2022年前列腺癌診療規(guī)范

前列腺癌診療標(biāo)準(zhǔn)（2022年版）一、概述世界范圍內(nèi)，前列腺癌發(fā)病率在男性全部惡性腫瘤中位居第二。在美國(guó)前列腺癌的發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)肺癌，成為第—位危害男性健康的腫瘤。亞洲前列腺癌的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美國(guó)家，但近年來(lái)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，且增長(zhǎng)比歐美興旺國(guó)家更為迅速。依據(jù)國(guó)家癌癥中心的數(shù)據(jù)，前列腺癌自2022年起成為男性泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率X的腫瘤，2022年的發(fā)病率到達(dá)9.8/10萬(wàn)，在男性惡性腫瘤發(fā)病率排名中排第6位；死亡率到達(dá)4.22/10萬(wàn)，在全部男性惡性腫瘤中排第9位。值得注意的是我國(guó)前列腺癌發(fā)病率在城鄉(xiāng)之間存在較大差異，特別是大城市的發(fā)病率更高。2022年前列腺癌城市和農(nóng)村的發(fā)病率分別為13.57/10萬(wàn)和5.35/10萬(wàn)。從發(fā)病年齡來(lái)看，我國(guó)城市地區(qū)自60歲開(kāi)始出現(xiàn)前列腺癌的發(fā)病頂峰，而在美國(guó)頂峰年齡段由50歲開(kāi)始。上海市男性前列腺癌發(fā)病率在65歲以后顯著高于香港和X地區(qū)。由于人均壽命的延長(zhǎng)，目前上海市65歲以上人口已經(jīng)占總?cè)丝诘?0%以上，可以預(yù)見(jiàn)前列腺癌的絕對(duì)發(fā)病數(shù)將出現(xiàn)井噴性增長(zhǎng)。此外，我國(guó)前列腺癌患者的分期構(gòu)成與西方興旺國(guó)家存在著龐大差異。以美國(guó)的情況為例，在其確診的新發(fā)前列腺癌病例中，接近91%的患者為臨床局限型前列腺癌，這些患者的一線醫(yī)治為根治性手術(shù)或根治性放療，在接受標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)治后預(yù)后較好，5年生存率接近100%。而我國(guó)的新發(fā)病例中在確診時(shí)僅30%為臨床局限型患者，余者均為局部晚期或廣泛轉(zhuǎn)移的患者，這些患者無(wú)法接受局部的根治性醫(yī)治，預(yù)后較差。二、危險(xiǎn)因素前列腺癌的病因及發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其確切病因尚不明確，病因?qū)W研究顯示前列腺癌與遺傳、年齡、外源性因素如環(huán)境因素、飲食習(xí)慣等有緊密關(guān)系?！惨弧尺z傳因素及年齡前列腺癌的發(fā)病率在不同種族間有龐大的差異，黑人發(fā)病率X,其次是白種人，亞洲人種發(fā)病率X,提示遺傳因素是前列腺癌發(fā)病的最重要因素之一。流行病學(xué)研究顯示：一位直系親屬（兄弟或父親）患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加1倍以上；2個(gè)或2個(gè)以上直系親屬患前列腺癌，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增至5?11倍，有前列腺癌家族史的患者比無(wú)家族史的患者確診年齡約早6?7年。約9%前列腺癌患者為真正家族遺傳型前列腺癌，家族遺傳型前列腺癌是指3個(gè)或3個(gè)以上親屬患病或至少2個(gè)為早期發(fā)病，患者發(fā)病時(shí)年齡年輕，43%的患者年齡355歲。前列腺癌的發(fā)病與年齡緊密相關(guān)，其發(fā)病率隨年齡而增長(zhǎng)，年齡越大發(fā)病率越高，高發(fā)年齡為65?80歲。〔二〕外源性因素流行病學(xué)資料顯示亞洲裔人群移居美國(guó)后前列腺癌發(fā)病率會(huì)明顯升高，提示地理環(huán)境及飲食習(xí)慣等外源性因素也影響前列腺癌的發(fā)病。目前，有關(guān)前列腺癌的外源性危險(xiǎn)因素仍在研究中，局部因素仍在爭(zhēng)議。酒精攝入量過(guò)多是前列腺癌的高危因素，同時(shí)與前列腺特異性死亡率相關(guān)。過(guò)低或者過(guò)高的維生素D水平和前列腺癌的發(fā)病率有關(guān)，尤其是高級(jí)別前列腺癌。陽(yáng)光暴露能適當(dāng)增加維生素D的水平，可以降低前列腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。油炸食品的攝入與前列腺癌的發(fā)病相關(guān)。在前列腺癌低發(fā)的亞洲地區(qū)，綠茶的飲用量相對(duì)較高，流行病學(xué)資料顯示綠茶可能是前列腺癌的預(yù)防措施之一。薈萃分析顯示胡蘿卜素有降低前列腺癌發(fā)生率的趨勢(shì)，然而隨機(jī)對(duì)比臨床研究并未得出上述結(jié)論。研究發(fā)覺(jué)維生素E和硒并不能影響前列腺癌的發(fā)病率。對(duì)于性腺功能減退的患者，補(bǔ)充雄激素并未增加前列腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。三、病理分類及分級(jí)系統(tǒng)前列腺癌主要好發(fā)于前列腺外周帶，約占70%,15%?25%起源于移行帶，其余5%?10%起源于中央帶，其中85%前列腺癌呈多灶性生長(zhǎng)特點(diǎn)。2022年WHO出版的《泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)》中，前列腺癌病理類型包含腺癌〔腺泡腺癌）、導(dǎo)管內(nèi)癌、導(dǎo)管腺癌、尿路上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌、基內(nèi)幕胞癌以及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等等。其中前列腺腺癌占主要局部，因此通常我們所說(shuō)的前列腺癌是指前列腺腺癌。前列腺腺癌的病理分級(jí)推舉使用Gleason評(píng)分系統(tǒng)。該評(píng)分系統(tǒng)把前列腺癌組織分為主要分級(jí)區(qū)和次要分級(jí)區(qū)，每區(qū)按5級(jí)評(píng)分，主要分級(jí)區(qū)和次要分級(jí)區(qū)的Gleason分級(jí)值相加得到總評(píng)分即為其分化程度。Gleason評(píng)分系統(tǒng)是目前世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的前列腺腺癌的分級(jí)方法，自2022版公布以來(lái)經(jīng)歷了幾次修改，新版WHO分類中對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)介紹（圖1）,具體如下：Gleason1級(jí)是由密集排列但相互別離的腺體構(gòu)成境地清楚的腫瘤結(jié)節(jié)；Gleason2級(jí)腫瘤結(jié)節(jié)有向周圍正常組織的微浸潤(rùn)，且腺體排列疏松，異型性大于1級(jí)；Gleason3級(jí)的腫瘤性腺體大小不等，形態(tài)不規(guī)則，明顯地浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，但每個(gè)腺體均獨(dú)立不融合，有清楚的管腔；Gleason4級(jí)腫瘤性腺體相互融合，形成篩孔狀，或細(xì)胞環(huán)形排列中間無(wú)腺腔形成；Gleason5級(jí)呈低分化癌表現(xiàn)，不形成明顯的腺管，排列成實(shí)性細(xì)胞巢或單排及雙排的細(xì)胞條索。圖1Gleason評(píng)分系統(tǒng)Gleason評(píng)分還需遵守以下原則：①Gleason評(píng)分2?5分不適用于穿刺活檢標(biāo)本診斷中，且在其他方法切除標(biāo)本中也應(yīng)慎用；②篩狀腺體歸為Gleason4級(jí)；③腎小球樣結(jié)構(gòu)的腺體應(yīng)為Gleason4級(jí)；④黏液腺癌的分級(jí)應(yīng)依據(jù)其生長(zhǎng)方法進(jìn)行推斷，而不是均歸為Gleason4級(jí)；⑤Gleason4級(jí)除包含篩狀結(jié)構(gòu)和腎小球樣結(jié)構(gòu)外，一些分化較差的腺體和融合的腺體也應(yīng)歸為Gleason4級(jí)；⑥出現(xiàn)粉刺樣壞死即可為Gleason5級(jí)；⑦導(dǎo)管腺癌中的篩狀和乳頭狀為Gleason4級(jí)，PIN樣導(dǎo)管腺癌則歸入Gleason3級(jí)，伴有壞死者為Gleason5^；⑧在高級(jí)別腺癌中，如果低級(jí)別成分＜5%可以被無(wú)視。相反，在穿刺活檢標(biāo)本中，假設(shè)有高級(jí)別成分存在，無(wú)論其比例多少，均應(yīng)計(jì)入評(píng)分。⑨在根治標(biāo)本中，如按之前標(biāo)準(zhǔn)在Gleason評(píng)分為7分（4+3）的組織中發(fā)覺(jué)＞5%的Gleason5級(jí)的成分，最終評(píng)分應(yīng)為Gleason9分（4+5）；僅出現(xiàn)少量5級(jí)成分時(shí)，報(bào)第三位評(píng)分為5級(jí)；⑩經(jīng)治后的腫瘤形態(tài)改變明顯，可以不評(píng)分。新版WHO提出的前列腺癌新的分級(jí)分組是基于2022年國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)（ISUP）共識(shí)會(huì)議上提出的一種新的分級(jí)系統(tǒng)，并稱之為前列腺癌分級(jí)分組〔GradingGroups）系統(tǒng)，該系統(tǒng)依據(jù)Gleason總評(píng)分和疾病危險(xiǎn)度的不同將前列腺癌分為5個(gè)不同的組別：.分級(jí)分組1級(jí)：Gleason評(píng)分＜6,僅由單個(gè)別離的、形態(tài)完好的腺體組成。.分級(jí)分組2級(jí)：Gleason評(píng)分3+4=7,主要由形態(tài)完好的腺體組成，伴有較少的形態(tài)發(fā)育不良腺體/融合腺體/篩狀腺體組成。.分級(jí)分組3級(jí)：Gleason評(píng)分4+3=7,主要由發(fā)育不良的腺體/融合腺體/篩狀腺體組成，伴少量形態(tài)完好的腺體。.分級(jí)分組4級(jí)：Gleason評(píng)分4+4=8；3+5=8；5+3=8,僅由發(fā)育不良的腺體/融合腺體/篩狀腺體組成；或者以形態(tài)完好的腺體為主伴少量缺少腺體分化的成分組成；或者以缺少腺體分化的成分為主伴少量形態(tài)完好的腺體組成。.分級(jí)分組5級(jí)：Gleason評(píng)分9-10,缺少腺體形成結(jié)構(gòu)(或伴壞死)，伴或不伴腺體形態(tài)發(fā)育不良或融合腺體或篩狀腺體。前列腺癌分期系統(tǒng)目前最廣泛采納的是美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)(AmericanJointCommitteeonCancerStaging,AJCC)制訂的TNM分期系統(tǒng)，采納2022年第8版。表1.前列腺癌TNM分級(jí)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤［T)臨床TX原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估T0沒(méi)有原發(fā)腫瘤證據(jù)T1不能被捫及和影像無(wú)法發(fā)覺(jué)的臨床隱匿性腫瘤Tia在5%或更少的切除組織中偶然的腫瘤病理發(fā)覺(jué)Tib在5%以上的切除組織中偶然的腫瘤病理發(fā)覺(jué)Tic穿刺活檢證實(shí)的腫瘤〔如由于PSA升高)，累及單側(cè)或者雙側(cè)葉，但不可捫及T2腫瘤可捫及，局限于前列腺之內(nèi)T2a腫瘤限于單側(cè)葉的二分之一或更少T2b腫瘤X超過(guò)單側(cè)葉的二分之一，但僅限于一葉T2c腫瘤X兩葉T3腫瘤X包膜外，但未固定也未X臨近結(jié)構(gòu)T3a包膜外X1單側(cè)或雙側(cè)）T3b腫瘤X精囊（單側(cè)或雙側(cè)）T4腫瘤固定或X除精囊外的其他鄰近組織結(jié)構(gòu)：如外括約肌、直腸、膀胱、肛提肌和/或盆壁。病理（pT）xpT2局限于器官內(nèi)pT3前列腺包膜外受侵pT3a前列腺受侵〔單側(cè)或者雙側(cè)），或顯微鏡下可見(jiàn)侵及膀胱頸pT3bX精囊pT4腫瘤固定或X除精囊外的其他鄰近組織結(jié)構(gòu)：如外括約肌、直腸、膀胱、肛提肌和/或盆壁。x注：沒(méi)有病理學(xué)T1分類。XX注：切緣陽(yáng)性，由R1表示，提示可能存在顯微鏡下剩余病灶。地域淋巴結(jié)［N）臨床NX地域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)估NO無(wú)地域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1地域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）xM0無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Ml遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Mia非地域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移Mlb骨轉(zhuǎn)移Mlc其他部位轉(zhuǎn)移，有或無(wú)骨轉(zhuǎn)移x注：如果存在一處以上的轉(zhuǎn)移，則按最晚期分類pMIc為最晚期。風(fēng)險(xiǎn)分組1）極低危：Tic,Gleason評(píng)分06/分級(jí)分組1級(jí)，PSA<10ng/ml,前列腺活檢陽(yáng)性針數(shù)少于3個(gè)，每針癌灶350%,PSA密度<0.15ng/ml/go2）低危：Tl-T2a,Gleason評(píng)分06/分級(jí)分組1級(jí)，PSA<10ng/ml3）中危偏好：T2b-T2c,或Gleason評(píng)分3+4=7/分級(jí)分組2級(jí)，或PSA10-20ng/ml但是前列腺活檢陽(yáng)性針數(shù)少于50%o4）中危偏差：T2b-T2c,或Gleason評(píng)分3+4=7/分級(jí)分組2級(jí)，或Gleason評(píng)分4+3=7/分級(jí)分組3級(jí)，或PSA10-20ng/mlo5）高危：T3a或Gleason評(píng)分8/分級(jí)分組4級(jí)，或Gleason評(píng)分9-10/分級(jí)分組5級(jí)，或PSA>20ng/ml。6）極高危：T3b-T4,或分級(jí)分組5級(jí)，或穿刺活檢有4針以上Gleason評(píng)分8-10/分級(jí)分組4級(jí)或5級(jí)。四'診斷評(píng)價(jià)〔一〕高危人群的監(jiān)測(cè)篩查前列腺癌的篩查在歐美國(guó)家曾經(jīng)廣泛開(kāi)展。比方美國(guó)前列腺癌的死亡率在近些年有所下降，局部原因應(yīng)歸功于廣泛嚴(yán)格的前列腺癌篩查X。當(dāng)然，隨著越來(lái)越多的晚期前列腺癌被發(fā)覺(jué)并醫(yī)治后，早期前列腺癌的比例越來(lái)越高，可能存在少局部過(guò)度診斷以及過(guò)度診療的問(wèn)題。因此目前在歐美國(guó)家有關(guān)基于全體人群的前列腺癌篩查也存在很大的爭(zhēng)議。然而在我國(guó)，由于未曾開(kāi)始過(guò)大規(guī)模的前列腺癌篩查，人群中應(yīng)該有相當(dāng)數(shù)量的高侵襲性或晚期前列腺癌病例，因此在我國(guó)現(xiàn)階段，開(kāi)展前列腺癌篩查是非常有必要的。推舉對(duì)于50歲以上，或者是有前列腺癌家族史的45歲以上男性，在充分告知篩查風(fēng)險(xiǎn)的前提下，進(jìn)行以PSA檢測(cè)為根底的前列腺癌篩查。PSA是前列腺腺泡和導(dǎo)管上皮細(xì)胞合成分泌的一種具有絲氨酸蛋白酶活性的單鏈糖蛋白，主要存在于精液中，參與精液的液化過(guò)程。正常生理?xiàng)l件下，PSA主要局限于前列腺組織中，血清中PSA維持在低濃度水平。血清中PSA有兩種存在形式，一局部(10%?40%)為游離PSA(f-PSA)；一局部(60%?90%)以al-抗糜蛋白酶(PSA-ACT)、少量與a-2-巨球蛋白等結(jié)合，稱為結(jié)合PSA(c-PSA)o通常以f-PSA與結(jié)合PSA的總和稱為血清總PSA(t-PSA)o當(dāng)前列腺發(fā)生癌變時(shí)，正常組織破壞后，大量PSA進(jìn)入血液循環(huán)使血清中PSA升高。PSA半衰期為2?3天。PSA結(jié)果的判定：血清總PSA(tPSA)>4.0ng/ml為異常，初次PSA異常者需要復(fù)查?；颊哐錚SA水平受年齡和前列腺大小等因素的影響。血清總PSA在4ng/ml-10ng/ml時(shí)，fPSA具有肯定的輔助診斷價(jià)值。因?yàn)榛颊咄庵苎猣PSA水平與前列腺癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)fPSA/tPSAVO.l,患前列腺癌的概率為56%,而當(dāng)fPSA/tPSA>0.25,其概率僅為8%o因此我國(guó)推舉fPSA/tPSA>0.16作為正常參考值。假設(shè)患者tPSA水平在4ng/m-10ng/ml,而fPSA/tPSAV0.16應(yīng)建議進(jìn)行前列腺穿刺活檢。此外，通過(guò)超聲或者其他方法測(cè)定前列腺體積，再計(jì)算PSA密度〔PSAD),PSAD越大，具有臨床意義的前列腺癌的可能性越大。此外，也可以通過(guò)時(shí)間計(jì)算出PSA速度(PSAV)以及PSA倍增時(shí)間(PSADT),然而這兩項(xiàng)指標(biāo)對(duì)于推斷預(yù)后具有肯定的作用，在診斷開(kāi)始階段，由于干擾因素較多，意義相對(duì)較小。由于PSA的腫瘤特異性不高，學(xué)者們一直在尋覓新的前列腺癌特異性腫瘤標(biāo)志物。近年來(lái)，PSA同源異構(gòu)體21p2PSA)及其衍生物，以及前列腺健康指數(shù)［PHI)等評(píng)價(jià)指標(biāo)逐漸受到關(guān)注。研究結(jié)果說(shuō)明，p2PSA與前列腺癌和高分級(jí)前列腺癌相關(guān)，特別是對(duì)于tPSA為4?10ng/ml的人群而言，PHI診斷前列腺癌的效力優(yōu)于tPSA,可以減少不必要的前列腺穿刺活檢。通過(guò)tPSA、fPSA和p2PSA計(jì)算PHI,公式如下:PHI=p2PSA/fPSAXvtPSA前列腺特異性膜抗原（prostratespecificmem-braneantigen,PSMA）：PSMA是一種膜結(jié)合糖蛋白，對(duì)前列腺良性和惡性上皮細(xì)胞均有很高的特異度。正常男性的血清可以檢測(cè)到PSMA,而前列腺癌患者的PSMA值較高。PSMA值與高分期病變或雄激素非依賴狀態(tài)有肯定的相關(guān)性。長(zhǎng)鏈非編碼RNA前列腺癌抗原3（prostatecancerantigen3,PCA3）：PCA3是一種在前列腺癌中表達(dá)的因子。已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為診斷前列腺癌的標(biāo)志物。在PSA升高的患者中，使用PCA3作為診斷標(biāo)志物比使用tPSA,fPSA等更能提高前列腺癌的診斷X率。EAU指南推舉在初始前列腺穿刺陰性，但仍疑心前列腺癌的患者中進(jìn)行PCA3檢測(cè)?！捕郴驒z測(cè)轉(zhuǎn)移性或局限性高?；虻椭林形Ｇ傲邢侔┠行曰颊逥NA修復(fù)基因突變的總體發(fā)病率分別為11.8%、6%和2%o對(duì)DNA修復(fù)基因突變頻率的新認(rèn)識(shí)，對(duì)于家族遺傳咨詢以及更好評(píng)估個(gè)體繼發(fā)性癌癥風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，DNA修復(fù)基因突變頻率可能更高（高達(dá)25%）。早期研究說(shuō)明，這種突變可能預(yù)示著多聚ADP核糖聚合酶〔PARP）抑制劑的臨床益處。特別是初步數(shù)據(jù)說(shuō)明，PARP抑制劑奧拉帕尼對(duì)這些患者有效。據(jù)報(bào)道，DNA修復(fù)缺陷可預(yù)示腫瘤對(duì)粕劑的敏感度。專家組建議詢問(wèn)家庭和個(gè)人的癌癥史，如果疑心有家族性癌癥綜合征，則推舉遺傳咨詢會(huì)診。此外，由于種系突變的高發(fā)病率，專家組建議對(duì)轉(zhuǎn)移性和高危/極高危的臨床局限性前列腺癌患者考慮進(jìn)行種系檢測(cè)，該檢測(cè)前后的遺傳咨詢至關(guān)重要。數(shù)據(jù)還說(shuō)明，有BRCA1/2種系突變的前列腺癌患者局部醫(yī)治進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加、OS降低。如果考慮對(duì)這些患者進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)，應(yīng)該與其商量這些信息?！踩持蹦c指診〔DRE〕前列腺癌多發(fā)生于前列腺外周帶，DRE對(duì)前列腺癌的早期診斷和分期具有重要參考價(jià)值。前列腺癌的典型表現(xiàn)是可觸及前列腺堅(jiān)硬結(jié)節(jié)，邊界欠清，無(wú)壓痛。假設(shè)未觸及前列腺結(jié)節(jié)也不能排解前列腺癌，需要結(jié)合PSA及影像學(xué)檢查等綜合考慮。DRE擠壓前列腺可導(dǎo)致PSA入血，影響血清PSA值的X度，因此DRE應(yīng)在患者PSA抽血化驗(yàn)后進(jìn)行?！菜摹城傲邢俅殴舱駲z查〔MRI/MRS〕MRI檢查是診斷前列腺癌及明確臨床分期的最主要方法之一。主要依靠T2加權(quán)像和加強(qiáng)特征，前列腺癌的特征性表現(xiàn)是前列腺外周帶T2加權(quán)像中有低信號(hào)病變，與正常高信號(hào)的外周帶有明顯差異；其它，腫瘤地域往往呈現(xiàn)早期加強(qiáng)的特點(diǎn)。前列腺M(fèi)RI可顯示前列腺癌外周包膜的完整性、是否X前列腺周圍脂肪組織、膀胱及精囊器官；預(yù)測(cè)包膜或包膜外X的X率達(dá)70%?90%,預(yù)測(cè)有無(wú)精囊受X的X率達(dá)90%；MRI可顯示盆腔淋巴結(jié)受X情況及骨轉(zhuǎn)移的病灶,對(duì)前列腺癌的臨床分期具有重要的作用。過(guò)去幾年里，多參數(shù)MRIImpMRI）在分期和前列腺癌表征中的使用有所增加。要被認(rèn)為是“多參數(shù)〃，MRI影像就必須是包含T2加權(quán)像以外至少一個(gè)序列所取得的影像，如彌散加權(quán)成像（DWI）或動(dòng)態(tài)增強(qiáng)〔DCE）。此外，高質(zhì)量mpMRI需要3.0T磁體；是否需要直腸內(nèi)線圈仍存在爭(zhēng)議。在前列腺癌診斷和醫(yī)治的不同階段都可以應(yīng)用mpMRIo首先，mpMRI有助于檢測(cè)較大的低分化癌（即Gleason評(píng)分27/Gleason分級(jí)分組2級(jí)及以上）。mpMRI已被納入磁共振-超聲（MRLTRUS）融合靶向活檢方案，這種方案完成了用更少的活檢針數(shù)穿刺診斷出更多高級(jí)別癌，同時(shí)減少檢出低級(jí)別和臨床無(wú)意義癌。其次，mpMRI在包膜外是否受侵（T分期）等方面提供援助，在低風(fēng)險(xiǎn)患者中有較高的陰性預(yù)測(cè)值，結(jié)果可為保存性神經(jīng)手術(shù)方面的決策提供信息。再次，mpMRI在盆腔淋巴結(jié)評(píng)估方面與CT相當(dāng)。最后，對(duì)于骨轉(zhuǎn)移的檢測(cè)，mpMRI優(yōu)于骨掃描和CT,具有98%?100%的靈敏度和98%?100%的特異度。磁共振波譜成像〔magneticresonancespectroscopy,MRS）是依據(jù)前列腺癌組織中枸檬酸鹽、膽堿和肌酎的代謝與前列腺增生、正常組織中的差異呈現(xiàn)出不同的光譜線來(lái)反映機(jī)體內(nèi)細(xì)胞的代謝變化，可彌補(bǔ)常規(guī)MRI的缺少，對(duì)前列腺癌的早期診斷也具有肯定的參考價(jià)值。〔五〕骨掃描檢查骨掃描是目前評(píng)價(jià)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移最常用的方法。薈萃分析顯示骨掃描的敏感度和特異度分別為79%和82%O骨掃描的診斷的陽(yáng)性率受PSA、臨床分期以及Gleason評(píng)分的影響很大，在PSAv10ng/ml的患者中陽(yáng)性率2.3%,PSA10?20ng/ml,陽(yáng)性率為5.3%,PSA20-50ng/ml陽(yáng)性率為16.2%。局限性前列腺癌陽(yáng)性率為6.4%,局部晚期前列腺的陽(yáng)性率為49.5%oGleason評(píng)分7分患者的陽(yáng)性率為5.6%,而Gleason評(píng)分8分及以上患者的陽(yáng)性率為29.9%。當(dāng)有骨痛病癥時(shí)，無(wú)論P(yáng)SA、Gleason評(píng)分以及臨床分期何種情況，都要進(jìn)行骨掃描檢查?！擦砅ET-CT的應(yīng)用C-11膽堿PET-CT已被用于檢測(cè)和區(qū)分前列腺癌和良性組織。這項(xiàng)技術(shù)在生化復(fù)發(fā)再分期患者中的靈敏度和特異度分別為85%和88%OC-11膽堿PET-CT可能有助于檢測(cè)這些患者中的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。前列腺特異性膜抗原（PSMA）在前列腺癌細(xì)胞外表特異性高表達(dá)，使其在前列腺癌分子影像學(xué)及靶向醫(yī)治領(lǐng)域具有極為重要的研究?jī)r(jià)值，特別是核素標(biāo)記PSMA小分子抑制劑已在前列腺癌的分子影像學(xué)診斷方面顯示出較好的臨床應(yīng)用前景。68Ga-PSMAPET-CT顯像對(duì)前列腺癌患者診斷的靈敏度為86%,特異度為86%；針對(duì)前列腺癌病灶的靈敏度為80%,特異度為97%。68Ga-PSMAPET-CT對(duì)前列腺癌的診斷X度遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查，如磁共振、CT及前列腺超聲?！财摺城傲邢俅┐袒顧z.前列腺初次穿刺指征和禁忌證前列腺穿刺指征包含：①直腸指診發(fā)覺(jué)前列腺可疑結(jié)節(jié)，任何PSA值；②經(jīng)直腸前列腺超聲或MRI發(fā)覺(jué)可疑病灶，任何PSA值;?PSA>10ng/ml；④PSA4~10ng/ml,f7tPSA可疑或PSAD值可疑。前列腺穿刺的禁忌證包含：①處于急性感染期、發(fā)熱期；②有高血壓危象；③處于心臟功能不全失代償期；④有嚴(yán)峻出血傾向的疾病；⑤處于糖尿病血糖不穩(wěn)定期；⑥有嚴(yán)峻的內(nèi)、外痔，肛周或直腸病變。.前列腺穿刺活檢術(shù)的實(shí)施1）穿刺術(shù)前常規(guī)檢查：因前列腺穿刺活檢術(shù)會(huì)引起前列腺局部MRI影像的改變，故如需通過(guò)MRI評(píng)估臨床分期，通常建議在前列腺穿刺活檢前進(jìn)行。2）預(yù)防性抗菌藥物的應(yīng)用：經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)之前，應(yīng)常規(guī)口服或靜脈預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物，喳諾酮類抗菌藥物是首選，經(jīng)會(huì)陰前列腺穿刺前不需要預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。3）腸道打算：經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢前清潔腸道是常規(guī)操作，開(kāi)塞露可替代灌腸，建議穿刺前碘伏清潔腸道。4）圍手術(shù)期抗凝及抗血小板藥物的使用：對(duì)于有心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)、支架植入病史的長(zhǎng)期口服抗凝或抗血小板藥物的患者，圍手術(shù)期應(yīng)綜合評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)及心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，慎重決定相關(guān)藥物的使用。5）穿刺針數(shù)和部位：建議前列腺體積為30?40ml的患者，需接受不少于8針的穿刺活檢，推舉10?12針系統(tǒng)穿刺作為基線（初次）前列腺穿刺策略。穿刺針數(shù)的增加不顯著增加并發(fā)癥的發(fā)生率。飽和穿刺可作為一種穿刺策略。.重復(fù)穿刺當(dāng)?shù)?次前列腺穿刺結(jié)果為陰性，但DRE、復(fù)查PSA或其他衍生物水平提示可疑前列腺癌時(shí)，可考慮再次行前列腺穿刺。如具有以下情況需要重復(fù)穿刺：①第一次穿刺病理發(fā)覺(jué)非典型性增生或高級(jí)別PIN,尤其是多針病理結(jié)果如上;②復(fù)查PSA>10ng/ml；③復(fù)查PSA4?10ng/ml、％fPSA、PSAD值、DRE或影像學(xué)表現(xiàn)異常，如TRUS或MRI檢查提示可疑癌灶，可在影像融合技術(shù)下行興趣點(diǎn)的靶向穿刺；④PSA4?10ng/ml,%fPSA、PSAD值、DRE、影像學(xué)表現(xiàn)均正常的情況下，每3個(gè)月復(fù)查PSA。如PSA連續(xù)2次>10ng/ml,或PSA速率（PSAV）>0.75ng/ml,需要重復(fù)穿刺。重復(fù)穿刺前除常規(guī)檢查外，推舉行多參數(shù)MRI檢查，基于多參數(shù)MRI的靶向穿刺可顯著提高重復(fù)穿刺陽(yáng)性率并預(yù)防漏診高危前列腺癌。關(guān)于重復(fù)穿刺的時(shí)機(jī)，兩次穿刺間隔時(shí)間尚有爭(zhēng)議，建議3個(gè)月或更長(zhǎng)，待組織結(jié)構(gòu)完全恢復(fù)。重復(fù)穿刺前如影像學(xué)發(fā)覺(jué)可疑灶，應(yīng)對(duì)可疑灶行靶向穿刺。.前列腺系統(tǒng)穿刺的局限性及新策略經(jīng)直腸或經(jīng)會(huì)陰前列腺系統(tǒng)穿刺活檢術(shù)的主要局限在于假陰性、漏診高危前列腺癌和過(guò)度診斷。如何在提高穿刺陽(yáng)性率的同時(shí)預(yù)防過(guò)度診斷是前列腺癌早期診斷中面臨的龐大挑戰(zhàn)。近年來(lái)，以超聲增強(qiáng)造影、超聲彈性成像和多參數(shù)MRI為靶向的前列腺穿刺活檢術(shù)在發(fā)覺(jué)有臨床意義前列腺癌、預(yù)防過(guò)度診斷方面展現(xiàn)了明顯的優(yōu)勢(shì)。MRI引導(dǎo)的靶向穿刺可在MRI引導(dǎo)下直接對(duì)可疑灶進(jìn)行取材，其X性X。已有多項(xiàng)研究顯示，MRI引導(dǎo)前列腺穿刺活檢可以提高重復(fù)穿刺時(shí)高級(jí)別前列腺癌的檢出率。但操作相對(duì)復(fù)雜，且價(jià)格昂貴，有肯定推廣難度。MRI/TRUS融合技術(shù)結(jié)合了MRI定位的精度與經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)穿刺的便利，在顯著提高穿刺陽(yáng)性率的同時(shí)，能夠增加發(fā)覺(jué)有臨床意義的前列腺癌的比例并預(yù)防發(fā)覺(jué)無(wú)臨床意義的前列腺癌，與MRI下的穿刺相比操作更加便利。五、前列腺癌的醫(yī)治〔一〕觀察等待〔watchfulwaiting〕與主動(dòng)監(jiān)測(cè)〔activesurveillance〕觀察等待包含前列腺癌病程監(jiān)測(cè)，以期在病癥出現(xiàn)、檢查結(jié)果改變或PSA提示馬上出現(xiàn)病癥時(shí)能及時(shí)提供姑息醫(yī)治。因此，觀察不同于主動(dòng)監(jiān)測(cè)。觀察的目的是在前列腺癌不太可能導(dǎo)致死亡或顯著發(fā)病時(shí)，通過(guò)預(yù)防非治愈性醫(yī)治保持患者的生活質(zhì)量。觀察的主要優(yōu)勢(shì)是預(yù)防不必要的醫(yī)治〔如ADT）可能引起的不良反響。一般適用于預(yù)期壽命小于10年的各期患者。主動(dòng)監(jiān)測(cè)包含對(duì)疾病進(jìn)程的主動(dòng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，以期在發(fā)覺(jué)腫瘤進(jìn)展時(shí)能及時(shí)采取以根治為目的的干預(yù)措施，主要適用于預(yù)期壽命10年以上的低危前列腺癌患者，目的是在不影響總生存期的前提下，推遲可能的治愈性醫(yī)治從而減少醫(yī)治可能引起的副作用。由于這類患者有著更長(zhǎng)的預(yù)期壽命，因此應(yīng)當(dāng)對(duì)他們進(jìn)行緊密隨訪，包含DRE、PSA、mpMRI以及重復(fù)穿刺等，一旦發(fā)覺(jué)腫瘤進(jìn)展，應(yīng)馬上開(kāi)始醫(yī)治以免錯(cuò)過(guò)治愈時(shí)機(jī)。主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者入選標(biāo)準(zhǔn)包含：預(yù)期壽命10年以上，腫瘤分期cTl或cT2,PSA<10ng/ml,活檢Gleason評(píng)分36,陽(yáng)性針數(shù)32個(gè)，每個(gè)穿刺標(biāo)本中腫瘤所占比例350%。對(duì)這類患者實(shí)施主動(dòng)監(jiān)測(cè)前，要與患者充分溝通根治性手術(shù)和根治性放療的情況，告知患者在未來(lái)的某個(gè)階段可能要接受根治性的手術(shù)或者放療。隨訪過(guò)程中要進(jìn)行DRE〔至少每年1次）、PSA（至少每半年1次）、mpMRI以及重復(fù)穿刺（至少每3-5年1次）等檢查。當(dāng)重復(fù)活檢后的病理發(fā)生變化時(shí)，如Gleason評(píng)分、陽(yáng)性針數(shù)或者腫瘤所占體積，以及T分期進(jìn)展，則應(yīng)將主動(dòng)監(jiān)測(cè)調(diào)整為積極醫(yī)治?！捕掣涡郧傲邢偾谐g(shù)根治性前列腺切除術(shù)的目的是徹底去除腫瘤，同時(shí)保存控尿功能，盡可能地保存勃起功能。手術(shù)可以采納放開(kāi)、腹腔鏡以及機(jī)器人輔助腹腔鏡等方法。機(jī)器人輔助腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)可以縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中失血，但在早期功能恢復(fù)以及腫瘤效果方面并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。無(wú)論何種手術(shù)方法，經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師，術(shù)后病理切緣陽(yáng)性的比例較低，對(duì)腫瘤的操縱更好。醫(yī)治方法的選擇應(yīng)基于多學(xué)科醫(yī)師與患者的充分交流，包含泌尿外科、放療科、腫瘤內(nèi)科以及影像科，內(nèi)容應(yīng)包含各種醫(yī)治方法的獲益以及可能的并發(fā)癥。.低危前列腺癌由于根治性前列腺切除術(shù)圍手術(shù)期存在并發(fā)癥的可能，根治性前列腺切除術(shù)應(yīng)用于預(yù)期壽命10年或10年以上的患者。有研究指出，接受根治性前列腺切除術(shù)患者的15年前列腺癌特異性死亡率低達(dá)12%,而低?；颊邇H為5%o一項(xiàng)在695例早期前列腺癌患者〔大多數(shù)為T2期）中實(shí)施的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，比照了根治性前列腺切除術(shù)和觀察等待兩種方法的醫(yī)治效果。經(jīng)過(guò)12.8年的中位隨訪時(shí)間后，根治性前列腺切除術(shù)組患者的腫瘤特異性生存率、總生存率以及轉(zhuǎn)移和局部進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)了顯著改善。在23年的隨訪中死亡率顯著降低，絕對(duì)差異為11%。總體上需要醫(yī)治8例患者以預(yù)防1例死亡；而對(duì)于65歲以下的患者，需要醫(yī)治4例患者而預(yù)防1例死亡。該研究結(jié)果支持根治性前列腺切除術(shù)作為臨床局限性前列腺癌的醫(yī)治選擇。低危前列腺癌，病理盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性率小于5%,手術(shù)中沒(méi)有必要行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。.中危前列腺癌一項(xiàng)SPCG-4研究說(shuō)明，對(duì)于中危局限性前列腺癌，根治性前列腺切除可以在術(shù)后18年時(shí)降低總死亡率、腫瘤特異性死亡率以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。而另一項(xiàng)PIVOT研究說(shuō)明，根治性前列腺切除可以在術(shù)后10年時(shí)降低總死亡率，但并不降低腫瘤特異性死亡率。中危前列腺癌淋巴結(jié)陽(yáng)性的比率在3.7%與20.1%o如果評(píng)估淋巴結(jié)陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)5%,在根治性前列腺切除術(shù)的同時(shí)應(yīng)進(jìn)行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃，其他情況可以不做。.高危前列腺癌盡管并不是全部高危前列腺癌患者，根治性前列腺切除術(shù)后預(yù)后都較差，但這類患者術(shù)后PSA復(fù)發(fā)、需要術(shù)后輔助醫(yī)治、疾病轉(zhuǎn)移進(jìn)展以及死亡的危險(xiǎn)較高。高危前列腺癌的醫(yī)治尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。對(duì)于腫瘤并沒(méi)有固定盆壁，或者腫瘤未X尿道括約肌的患者，根治性前列腺切除術(shù)仍是一個(gè)合理的選擇。由于高危前列腺癌盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性的可能性為15%?40%,對(duì)于全部這類患者，根治性手術(shù)同時(shí)都應(yīng)同時(shí)實(shí)行擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。.盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)目前尚無(wú)足夠的證據(jù)證實(shí)根治性前列腺切除術(shù)中同時(shí)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)會(huì)有腫瘤醫(yī)治效果方面的獲益。然而目前普遍認(rèn)為淋巴結(jié)清掃術(shù)可以提供明確的病理分期以及預(yù)后的數(shù)據(jù)，其他任何現(xiàn)有的方法都無(wú)法替代。專家組建議使用在紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心開(kāi)發(fā)的列線圖來(lái)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，包含醫(yī)治前PSA、臨床分期和Gleason評(píng)分。是否實(shí)施淋巴結(jié)清掃術(shù)應(yīng)按淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率來(lái)決定，可應(yīng)用2%或者5%做為淋巴結(jié)清掃術(shù)的的臨界點(diǎn)。淋巴結(jié)清掃術(shù)都應(yīng)當(dāng)采納擴(kuò)大的盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，清掃范圍包含：上界為骼外靜脈，外側(cè)界為盆壁，內(nèi)側(cè)界為膀胱壁，下界為為盆腔底部，遠(yuǎn)端為庫(kù)柏氏韌帶，近端為骼內(nèi)動(dòng)脈。有幾項(xiàng)研究支持?jǐn)U大的淋巴結(jié)清掃術(shù)具有生存優(yōu)勢(shì)，這可能是由于切除了微小轉(zhuǎn)移病變。淋巴結(jié)清掃術(shù)可通過(guò)腹腔鏡、機(jī)器人輔助腹腔鏡或者放開(kāi)手術(shù)完成，這三種手術(shù)方法的并發(fā)癥發(fā)生率相似。有研究說(shuō)明，對(duì)于cNO的患者，根治性前列腺切除術(shù)中行淋巴結(jié)清掃術(shù)證實(shí)為pNl,15年的腫瘤特異性生存率和總生存率分別為45%和42%o淋巴結(jié)清掃的個(gè)數(shù)，陽(yáng)性淋巴結(jié)的個(gè)數(shù)，淋巴結(jié)內(nèi)腫瘤所占體積以及腫瘤是否X淋巴結(jié)被膜是pNl患者根治性前列腺切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素。陽(yáng)性淋巴結(jié)的密度大于20%提示預(yù)后不良。.根治性前列腺切除術(shù)后輔助醫(yī)治對(duì)于術(shù)后pT3pNO的患者，由于切緣陽(yáng)性（影響最大）、腫瘤突破包膜、或者X精囊等因素術(shù)后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，盡管PSA<0.1ng/ml,應(yīng)考慮針對(duì)前列腺窩的輔助放療或者挽救性放療。輔助應(yīng)用內(nèi)分泌醫(yī)治可能具有無(wú)疾病進(jìn)展生存〔PFS）優(yōu)勢(shì)，但沒(méi)有總生存期（OS）優(yōu)勢(shì)。對(duì)于pNl的患者，根治術(shù)后早期聯(lián)合輔助內(nèi)分泌醫(yī)治10年的腫瘤特異性生存率可以到達(dá)80%,這種腫瘤特異性生存率和總生存率的提高已經(jīng)在前瞻性隨機(jī)對(duì)比臨床研究中證實(shí)。對(duì)于pNl的患者，術(shù)后輔助放療可能獲益。然而，受益程度主要取決于腫瘤的特點(diǎn)，如3?4個(gè)以下陽(yáng)性淋巴結(jié)，Gleason評(píng)分7?10分，pT3?4期，以及切緣陽(yáng)性。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)回憶性研究指出，根治術(shù)后輔助放療，總生存期有提高的趨勢(shì)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，而腫瘤特異性生存無(wú)明顯延長(zhǎng)。輔助放療的放射范圍尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，大多數(shù)采取整個(gè)盆腔放療。根治術(shù)后的輔助化療尚無(wú)明確結(jié)論，仍處于臨床試驗(yàn)階段。.保存性神經(jīng)手術(shù)的適應(yīng)證大多數(shù)局限性前列腺癌都可以采取保存性神經(jīng)的根治性前列腺切除術(shù)，明確的手術(shù)禁忌證是包膜外受侵高風(fēng)險(xiǎn)的患者，如cT2c或者cT3期前列腺癌，或者是活檢Gleason評(píng)分7分以上前列腺癌。術(shù)前mpMRI可能對(duì)選擇患者有所援助，如果術(shù)中發(fā)覺(jué)可能殘存腫瘤，術(shù)者應(yīng)切除血管神經(jīng)束，術(shù)中冰凍可能對(duì)這些決策有所援助。.放療后生化復(fù)發(fā)的手術(shù)醫(yī)治根治性前列腺切除術(shù)是前列腺癌外放療后生化復(fù)發(fā)患者的一種挽救性醫(yī)治，但是與根治性前列腺切除術(shù)做為初始醫(yī)治相比，其并發(fā)癥〔包含尿失禁、勃起功能障礙和膀胱頸攣縮)發(fā)生率仍較高。10年總生存率和腫瘤特異性生存率分別是54%?89%和70%?83%。患者的選擇非常重要，挽救性前列腺切除術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師進(jìn)行?！踩惩夥派溽t(yī)治〔externalbeamradio-therapy,EBRT)根治性外放射醫(yī)治：根治性EBRT與根治性前列腺切除術(shù)相似，是前列腺癌患者最重要的根治性醫(yī)治手段之一。主要有三維適形放射醫(yī)治(three-dimensionalconformalradiotherapy,3D-CRT)和調(diào)強(qiáng)適形放療(intensitymodulatedradiotherapy,IMRT)、圖形引導(dǎo)下放射醫(yī)治(imageguidedradiationtherapy,IGRT)等技術(shù)，目前已成為放射醫(yī)治的主流技術(shù)。EBRT具有療效好、適應(yīng)證廣、并發(fā)癥及不良反響小等優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于低危前列腺癌患者能到達(dá)與根治性手術(shù)醫(yī)治相似的療效。依據(jù)放療醫(yī)治目的不同，EBRT分為三類，根治性放療，是局限性和局部進(jìn)展期前列腺癌患者的根治性醫(yī)治手段之一；術(shù)后輔助和術(shù)后挽救性放療；轉(zhuǎn)移性癌的姑息性放療，以減輕病癥、改善生活質(zhì)量。.根治性外放療的適應(yīng)證局限性前列腺癌：低?；颊?T1?2a,Gleason<6,PSA<10ng/ml)：外放射醫(yī)治和根治性前列腺切除術(shù)均為首選方法，高齡患者首選根治性外放射醫(yī)治。中?；颊?T2b或Gleason7或PSA10?20ng/ml)：放療和手術(shù)均為首選方法，高齡患者建議首選根治性外放射醫(yī)治，可選擇聯(lián)合短程新輔助/同期/輔助內(nèi)分泌醫(yī)治(4?6個(gè)月)。高危患者1NT2c或Gleason28或PSA>20ng/ml)：首選外放射醫(yī)治，需聯(lián)合長(zhǎng)程新輔助/同期/輔助內(nèi)分泌醫(yī)治〔2?3年)，但可選擇手術(shù)。局部進(jìn)展期前列腺癌(T3?4N0M0)：首選根治性外放射醫(yī)治，需聯(lián)合長(zhǎng)程新輔助/同期/輔助內(nèi)分泌醫(yī)治〔2?3年)。在過(guò)去的幾十年間隨著RT技術(shù)的開(kāi)展，已能夠平安地采納較高的放射劑量進(jìn)行醫(yī)治。三維適形放療(3D-CRT)使用計(jì)算機(jī)軟件，結(jié)合醫(yī)治部位內(nèi)部解剖CT圖像，能夠以較低的遲發(fā)性反響風(fēng)險(xiǎn)，施加更高的累積劑量。第二代三維技術(shù)調(diào)強(qiáng)放療UMRT)］在實(shí)際應(yīng)用中越來(lái)越多，因?yàn)樵诰植慷侨垦芯恐校琁MRT與3D-CRT相比降低了胃腸道毒性風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于3D-CRT或IMRT,必須每日采納影像引導(dǎo)放療技術(shù)UGRT）進(jìn)行前列腺定位，以到達(dá)靶區(qū)邊界縮小和醫(yī)治X的目的。常規(guī)采納的70Gy劑量被認(rèn)為已經(jīng)不夠。對(duì)于低?；颊吆线m采納75.6?79.2Gy的總劑量，常規(guī)分次照耀前列腺（包含或不包含精囊）。中危和高?；颊呖山邮躕達(dá)81.0Gy的放療劑量。大分割影像引導(dǎo)IMRT方案（每次2.4~4Gy,共4?6周），其療效和毒性與常規(guī)分割I(lǐng)MRT相似?？梢钥紤]使用這些放療技術(shù)替代常規(guī)分割方案，臨床隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果已說(shuō)明，劑量提升與生化結(jié)果的改善具有相關(guān)性。立體定向體部放療［SBRT）是一種新興的醫(yī)治技術(shù)，在5次或更少次數(shù)分割醫(yī)治中提供高適形、高劑量輻射，只有在X的影像引導(dǎo)，這種醫(yī)治才是平安的。與標(biāo)準(zhǔn)放療技術(shù)相比，SBRT具有較好的無(wú)生化進(jìn)展生存率和相似的早期毒性1膀胱、直腸和生活質(zhì)量）。但與IMRT相比，SBRT可能不良反響相對(duì)更加嚴(yán)峻。.外放射醫(yī)治并發(fā)癥放療引起的不良反響與單次劑量和總劑量、放療方案和照耀體積有關(guān)。急性期常見(jiàn)的不良反響包含尿頻、血尿、腹瀉、便血等，放療結(jié)束后數(shù)周根本消逝。晚期副反響包含直腸出血，放射性膀胱炎出血等。采納適形放療和調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)醫(yī)治后上述并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低，但盆腔放療可能增加患者患直腸癌或膀胱癌等第二原發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。.根治術(shù)后即刻或者輔助放療對(duì)于包膜外XpT3,Gleason評(píng)分＞7分，以及切緣陽(yáng)性R1的患者，術(shù)后5年局部復(fù)發(fā)的概率高達(dá)50%。全球范圍內(nèi)主要有3項(xiàng)RCT研究涉及這類患者術(shù)后輔助放療的問(wèn)題。目前的結(jié)論是對(duì)于pT3pNO患者，術(shù)后PSA水平v0.1ng/ml,由于切緣陽(yáng)性（最重要的因素）、包膜X和（或）X精囊而引起局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，目前可以有兩種選擇與患者交流：①在排尿功能恢復(fù)后即刻對(duì)手術(shù)地域進(jìn)行輔助放療。②臨床上緊密隨訪，在PSA超過(guò)0.5ng/ml時(shí)開(kāi)始進(jìn)行挽救性放療。.遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的放射性醫(yī)治對(duì)于前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移，放療是一種有效的姑息療法。孤立的有病癥的骨轉(zhuǎn)移病灶可通過(guò)EBRT醫(yī)治。通?？梢圆杉{短療程照耀醫(yī)治伴骨轉(zhuǎn)移前列腺癌對(duì)于非椎體轉(zhuǎn)移的患者，依據(jù)美國(guó)放射學(xué)會(huì)的醫(yī)治指南，大局部都應(yīng)當(dāng)采納單次8Gy醫(yī)治?！菜摹辰嚯x放射醫(yī)治近距離放射醫(yī)治fbrachytherapy）是一種醫(yī)治局限性前列腺癌的技術(shù)手段，通過(guò)三維醫(yī)治方案系統(tǒng)的X定位,將放射性粒子植入前列腺內(nèi)，提高前列腺的局部劑量，減少直腸和膀胱的放射劑量，其療效肯定、創(chuàng)傷小，尤其合適于不能耐受根治性前列腺切除術(shù)的高齡前列腺癌患者。傳統(tǒng)上近距離放療用于低風(fēng)險(xiǎn)病例，因?yàn)樵缙谘芯堪l(fā)覺(jué)對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，近距離放療的療效低于EBRT。但是,越來(lái)越多的證據(jù)說(shuō)明，隨著近距離放療的技術(shù)進(jìn)步，在高危局限性和局部晚期前列腺癌中，近距離放療也能發(fā)揮肯定的作用。目前主要有兩種前列腺近距離放療方法：低劑量（LDR）和高劑量（HDR）近距離放療。LDR近距離放療包含在前列腺中放置X性粒源植入物。從這些低能量場(chǎng)源發(fā)射的小范圍輻射同意將足夠的放射劑量作用到前列腺內(nèi)的病變，預(yù)防了膀胱和直腸的過(guò)度照耀。X性近距離放療作為一種單一療法，合適醫(yī)治低危患者IcTlc?T2a、Gleason分級(jí)為<6.PSA<10ng/ml）o對(duì)于中危前列腺癌，近距離放療可結(jié)合EBRT（45Gy）,以及加用或不加用新輔助ADTo高危患者通常被認(rèn)為不合適單純使用X性近距離放療。前列腺過(guò)大或過(guò)小、有膀胱出口梗阻病癥（國(guó)際前列腺病癥評(píng)分較高）、或之前接受過(guò)TURP的患者并非近距離放療的理想候選者。對(duì)于這些患者，植入可能會(huì)更困難,且發(fā)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)增加。HDR近距離放療是指臨時(shí)插入輻射源，是對(duì)高危前列腺癌患者在EBRT醫(yī)治中的一種增強(qiáng)劑量的新方法。聯(lián)用EBRT（40?50Gy）和HDR近距離放療，可在高危局限性或局部晚期前列腺癌患者中提高放射劑量，同時(shí)最大限度地減少急性或晚期毒性。近距離放療聯(lián)合EBRT,同時(shí)參加ADT12或3年）是醫(yī)治高危患者的常見(jiàn)方案。三種醫(yī)治聯(lián)合應(yīng)用效果較好，有研究說(shuō)明9年無(wú)疾病進(jìn)展生存率和疾病特異性生存率分別達(dá)87%和91%o與LDR近距離放療相比，HDR近距離放療患者尿頻、尿急和直腸疼痛的風(fēng)險(xiǎn)更低。有研究指出HDR近距離放療后勃起功能障礙風(fēng)險(xiǎn)低于LDR近距離放療。〔五〕質(zhì)子醫(yī)治早在上世紀(jì)五十年代就開(kāi)始應(yīng)用質(zhì)子束放療醫(yī)治癌癥患者。質(zhì)子醫(yī)治的支持者認(rèn)為，這種形式的放療在某些臨床情況下可能優(yōu)于X射線1光子）為根底的放療。質(zhì)子醫(yī)治可以將高度適形的放射劑量送到前列腺。以質(zhì)子為根底的醫(yī)治在前列腺周圍正常組織照耀到劑量更低。然而，這些組織并不是前列腺放療不良反響的常規(guī)致病因素，所以降低對(duì)這些非關(guān)鍵組織的劑量，益處并不明顯。美國(guó)放射腫瘤協(xié)會(huì)（ASTRO）認(rèn)為質(zhì)子束醫(yī)治與其他前列腺癌醫(yī)治的療效比擬尚無(wú)明確結(jié)論。因此目前可用的醫(yī)治方案中，質(zhì)子束醫(yī)治局限性前列腺癌的作用尚不明確。雖然質(zhì)子束醫(yī)治不是一種新技術(shù)，但其在醫(yī)治前列腺癌中的應(yīng)用還要繼續(xù)開(kāi)展。ASTRO強(qiáng)烈支持對(duì)臨床試驗(yàn)中的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行開(kāi)發(fā)，對(duì)達(dá)成質(zhì)子醫(yī)治前列腺癌的共識(shí)非常必要，特別是比照擬質(zhì)子醫(yī)治與其他放療方法（如IMRT和近距離放療)至關(guān)重要。由于我國(guó)目前質(zhì)子放療設(shè)備普及率較低，費(fèi)用昂貴，鑒于上述情況，目前并不建推舉大范圍廣泛開(kāi)展質(zhì)子醫(yī)治?！擦尘窒扌郧傲邢侔┑钠渌t(yī)治對(duì)于局限性前列腺癌，除了上述提到的醫(yī)治方法以外，還相繼出現(xiàn)了多種其他方法。目前比擬成熟而且有肯定數(shù)據(jù)支持的方法主要是前列腺冷凍消融［CSAP)和高能聚焦超聲(HIFU)o冷凍消融［CSAP),是通過(guò)局部冷凍來(lái)破壞腫瘤組織。有研究指出，低危患者經(jīng)過(guò)冷凍醫(yī)治后5年無(wú)生化復(fù)發(fā)率在65%?92%。冷凍醫(yī)治和根治性前列腺切除術(shù)對(duì)于單側(cè)前列腺癌具有類似的腫瘤醫(yī)治結(jié)果。有研究比照了T2或T3期前列腺癌患者冷凍醫(yī)治和EBRT的醫(yī)治效果。全部患者均接受新輔助ADT醫(yī)治。結(jié)果顯示在3年總生存期和無(wú)疾病生存期上都無(wú)顯著差異，接受冷凍醫(yī)治的患者醫(yī)治后性功能較差。但也有研究發(fā)覺(jué)，冷凍消融相比EBRT無(wú)生化進(jìn)展生存率較低，盡管腫瘤特異性生存期和總體生存期相似。CSAP潛在的適應(yīng)患者包含局限性前列腺癌，PSA<20ng/ml,Gleason評(píng)分v7分，低危前列腺癌或者中危前列腺癌患者但身體狀況不合適放療或者手術(shù)醫(yī)治，前列腺體積v40ml。目前尚無(wú)10年以上有關(guān)腫瘤醫(yī)治效果的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，因此對(duì)于預(yù)期壽命10年以上的患者，應(yīng)充分告知。高能聚焦超聲（HIFU）是利用超聲波，通過(guò)機(jī)械作用和熱作用損傷腫瘤組織，到達(dá)醫(yī)治作用。HIFU目前已經(jīng)用于前列腺癌的初始醫(yī)治以及放療后復(fù)發(fā)。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，111例局限性前列腺癌患者使用HIFUo2年無(wú)其他根治醫(yī)治生存率為89%,12個(gè)月時(shí)患者保存控尿功能和勃起功能的比例分別為97%和78%O在中位隨訪64個(gè)月后，48%的患者預(yù)防應(yīng)用ADT醫(yī)治。HIFU也可用于放療后復(fù)發(fā)的患者。研究指出，HIFU醫(yī)治后，中位無(wú)生化復(fù)發(fā)生存期為63個(gè)月，5年總生存率88%,腫瘤特異性生存率94%o在中位隨訪64個(gè)月后，48%的患者預(yù)防應(yīng)用ADT醫(yī)治。其他新興的局部療法，如血管靶向光動(dòng)力學(xué)（VTP）醫(yī)治，值得進(jìn)一步研究。一項(xiàng)多中心、放開(kāi)、3期隨機(jī)對(duì)比試驗(yàn)中，413例低危前列腺癌患者隨機(jī)接受VTP醫(yī)治（靜脈注射帕利泊芬，光纖插入前列腺中，隨后激光激活）或動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。中位隨訪24個(gè)月后，VTP組中28%的患者疾病進(jìn)展，而主動(dòng)監(jiān)測(cè)組為58%。VTP組中前列腺再次活檢結(jié)果陰性更為普遍。VTP組最常見(jiàn)的嚴(yán)峻不良反響是尿潴留，均在2個(gè)月內(nèi)緩解?！财摺承奂に貏儕Z醫(yī)治雄激素剝奪醫(yī)治1ADT）作為晚期前列腺癌患者的主要全身性醫(yī)治，或者作為新輔助/輔助醫(yī)治聯(lián)合放療，用于醫(yī)治局限性或局部晚期前列腺癌。公認(rèn)的去勢(shì)水平的定義是睪酮V50ng/dl(1.7nmol/L),這是40多年前制定的標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)時(shí)的檢測(cè)技術(shù)水平有限。現(xiàn)有的方法證實(shí)手術(shù)去勢(shì)后睪酮的平均水平是15ng/dl,因此睪酮＜20ng/dI(0.7nmol/L)應(yīng)該是比擬合理的去勢(shì)水平。目前也有很多研究結(jié)果證實(shí)，睪酮水平越低，醫(yī)治效果越好。ADT類型ADT可采納手術(shù)去勢(shì)(雙側(cè)睪丸切除術(shù))或藥物去勢(shì)，包含促黃體素釋放素(LHRH,也被稱為促性腺激素釋放激素或GnRH)沖動(dòng)劑或拮抗劑，兩者顯現(xiàn)出同等效果。對(duì)于明顯轉(zhuǎn)移且有可能因初期單純使用LHRH沖動(dòng)劑醫(yī)治引起睪酮急劇增加而出現(xiàn)相關(guān)病癥的患者，抗雄激素醫(yī)治應(yīng)當(dāng)與初始LHRH沖動(dòng)劑同時(shí)開(kāi)始，或者提前開(kāi)始，并應(yīng)當(dāng)延續(xù)這種聯(lián)合醫(yī)治至少7天的時(shí)間，以阻斷配體與雄激素受體的結(jié)合。與LHRH沖動(dòng)劑先激發(fā)LHRH受體再引起性腺功能低下不同，LHRH拮抗劑開(kāi)始即迅速并直接地抑制雄激素的釋放。因此，使用這類藥物的初始睪酮不會(huì)急劇增加，因此也不必與抗雄激素一起共同給藥。最近的證據(jù)說(shuō)明，睪丸切除術(shù)可能比LHRH沖動(dòng)劑更平安。睪丸切除術(shù)后患者出現(xiàn)骨折、外周動(dòng)脈疾病和心臟相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較低，兩種方法出現(xiàn)糖尿病、深靜脈血栓形成、肺栓塞和認(rèn)知障礙等風(fēng)險(xiǎn)類似。藥物去勢(shì)或手術(shù)去勢(shì)聯(lián)合一種抗雄激素制劑被稱為聯(lián)合雄激素阻斷。目前為止尚無(wú)前瞻性隨機(jī)研究證實(shí)聯(lián)合雄激素阻斷比按順序使用LHRH沖動(dòng)劑和抗雄藥物有生存優(yōu)勢(shì)。薈萃分析數(shù)據(jù)提示比卡魯胺可能會(huì)使總體生存率相對(duì)于使用LHRH沖動(dòng)劑單藥醫(yī)治改善5%到20%,但是需要臨床試驗(yàn)對(duì)這一假設(shè)進(jìn)行檢驗(yàn)。抗雄藥物單藥醫(yī)治的有效性不如藥物去勢(shì)或手術(shù)去勢(shì)，因此不推舉作為主要ADToADT醫(yī)治低危前列腺癌患者在社區(qū)醫(yī)院中，ADT常常用來(lái)醫(yī)治早期低危前列腺癌，尤其是老年人。然而這種做法已受到研究結(jié)果的質(zhì)疑。一項(xiàng)包含66717位T1?T2期前列腺癌的老年患者的研究發(fā)覺(jué)，接受ADT醫(yī)治的患者與單純采取觀察的患者相比，15年后并無(wú)生存獲益。類似研究也發(fā)覺(jué)臨床局限性前列腺癌患者不能單純從ADT醫(yī)治中得到生存獲益。ADT醫(yī)治不應(yīng)成為早期前列腺癌患者的常規(guī)醫(yī)治方法。ADT醫(yī)治中危前列腺癌目前為止主要有三項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，短期ADT參加放療后可改善總生存和腫瘤特異性生存TranTasman放射腫瘤組(TROG)9601、DanaFarber癌癥研究所(DFCI)95096、腫瘤放射醫(yī)治協(xié)作組(RTOG)9408]o總體結(jié)果顯示，對(duì)于中危前列腺癌患者，4個(gè)月的ADT醫(yī)治聯(lián)合EBRT,可以改善患者總生存，但在此根底上加用紫杉醇、雌莫西汀和依托泊昔（TEE）的化療，并不能改善生存。ADT醫(yī)治高危前列腺癌ADT聯(lián)合EBRT是高?；驑O高危患者的一種有效的主要醫(yī)治。在多項(xiàng)隨機(jī)三期研究中，這種聯(lián)合醫(yī)治的腫瘤特異性和總體生存均優(yōu)于單一方法醫(yī)治組。越來(lái)越多的證據(jù)傾向于認(rèn)為長(zhǎng)期新輔助/聯(lián)合/輔助ADT優(yōu)于相應(yīng)的短期醫(yī)治，目前認(rèn)為ADT醫(yī)治應(yīng)延續(xù)2?3年。經(jīng)選擇的病例還可以考慮在ADT聯(lián)合EBRT醫(yī)治的同時(shí)，加用6周期多西他賽化療。此外，對(duì)于這類患者，還可以考慮EBRT聯(lián)合近距離放療，加用或者不加用新輔助/聯(lián)合/輔助ADT醫(yī)治。此外，對(duì)于年輕的高危前列腺癌患者，根治性前列腺切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)也是一種醫(yī)治選擇，年輕和身體健康的患者可以從中獲益。ADT醫(yī)治極高危前列腺癌該類患者的醫(yī)治選擇包含EBRT聯(lián)合長(zhǎng)期ADT醫(yī)治；EBRT聯(lián)合近距離放療，加用或者不加用長(zhǎng)期ADT醫(yī)治；年輕和身體健康的患者行根治性前列腺切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（腫瘤未固定盆壁）；對(duì)于不合適行根治性醫(yī)治的患者，可考慮ADT或者觀察等待。對(duì)于局部患者可考慮在EBRT醫(yī)治后，延續(xù)ADT醫(yī)治同時(shí)，加用6周期多西他賽化療。ADT醫(yī)治淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移性前列腺癌ADT醫(yī)治或者是EBRT聯(lián)合2?3年新輔助/聯(lián)合/輔助ADT醫(yī)治，是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性前列腺癌的醫(yī)治選擇。ADT是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的醫(yī)治選擇。ADT醫(yī)治下原發(fā)病灶的處理美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)和德國(guó)慕尼黑腫瘤登記數(shù)據(jù)庫(kù)的回憶性研究都顯示，在新診斷的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中，一小局部患者可以從根治性切除切除術(shù)或者近距離放療中，有總生存和腫瘤特異性生存方面的獲益。也有小樣本對(duì)前瞻性研究發(fā)覺(jué)，對(duì)于局部有選擇的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，骨轉(zhuǎn)移灶在3處以下，ADT醫(yī)治6個(gè)月后，進(jìn)行前列腺根治切除，可以有更好的腫瘤特異性生存。當(dāng)然目前這些結(jié)論依舊是試驗(yàn)性的，有待大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。ADT醫(yī)治生化復(fù)發(fā)根治性醫(yī)治后只有PSA水平升高，但沒(méi)有臨床復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移證據(jù)也無(wú)腫瘤病癥的患者，是否使用ADT醫(yī)治尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。這些患者中有一些最終因癌癥而死亡。對(duì)于僅有PSA水平升高的患者，使用ADT醫(yī)治的時(shí)機(jī)受到PSA增長(zhǎng)速度、患者和醫(yī)師焦慮程度、ADT的副作用、以及患者潛在并發(fā)癥等因素的影響。早期ADT是可以接受的，局部患者也可以選擇緊密觀察至癌癥進(jìn)展，屆時(shí)考慮采納適當(dāng)?shù)尼t(yī)治方案。早期使用ADT醫(yī)治可能比延遲醫(yī)治要好，雖然對(duì)早期和晚期的定義〔即PSA水平）仍存在爭(zhēng)議。PSA升高和〔或）PSA倍增時(shí)間較短、預(yù)期壽命較長(zhǎng)的患者，應(yīng)當(dāng)鼓舞其考慮盡早接受ADT醫(yī)治。間歇ADT醫(yī)治與延續(xù)內(nèi)分泌醫(yī)治在大多數(shù)研究中，與常規(guī)連續(xù)性給藥方法相比，間歇ADT醫(yī)治會(huì)帶來(lái)生活質(zhì)量方面的改善，但也有一些研究得出相反結(jié)論，但間歇ADT醫(yī)治無(wú)生存期優(yōu)勢(shì)。因此，對(duì)于有轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，間歇ADT醫(yī)治僅在不良反響嚴(yán)峻的患者中考慮使用，并且要與患者充分交流。ADT醫(yī)治與化療聯(lián)合應(yīng)用目前已經(jīng)有三項(xiàng)大型的隨機(jī)對(duì)比研究，比擬單純應(yīng)用ADT與ADT聯(lián)合應(yīng)用多西他賽方案化療醫(yī)治轉(zhuǎn)移性前列腺癌的效果，包含GETUG15.CHAARTED和STAMPEDE研究，依據(jù)這些研究的數(shù)據(jù)，目前多西他賽方案化療聯(lián)合ADT應(yīng)該是初診轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)治方案，尤其對(duì)于高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的前列腺癌患者，更是如此。傳統(tǒng)ADT的不良反響ADT可產(chǎn)生各種不良反響，包含熱潮紅、血管舒縮不穩(wěn)定、骨質(zhì)疏松、較高的臨床骨折發(fā)生率、肥胖、胰島素抵抗、血脂改變、糖尿病、腎臟損傷和心血管疾病等風(fēng)險(xiǎn)。最近的證據(jù)提示在ADT和認(rèn)知功能減退或未來(lái)阿爾茨海默氏病之間可能存在聯(lián)系，總體而言，延續(xù)使用ADT的副作用隨著醫(yī)治時(shí)間的延長(zhǎng)而增力口。ADT中的骨骼健康A(chǔ)DT與更高的臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。例如，在大規(guī)模人群研究中，ADT與骨折風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加21%?54%。長(zhǎng)時(shí)間的醫(yī)治時(shí)間使骨折的危險(xiǎn)性更大。ADT加速骨代謝并降低骨礦物質(zhì)密度，建議按照骨質(zhì)疏松癥的推舉：1）全部50歲以上的男性補(bǔ)充鈣（每日1200mg）和維生素D3（每日800?1000IU）。2）當(dāng)男性骸骨骨折的10年可能性N3%或嚴(yán)峻骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性骨折的10年可能性220%時(shí)，便應(yīng)給予額外醫(yī)治。目前，如果藥物醫(yī)治會(huì)引起絕對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)，建議采納地諾單抗（每6個(gè)月60mg）、哇來(lái)膝酸（每年5mg靜注）或阿屈磷酸鹽（每周70mg口服）醫(yī)治。ADT與糖尿病和心血管疾病研究顯示，ADT與較高的糖尿病和心血管疾病發(fā)生率相關(guān)。ADT醫(yī)治期間較高的糖尿病和心血管病風(fēng)險(xiǎn)可由幾種機(jī)制進(jìn)行說(shuō)明。ADT增加脂肪量，增加空腹血漿胰島素水平，并降低胰島素靈敏度。ADT還增加血清膽固醇和甘油三酯水平。心血管疾病和糖尿病是一般人群發(fā)病率和死亡率的主要原因。依據(jù)所觀察到的由ADT引起的不良代謝反響以及ADT與較高糖尿病和心血管疾病發(fā)生率間的相關(guān)性，建議對(duì)接受ADT醫(yī)治的患者進(jìn)行篩查和干預(yù)以預(yù)防/醫(yī)治糖尿病和心血管病。〔八〕去勢(shì)抵抗性前列腺癌的醫(yī)治.去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)的定義CRPC是指睪酮到達(dá)去勢(shì)水平后(<50ng/dl或1.7nmol/L),至少出現(xiàn)下面情況的一種：1)生化復(fù)發(fā)：間隔1周以上連續(xù)3次PSA上升，2次升高均在PSA低點(diǎn)50%以上，并且PSA>2ng/mlo2)影像學(xué)進(jìn)展：新發(fā)病灶的出現(xiàn)，包含骨掃描提示2處或以上的新發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶，或者是應(yīng)用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的新發(fā)軟組織病灶。單純病癥上進(jìn)展不能夠診斷為CRPC,需要進(jìn)一步的評(píng)估。.無(wú)病癥非轉(zhuǎn)移性CRPC(M0CRPC)相對(duì)一再的醫(yī)治后PSA監(jiān)測(cè)，使得CRPC可以更早的發(fā)覺(jué)，有研究說(shuō)明，PSA開(kāi)始上升的2年內(nèi)，約有三分之一的患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。兩項(xiàng)有關(guān)MOCRPC的臨床研究，改變了這類患者的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)治方案。阿帕魯胺(apalutamide)是一種新的非幽體雄激素受體阻斷劑，其與雄激素受體的結(jié)合力是比卡魯胺的7?10倍，能夠強(qiáng)效抑制雄激素受體的功能。SPARTAN是多中心、雙盲、撫慰劑對(duì)比的HI期臨床研究，觀察阿帕魯胺在M0CRPC中的療效。研究共納入了1207例MOCRPC患者，PSA倍增時(shí)間小于10個(gè)月,按照阿帕魯胺和撫慰劑2：1的比例入組。全部患者均維持內(nèi)分泌醫(yī)治。結(jié)果顯示，無(wú)轉(zhuǎn)移生存時(shí)間在阿帕魯胺組為40.5個(gè)月，撫慰劑組為16.2個(gè)月［HR0.28,尸V0.001）,次要觀察終點(diǎn)如病癥進(jìn)展時(shí)間（HR0.45,P<0.001k出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時(shí)間〔HR。.27,P<0.001）在阿帕魯胺組也是顯著延長(zhǎng)的。總生存［OS）數(shù)據(jù)在研究報(bào)道時(shí)尚不充分，但差異沒(méi)有顯著性（”R0.70,。=0.07）,有待進(jìn)一步隨訪觀察。平安性方面，由于不良反響而停止醫(yī)治的患者比例在阿帕魯胺組為10.6%,撫慰劑組為7.0%。阿帕魯胺組常見(jiàn)的副反響為乏力、高血壓、皮疹等，需要指出的是阿帕魯胺組出現(xiàn)甲狀腺功能減退的比例為8.1%,高于撫慰劑組的2%,提示今后臨床使用阿帕魯胺時(shí)需要加強(qiáng)對(duì)甲狀腺功能的監(jiān)測(cè)。恩雜魯胺也是新的非幽體雄激素受體阻斷劑，其與雄激素受體的結(jié)合力是比卡魯胺的5?8倍，也能夠強(qiáng)效抑制雄激素受體的功能。恩雜魯胺有關(guān)M0CRPC的研究有STRIVE研究和PROSPER研究。STRIVE研究入組了轉(zhuǎn)移性CRPC和M0CRPC患者，觀察恩雜魯胺和比卡魯胺的療效差異。結(jié)果顯示，在研究發(fā)表時(shí)，MOCRPC患者中恩雜魯胺組中位無(wú)進(jìn)展生存［PFS）沒(méi)有到達(dá)，但顯著長(zhǎng)于比卡魯胺對(duì)比組的8.6個(gè)月（HR0.24,PV0.001）,PSA下降超過(guò)50%和90%的比例在兩組分別為91%對(duì)42%、76%對(duì)12%。該研究沒(méi)有報(bào)道OS數(shù)據(jù)。PROSPER研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、撫慰劑對(duì)比的m期臨床研究，目前PROSPER研究的結(jié)果沒(méi)有正式發(fā)表。該研究的入組標(biāo)準(zhǔn)與SPARTAN研究類似，無(wú)轉(zhuǎn)移生存時(shí)間在恩雜魯胺組顯著延長(zhǎng)（36.6個(gè)月對(duì)14.7個(gè)月，HR0.29,P<0.001）,至PSA進(jìn)展的時(shí)間分別為37.2個(gè)月對(duì)3.9個(gè)月（HR0.07,P<0.001）,中期分析沒(méi)有發(fā)覺(jué)兩組在OS方面存在顯著差異?；谏鲜鯥II期臨床研究，對(duì)于轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高（PSADT小于10個(gè)月）的MOCRPC患者的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)治是在ADT醫(yī)治的根底上聯(lián)合阿帕魯胺或恩雜魯胺?？紤]到積極聯(lián)合醫(yī)治的OS尚沒(méi)有顯著差異，因此對(duì)這類患者在ADT醫(yī)治根底上觀察也是一種推舉意見(jiàn)。考慮到阿帕魯胺和恩雜魯胺是通過(guò)進(jìn)一步抑制雄激素信號(hào)通路來(lái)延緩M0CRPC患者的腫瘤進(jìn)展，因此在邏輯上采納阿比特龍醫(yī)治也可能起到類似作用。IMAAGEN研究證實(shí)了這一想法。該研究是單臂研究，入組132例MOCRPC患者，采納阿比特龍聯(lián)合潑尼松醫(yī)治后，PSA下降大于50%和90%的比例分別為86.9%和59.8%,中位PSA進(jìn)展時(shí)間為28.7個(gè)月。因此，對(duì)于臨床上獲得阿帕魯胺或恩雜魯胺困難、又不情愿接受觀察的患者，可以選擇使用阿比特龍聯(lián)合潑尼松醫(yī)治。既往對(duì)這類患者可以選擇使用一代抗雄藥物或酮康嘎醫(yī)治，但沒(méi)有生存獲益的依據(jù)。其它需要指出的是，在上述研究中，篩查轉(zhuǎn)移灶使用的是傳統(tǒng)的影像學(xué)工具，如CT、MRL骨掃描等。但隨著PET-CT在臨床的應(yīng)用開(kāi)展，一些患者采納傳統(tǒng)影像學(xué)檢查沒(méi)有發(fā)覺(jué)轉(zhuǎn)移灶，而PET-CT卻發(fā)覺(jué)轉(zhuǎn)移灶，這些患者實(shí)際上是有轉(zhuǎn)移的CRPC,不能完全照搬上述研究結(jié)論,需要臨床積極醫(yī)治，緊密隨診。對(duì)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高的MOCRPC患者的醫(yī)治意見(jiàn)總結(jié)如下。(1)建議使用阿帕魯胺或者恩雜魯胺。(2)在上述兩種醫(yī)治策略臨床實(shí)行困難時(shí)可以選擇使用阿比特龍聯(lián)合潑尼松醫(yī)治。(3)假設(shè)因?yàn)楦鞣N原因不接受上述醫(yī)治，也可以選擇延續(xù)內(nèi)分泌醫(yī)治的根底上觀察。(4)不建議在臨床試驗(yàn)之外使用化療或者免疫醫(yī)治。.轉(zhuǎn)移性CRPCCRPC患者去勢(shì)醫(yī)治的作用前列腺癌最終進(jìn)入CRPC階段，僅有兩項(xiàng)研究證實(shí)了在二三線醫(yī)治中維持去勢(shì)醫(yī)治的較微弱的生存優(yōu)勢(shì)。然而在缺少前瞻性研究的前提下，維持去勢(shì)醫(yī)治可能獲得的收益超過(guò)醫(yī)治可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，目前全部的臨床研究也都基于維持去勢(shì)水平，因此在這類患者人群中應(yīng)維持去勢(shì)醫(yī)治。(2)轉(zhuǎn)移性CRPC的常用一線醫(yī)治藥物①阿比特龍2022年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了雄激素合成抑制劑醋酸阿比特龍(阿比特龍)聯(lián)合低劑量強(qiáng)的松用于醫(yī)治存在轉(zhuǎn)移性CRPC的患者，這些患者之前曾接受含有多西他賽的化療案。FDA批準(zhǔn)阿比特龍用于多西他賽醫(yī)治后的患者，是基于在先前曾接受含多西他賽方案化療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者中實(shí)施的一項(xiàng)三期隨機(jī)撫慰劑對(duì)比臨床試驗(yàn)(COU-AA-301)的結(jié)果?；颊唠S機(jī)分組接受每日一次口服1000mg阿比特龍(n=797)或每日一次撫慰劑(n=398),且兩組每日均接受潑尼松醫(yī)治。在最后的分析中，阿比特龍和撫慰劑組的中位生存期分別為15.8個(gè)月對(duì)11.2個(gè)月［HR0.74；95%CZ0.64-0.86；尸<0.0001)。阿比特龍組在影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間、PSA下降程度和疼痛緩解方面也有所改善。2022年12月10日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)對(duì)多西他賽化療前應(yīng)用阿比特龍，這是基于在無(wú)病癥性或輕度病癥轉(zhuǎn)移性CRPC患者中實(shí)施阿比特龍和潑尼松5=546)比照單純潑尼松〔〃二542)的一項(xiàng)三期隨機(jī)COU-AA-302試驗(yàn)的結(jié)果。這個(gè)試驗(yàn)中大局部患者不使用麻醉藥物緩解癌癥疼痛，并且無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，未接受過(guò)酮康哇醫(yī)治。醫(yī)治后，共同主要終點(diǎn)影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期由8.3個(gè)月增加至16.5個(gè)月［HR0.53；P<0.001)o中位隨訪49.2個(gè)月時(shí)，最后分析的總體生存期得到改善134.7個(gè)月對(duì)30.3個(gè)月；HR0.81；95%CZ0.70-0.93；P=0.003h病癥惡化的時(shí)間、化療開(kāi)始的時(shí)間、疼痛進(jìn)展的時(shí)間和PSA無(wú)進(jìn)展生存期等關(guān)鍵次要終點(diǎn)在阿比特龍醫(yī)治后顯著改善，PSA降低〔62%對(duì)24%,>50%降低）和影像學(xué)緩解（36%對(duì)16%RECIST緩解）更常見(jiàn)。阿比特龍/潑尼松最常見(jiàn)的不良反響是勞累（39%）；背部或關(guān)節(jié)不適128%?32%）；外周性水腫［28%）；腹瀉、惡心或便秘（22%）；低血鉀（17%）；低血磷（24%）；房顫（4%）；肌肉不適（14%）；熱潮紅（22%）；尿路感染；咳嗽；高血壓（22%,4%出現(xiàn)嚴(yán)峻高血壓）；尿頻和夜尿增多；消化不良；或上呼吸道感染。導(dǎo)致停藥的最常見(jiàn)藥物不良反響包含谷草轉(zhuǎn)氨酶和（或）谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高（11%?12%）或心臟疾病（19%,6%為嚴(yán)峻）。因此，在阿比特龍/潑尼松醫(yī)治期間，至少初始仍需按月監(jiān)測(cè)肝功能、血鉀和血磷水平以及血壓。也需對(duì)心臟疾病進(jìn)行對(duì)癥評(píng)估，尤其是對(duì)既往存在心血管疾病的患者。②恩雜魯胺2022年8月31日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)恩雜魯胺用于醫(yī)治轉(zhuǎn)移性CRPC患者，這些患者之前曾接受含有多西他賽的化療方案。該批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)三期隨機(jī)撫慰劑對(duì)比試驗(yàn)（AFFIRM）的結(jié)果。AFFIRM按2：1的比例隨機(jī)將1199位患者分為恩雜魯胺組和撫慰劑組，并且主要終點(diǎn)是總體生存期。恩雜魯胺醫(yī)治后，中位生存期從13.6個(gè)月增加至18.4個(gè)月［HR0.63；尸〈0.001）。生存期在全部被分析的亞組中均得到改善。次要終點(diǎn)也顯著改善，包含PSA降低＞50%的患者比例（54%對(duì)2%）、影像學(xué)緩解（29%對(duì)4%）、影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期〔8.3對(duì)2.9個(gè)月）和至第一次SRE時(shí)間U6.7月對(duì)13.3個(gè)月）。生活質(zhì)量使用驗(yàn)證過(guò)的調(diào)查進(jìn)行評(píng)估，恩雜魯胺與撫慰劑相比在生活質(zhì)量上出現(xiàn)改善。不良事件為輕度，包含勞累（34%對(duì)29%）、腹瀉（21%對(duì)18%）、潮熱（20%對(duì)10%）、頭痛（12%對(duì)6%）和癲癇（0.6%對(duì)0%）。兩組間的心臟疾病發(fā)生率沒(méi)有差異。恩雜魯胺的劑量為每日160mgoAFFIRM研究中的患者維持GnRH沖動(dòng)劑/拮抗劑醫(yī)治，并且可以接受骨骼支持醫(yī)治藥物。另一項(xiàng)三期試驗(yàn)在化療開(kāi)始前研究了恩雜魯胺的作用。PREVAIL研究將1717位化療初治的轉(zhuǎn)移性前列腺患者隨機(jī)分配接受每日恩雜魯胺或撫慰劑。該研究由于醫(yī)治組中顯示的獲益而提前終止。與撫慰劑組相比，恩雜魯胺組顯示中位無(wú)進(jìn)展生存期（20.0個(gè)月比5.4個(gè)月）和中位總生存期〔35.3個(gè)月比31.3個(gè)月）改善。同樣觀察到了全部的次要終點(diǎn)的改善〔如直到開(kāi)始化療或第一次SRE的時(shí)間）。其它兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)匯報(bào)，恩雜魯胺對(duì)轉(zhuǎn)移性CRPC的操縱可能優(yōu)于比卡魯胺。TERRAIN研究中，375例初治的轉(zhuǎn)移性CRPC患者按1：1隨機(jī)分配至恩雜魯胺160mg/d或比卡魯胺50mg/d組。與比卡魯胺相比，恩雜魯胺組的無(wú)進(jìn)展生存期〔定義為PSA進(jìn)展、軟組織進(jìn)展或發(fā)生其它的骨轉(zhuǎn)移）顯著優(yōu)于比卡魯胺組〔至進(jìn)展中位時(shí)間15.7比5.8個(gè)月;HR為0.44；95%。0.34?0.57）。STRIVE研究中，396例初治的M0或MlCRPC患者按1：1隨機(jī)分配至恩雜魯胺160mg/d或比卡魯胺50mg/d組。本研究的主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期，與比卡魯胺相比，恩雜魯胺使進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了76%（HR0.24；95%CI0.18?0.32）。這些研究說(shuō)明，在選擇抗雄激素作為二線激素醫(yī)治CRPC患者中，恩雜魯胺延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期的作用優(yōu)于比卡魯胺。鑒于藥劑的不同副作用特征和恩雜魯胺的本錢更高，一些患者仍可考慮比卡魯胺。因此，恩雜魯胺成為多西他賽醫(yī)治前和醫(yī)治后轉(zhuǎn)移CRPC患者的一種醫(yī)治選擇，并且是不合適進(jìn)行化療患者的一個(gè)合理的選擇。③多西他賽有2項(xiàng)三期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，在有病癥或進(jìn)展迅速的患者中進(jìn)行，評(píng)估多西他賽為根底的化療方案的醫(yī)治效果（TAX327和SWOG9916LTAX327研究納入1006位患者，比擬多西他賽（每3周或每周用藥1次）+潑尼松與米托;t醍+潑尼松。每3周1次多西他賽相比米托;1醍獲得了更高的中位總體生存期〔18.9對(duì)16.5個(gè)月，P=0.009）。這種生存獲益在延長(zhǎng)隨訪期中得到維持。SWOG9916臨床研究也顯示多西他賽聯(lián)合雌氮芥相比米托蔥釀+潑尼松可以更好的改善生存。多西他賽被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性CRPC的醫(yī)治。標(biāo)準(zhǔn)方案是每3周1次，替代方案是每2周1次50mg/m2方案。該方案基于一項(xiàng)大型2期隨機(jī)試驗(yàn)，包含346位轉(zhuǎn)移性CRPC患者，試驗(yàn)將患者隨機(jī)分配到每2周多西他賽組或每3周的多西他賽組，每組維持ADT和潑尼松。每2周方案醫(yī)治的患者平均生存期為19.5個(gè)月，相比之下是每3周方案生存期為17.0個(gè)月（P=0.015）。每2周的醫(yī)治有更好的操縱疾病進(jìn)展時(shí)間和PSA下降率。此外每2周的多西他賽使患者耐受性得到改善。此外基于的2項(xiàng)三期試驗(yàn)（ECOG3805/CHAARTED和STAMPEDE）的結(jié)果，多西他賽化療作為進(jìn)展期激素敏感度前列腺癌患者的一線選擇。CHAARTED將790例轉(zhuǎn)移性、激素敏感性前列腺癌患者隨機(jī)分配接受多西他賽+ADT或單純ADT醫(yī)治。聯(lián)合醫(yī)治組患者總生存期比單純ADT醫(yī)治組更長(zhǎng)（57.6個(gè)月對(duì)44.0個(gè)月；HR0.61,95%C70.47-0.80；P<0.001）o亞組分析說(shuō)明，占受試者65%的高腫瘤負(fù)荷患者的生存獲益更為顯著［HR0.60；95%C70.45?0.81；尸〈0.001）。盡管兩組的中位OS均未到達(dá)，并且患者人數(shù)較少，但也能得出結(jié)論，低腫瘤負(fù)荷的患者也可以從多西他賽化療中得到生存獲益（HR0.60,95%C70.32?1.13；尸=0.11）。STAMPEDE研究是一項(xiàng)多分組、多階段的三期臨床研究，包含M0和Ml激素敏感前列腺癌患者。在Ml患者中的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)在CHAARTED試驗(yàn)中看到ADT加用多西他賽所獲得的生存優(yōu)勢(shì)。在STAMPEDE研究中，并沒(méi)有對(duì)1087例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者按腫瘤負(fù)荷分層，但ADT+多西他賽醫(yī)治組中全部Ml患者的中位總體生存期為5.4年，比照單純ADT組的3.6年（組間1.8年的差異，相比之下在CHAARTED中是1.1年的差異）。STAMPEDE試驗(yàn)的結(jié)果看來(lái)證實(shí)了CHAARTED試驗(yàn)的結(jié)果。此外，在高危或極高危局限性前列腺癌患者中，可考慮多西他賽聯(lián)合ADT和EBRT醫(yī)治，這是基于GETUG12試驗(yàn)的研究結(jié)果。該研究將413例高?；驑O高危前列腺癌患者隨機(jī)分配至IMRT+ADT或IMR