增加了靜脈血栓和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)(缺血WHI研究：?jiǎn)渭兇萍に亟M增加了靜脈血栓和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)

（缺血性中風(fēng)＝動(dòng)脈血栓？）不增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)降低了骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低了乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)!

（在雌激素治療依次性較好的患者中有意義）WHIInverstigators.JAMA2002;288:321-333第6頁/共42頁WHI研究：?jiǎn)渭兇萍に亟M增加了靜脈血栓和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)WHII心血管疾病的高危因素年齡高血壓、糖尿病吸煙、肥胖CRP、同型半胱氨酸升高血栓家族史、血栓形成傾向手術(shù)、制動(dòng)血脂異常第7頁/共42頁心血管疾病的高危因素年齡第7頁/共42頁有關(guān)HRT的新理念

新的研究證實(shí)，絕經(jīng)后立即開始HRT治療將更為安全：特別是對(duì)女性冠心病的保護(hù)作用

“機(jī)會(huì)窗”第8頁/共42頁有關(guān)HRT的新理念新的研究證實(shí)，絕經(jīng)后立即開始HRT治血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在使用經(jīng)皮雌激素或孕烷衍生物中不增加.不用藥1(參照)口服雌激素4.0(1.6-10.1)經(jīng)皮雌激素0.8(0.4-1.8)雌激素+孕酮和孕烷衍生物0.9(0.4-2.2)雌激素+去甲孕烷衍生物4.0(1.7-9.4)

Canonicoetal.TheESTHERstudy,2007孕烷衍生物:如孕酮、地屈孕酮、美羅孕酮,氯地孕酮血栓栓塞的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)第9頁/共42頁血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在使用經(jīng)皮雌激素或孕烷衍生物中不增加.不用藥非腸道途徑雌激素可避免口服雌激素的肝首過效應(yīng)劑量一般較口服劑量低，減少了肝臟代謝負(fù)荷肌肉注射、涂抹膠不便長(zhǎng)期使用皮下埋植具有創(chuàng)傷性陰道途徑僅適用于泌尿生殖系統(tǒng)的不適癥狀皮膚使用方便，雌激素濃度穩(wěn)定，更適合長(zhǎng)期應(yīng)用---皮貼，皮膚凝膠第10頁/共42頁非腸道途徑雌激素可避免口服雌激素的肝首過效應(yīng)第10頁/共42肝臟首過效應(yīng)口服雌激素首先通過腸系膜靜脈匯集到肝門靜脈，進(jìn)入肝臟雌激素在肝臟中被大量滅活口服雌激素的效率大大降低被迫大大增加口服雌激素的用藥劑量雌激素在肝臟的代謝增加肝臟的負(fù)擔(dān)使亞臨床肝損或肝臟負(fù)荷已達(dá)極限的患者表現(xiàn)出藥物性肝臟損害第11頁/共42頁肝臟首過效應(yīng)口服雌激素首先通過腸系膜靜脈匯集到肝門靜脈，進(jìn)入肝臟首過效應(yīng)口服雌激素在肝臟的代謝可能會(huì)影響凝血與抗凝系統(tǒng)的平衡口服雌激素可增加患者體內(nèi)凝血酶原碎片濃度口服雌激素還可使抗凝血酶濃度降低產(chǎn)生對(duì)活化蛋白C的抵抗經(jīng)皮吸收的雌激素不存在上述效應(yīng)

誘發(fā)血栓形成第12頁/共42頁肝臟首過效應(yīng)口服雌激素在肝臟的代謝可能會(huì)影響凝血與抗凝系統(tǒng)的經(jīng)皮補(bǔ)充雌激素2007年國際絕經(jīng)協(xié)會(huì)（IMS）關(guān)于絕經(jīng)后激素治療的最新建議：

由于經(jīng)皮雌激素給藥避免了肝臟的首過效應(yīng)，減少了對(duì)肝臟的刺激，降低了口服雌激素可能帶來的靜脈血栓與心血管事件等的風(fēng)險(xiǎn)。IssuedonbehalfoftheBoardoftheInternationalMenopauseSociety.CLIMACTERIC.2007;10:181–94.第13頁/共42頁經(jīng)皮補(bǔ)充雌激素2007年國際絕經(jīng)協(xié)會(huì)（IMS）關(guān)于絕經(jīng)后激素

對(duì)比口服雌激素經(jīng)皮給藥的卓越優(yōu)勢(shì)由于肝臟首過效應(yīng)，給藥劑量較大，需要肝臟酶的參與，副作用增加

[1]增加靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)(OR3.5)[2]每日服藥，依從性差增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)(RR1.38)

[3]增加膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)(RR1.74)

[4]經(jīng)皮給藥避免了肝臟首過效應(yīng),減少了肝臟酶的參與，

副作用風(fēng)險(xiǎn)降低[1]

降低靜脈血栓[2]與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[5，6]無須每日服藥，依從性好乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極低(RR1.08)[3]膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)更低[4]口服雌激素經(jīng)皮雌激素第14頁/共42頁對(duì)比口服雌激素經(jīng)皮給藥的卓越優(yōu)勢(shì)由于肝臟首過效應(yīng)，給藥劑量經(jīng)皮雌激素給藥比口服給藥

更適合于下列人群高血壓或因口服雌激素導(dǎo)致高血壓患慢性病正在用肝酶性誘導(dǎo)藥物吸煙偏頭痛高甘油三酯血癥肝膽疾病有血栓史或高血壓趨勢(shì)不愿每天服藥者有胃腸疾病不能很好吸收者口服治療引起惡心者有血管舒縮癥狀而不能口服給藥者中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì),絕經(jīng)學(xué)組絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后激素治療臨床應(yīng)用指南,中華婦產(chǎn)科雜志,2008;43(5).第15頁/共42頁經(jīng)皮雌激素給藥比口服給藥

更適合于下列人群高血壓或因口服雌激愛斯妥是什么17β-雌二醇凝膠世界首個(gè)天然雌二醇凝膠劑水－酒精制劑，透明、無色、無香味的凝膠2004年2月獲FDA認(rèn)證SFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥適用于治療雌激素缺乏引起的各種癥狀尤其是用于與絕經(jīng)有關(guān)的癥狀（潮熱，盜汗，泌尿系統(tǒng)癥狀，陰道干燥等).第16頁/共42頁愛斯妥是什么17β-雌二醇凝膠第16頁/共42頁Algeria(1999),Argentina(1992),Austria(1997),Belgium(1978),Benin(1994),Brazil(1999/2005),Bulgaria(2002),BurkinaFaso(1978),Cameroon(1995),Canada(1998),CentAfricanRepublic(1997),China(1992),Colombia(2001),Congo(1991),CostaRica(1997),CzechRepublic(1997),Denmark(1994),Ecuador(2000),Egypt(1996),ElSalvador(2001),Estonia(1995),Finland(1993),France(1974),Gabon(1997),Germany(1997),Greece(1999),Guatemala(2000),Guinea(1999),Honduras(2001),HongKong(1990),Hungary(1997),India(2003),Iceland(1997),Ireland(1994),Israel(1993),Italy(2000),IvoryCoast(1978),Lebanon,Lithuania(1996),Luxembourg(1980),Mali(1999),Mauritania(1997),Mexico(2001),Morocco(2000),Nigeria(1993),Portugal(1990),Madagascar(2004),Moldova(2004),Panama(2001),Peru(2000),Romania(1996),RussianFederation(1999),Senegal(1995),Singapore(1991),Slovakia(1995),SouthAfrica(1996),SouthKorea(1992),Spain(1993),SultanaofOman(1998),Switzerland(1986),Thailand(2002),Taiwan(1984),Togo(1997),Tunisia(1995),Ukraine(2000),UnitedKingdom(1998),UnitedStates(2004),Uruguay(1995),Venezuela(1993),Vietnam(2001),WestMalaysia(1993),Zimbabwe(1995)愛斯妥全球第17頁/共42頁Algeria(1999),Argentina(199純天然雌二醇薯蕷(野生山藥）薯蕷皂甙元17β-雌二醇來源：墨西哥和中國生物堿的提取半合成第18頁/共42頁純天然雌二醇薯蕷(野生山藥）薯蕷皂甙元17β-雌二醇來源：墨角質(zhì)層顆粒層真皮層毛細(xì)血管叢雌二醇凝膠貯存庫+限速膜+擴(kuò)散屏障經(jīng)皮給藥系統(tǒng)第19頁/共42頁角質(zhì)層顆粒層真皮層毛細(xì)血管叢雌二醇凝膠貯存庫經(jīng)皮給藥系統(tǒng)第1經(jīng)皮吸收的途徑角質(zhì)細(xì)胞間的脂肪為主占角質(zhì)層15%內(nèi)含神經(jīng)酰胺、膽固醇和長(zhǎng)鏈游離脂肪酸擴(kuò)散能力較一般細(xì)胞膜少1000倍角質(zhì)細(xì)胞為輔占角質(zhì)層85%在角質(zhì)層形成一儲(chǔ)存庫第20頁/共42頁經(jīng)皮吸收的途徑角質(zhì)細(xì)胞間的脂肪第20頁/共42頁口服和經(jīng)皮給藥雌二醇的體內(nèi)濃度口服雌二醇(1mg)：80%通過肝臟門靜脈運(yùn)輸肝臟中雌二醇濃度高：1μg/ml體循環(huán)平均雌二醇水平：80pg/ml與靶組織受體結(jié)合經(jīng)皮正常循環(huán)口服凝膠(0.75mg)通過皮膚吸收進(jìn)入肝臟的單位量為pg/ml直接進(jìn)入體循環(huán)，雌二醇平均濃度：30-50

pg/ml與靶組織受體結(jié)合第21頁/共42頁口服和經(jīng)皮給藥雌二醇的體內(nèi)濃度口服雌二醇(1mg)：經(jīng)皮正常雌二醇給藥途徑對(duì)循環(huán)雌激素的影響劑量透皮毫克口服途徑毫克肝首過效應(yīng)臨床效果循環(huán)雌激素穩(wěn)定的生理狀態(tài)(E1/E2=1)不穩(wěn)定,非生理狀態(tài)(E1/E2=3to5)乳腺循環(huán)心血管標(biāo)志物不改變us-CRP(血超敏C反應(yīng)蛋白)us-CRP

心血管風(fēng)險(xiǎn)循環(huán)凝血因子無影響影響凝血因子靜脈風(fēng)險(xiǎn)血栓風(fēng)險(xiǎn)循環(huán)脂類減少甘油三酯增加甘油三酯動(dòng)脈的風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)第22頁/共42頁雌二醇給藥途徑對(duì)循環(huán)雌激素的影響劑量透皮口服途徑臨床效果循環(huán)不同方案對(duì)脂質(zhì)的影響（％）總膽固醇HDL膽固醇LDL膽固醇甘油三脂2mg雌二醇-0.8+11.2-12.4+11.20.625妊馬雌酮+孕酮-2.6+14.8-11.7+18.6皮膚貼片

50mcg-3.1+5.1-3.9-8.6替勃龍-7-22-1-25GodslandI.FertilSteril2001:75:898-915第23頁/共42頁不同方案對(duì)脂質(zhì)的影響（％）總膽固醇HDL膽固醇LDL膽固醇甘脂質(zhì)改變(TG)凝血異常動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)(動(dòng)脈粥樣硬化)血栓風(fēng)險(xiǎn)口服雌激素經(jīng)皮雌激素肝臟首過效應(yīng)雌二醇在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積生理的雌激素效應(yīng)(與卵巢分泌的激素效應(yīng)相同)肝臟首過代謝第24頁/共42頁脂質(zhì)改變(TG)動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)(動(dòng)脈粥樣硬化)口服雌激素經(jīng)經(jīng)皮給藥可維持穩(wěn)定的血藥濃度愛斯妥?凝膠1.5mg/天雌二醇水平穩(wěn)定維持在50-100pg/mL第25頁/共42頁經(jīng)皮給藥可維持穩(wěn)定的血藥濃度愛斯妥?凝膠1.5mg/天雌二醇ScottRTJr,etal.

ObstetGynecol.1991;77:758–764口服雌二醇=2.0mg/d

雌二醇凝膠=1.5mg/d

雌二醇貼=0.05mg/d穩(wěn)態(tài)血藥濃度20015010050011121314DaySerumestradiollevel(pg/mL)n=13,crossoverstudy雌二醇口服與經(jīng)皮(凝膠和貼劑)給藥的血藥濃度比較第26頁/共42頁ScottRTJr,etal.ObstetGyn穩(wěn)態(tài)血藥濃度5605040302010101520250雌二醇28.3pg/mL*時(shí)間（小時(shí)）監(jiān)測(cè)用藥后25小時(shí)內(nèi)的血藥濃度變化血藥濃度(pg/mL)*超過24小時(shí)的平均血藥濃度給予24位絕經(jīng)后婦女愛斯妥雌二醇凝膠每天1.25g，連續(xù)使用14天。于第14天檢測(cè)0-25小時(shí)內(nèi)的雌二醇平均血藥濃度（28.3pg/ml）USOestrogel?PrescribingInformation第27頁/共42頁穩(wěn)態(tài)血藥濃度5605040302010101520250雌二藥代動(dòng)力學(xué)-與口服雌二醇比較

愛斯妥1.5mg(2.5g凝膠)

均值±標(biāo)準(zhǔn)差愛斯妥3mg(5g凝膠)

均值±標(biāo)準(zhǔn)差口服雌二醇2mg

均值±標(biāo)準(zhǔn)差E1AUC(0-72h)[pg/72h]6.523±3.293+

8.669±3.638+

40.282±20.154+E2AUC(0-72h)[pg/72h]4.902±1.8987.412±2.756+8.210±3.126+平均E1[pg/mL]90.6±457§120±30.5§575.2±279.9§平均E2[pg/mL]68.0±27.4102.9±39.9114.0±65.2E1/E21.331.185.05E1=雌酮E2=雌二醇AUC=曲線下面積§p<0.01與基線相比+p<0.001與基線相比愛斯妥2.5g凝膠(1.5mg)≈1mg口服雌二醇

第28頁/共42頁藥代動(dòng)力學(xué)-與口服雌二醇比較愛斯妥1.5mg(2.5g凝膠ScottRTetal.ObstetGynecol1991;77(5):758-764穩(wěn)定的給藥系統(tǒng)給藥第三天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血雌二醇濃度愛斯妥1.25g/d,給藥第14天