多巴胺受體激動劑在預防OHSS中應用研究進展

多巴胺受體沖動劑在預防OHSS中應用研究進展〔〕:

摘要：卵巢過度刺激綜合征〔ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS〕是一種常發(fā)生于控制性超促排卵〔cortrolledovarianhyperstimulation,COH〕過程中的嚴重的醫(yī)源性并發(fā)癥。COH過程中使用HCG誘導卵泡成熟，致使血管內(nèi)皮生長因子〔vascularendothelialgrowthfactor,VEGF〕的過度分泌是OHSS產(chǎn)生的重要環(huán)節(jié)。多巴胺可抑制VEGF的分泌，對于OHSS的預防和治療有重要作用。多巴胺受體沖動劑化學構(gòu)造雖與多巴胺不同，功能上和多巴胺相似。它通過激活多巴胺受體，抑制VEGF的產(chǎn)生，對OHSS起到類似多巴胺一樣的預防作用。本文對近年來巴胺受體劑預防OHSS的機制及應用做一綜述。

關(guān)鍵詞：卵巢過度刺激綜合征；預防；血管內(nèi)皮生長因子；多巴胺受體沖動劑

本文引用格式：王林林,陳雪蓮,馬具淼,等.多巴胺受體沖動劑在預防OHSS中應用研究進展[J].世界最新醫(yī)學信息文摘,2022,18(76):128-129.

引言

近年來，隨著不孕癥患者的增加，輔助生殖技術(shù)〔Assistedreproductivetechnology，ART〕得到了廣泛應用。COH是體外受精-胚胎移植〔IVF-ET〕的重要步驟。OHSS是COH過程中最常見的并發(fā)癥，總發(fā)生率約為20％，中重度OHSS的發(fā)病率為3％~6％。其病理改變?yōu)槁殉苍龃?、毛細血管通透性增加，第三體腔積液。臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、體重增加、少尿、嚴重時出現(xiàn)呼吸困難、消化道病癥并伴有肝腎功能損害及血栓形成，甚至危及生命。OHSS的治療主要為擴容和支持治療。對高危人群識別并及時采取預防措施尤為重要。

1OHSS高危因素及預防措施

年齡小于35歲、低BMI、卵巢儲藏高[如多囊卵巢綜合征〔Polycysticovarysyndrome，PCOS〕]都是OHSS的高危因素。血清抗苗勒管激素〔antimullerianhormone，AMH〕和卵巢竇卵泡計數(shù)〔Antralfolliclecount，AFC〕是目前公認的反響卵巢儲藏的客觀有效指標。目前對于OHSS預防措施有使用促性腺激素釋放激素〔GnRH〕拮抗劑方案促排卵、采用GnRH沖動劑作為扳機藥物，胚胎凍存、coasting等，藥物預防主要有阿司匹林、卡麥角林〔一種多巴胺受體沖動劑〕、二甲雙胍、白蛋白、鈣劑等。其中二甲雙胍和卡麥角林預防OHSS的作用是肯定的，有絕對證據(jù)證明〔A級〕，但二甲雙胍對非肥胖型的PCOS患者或者僅表現(xiàn)為卵巢多囊性改變的患者并無預防OHSS的作用。多巴胺受體沖動劑(如卡麥角林)可減少VEGF的生成，從而對OHSS降低OHSS的發(fā)生率或減輕其病癥【1】。

2VEFG是介導OHSS發(fā)生的重要血管活性物質(zhì)

OHSS發(fā)活力制目前尚未完全說明。許多研究說明在人類絨毛膜促性腺激素〔Humanchorionicgonadotropin,HCG〕刺激下，卵巢分泌的血管活性物質(zhì)釋放所引起的血管通透性〔vascularpermeability，VP〕增加是該綜合征發(fā)病的關(guān)鍵。其中VEGF是介導OHSS發(fā)生的重要血管活性物質(zhì)【2】，HCG增加了卵巢黃體顆粒細胞中VEGF信使RNA〔mRNA〕的表達，促進了VEGF的分泌。VEGF與VEGFR結(jié)合并誘導的受體磷酸化啟動下游信號通路，導致血管生成和血管通透性增加，致使體液進入第三體腔。RinaAgrawa等的研究說明OHSS和PCOS的婦女在IVF的整個周期中血清和卵泡液中VEGF程度高于正常婦女，在促性腺激素刺激階段血清中的VEGF程度已經(jīng)升高，注射HCG后升高更加顯著【3】。JigalHaas等的研究中，在誘導卵泡成熟時使用HCG組的VEGFmRNA表達高于使用GnRHAgonist組【4】。其他研究同樣說明使用HCG誘導卵母細胞成熟可導致卵泡液中的VEGFmRNA和VEGF表達的增加[5-6]。GilleH等的研究中過度分泌的VEGF與血管內(nèi)皮細胞上的血管內(nèi)皮生長因子受體2〔VEGFR2〕結(jié)合并使其磷酸化，從而引起部分毛細血管滲漏【7】。故阻斷VEGF/VEGFR信號通路對于防治OHSS有重要意義。

3多巴胺受體沖動劑可抑制VEGF信號通路

內(nèi)源性多巴胺對VEGF信號通路介導的血管內(nèi)皮功能有抑制作用，多個實驗證明多巴胺對VEGF/VEGF2通路的抑制作用。PKVohra等發(fā)現(xiàn)多巴胺預處理可以明顯降低小鼠血清VEGF、VEGFR2磷酸化[8]。CSarkar等的實驗中多巴胺耗竭組及多巴胺受體2基因敲除組小鼠和正常對照組小鼠相比，VEGF誘導的VEGFR2的磷酸化顯著增加[9]。SUChen等研究同樣說明多巴胺可阻斷VEGF和IL-8共同誘導VEGFR-2信號通路[10]。

多巴胺受體沖動劑是一種功能上和多巴胺相似，但化學構(gòu)造不同的一種藥物。它能像多巴胺一樣激活多巴胺受體，從而起到類似多巴胺一樣的作用：抑制VEGF的生成，減少VEGFR磷酸化，從而抑制VP的增加，對OHSS起到預防作用。HortensiaFerrero等的黃體顆粒細胞離體實驗中，單獨使用多巴胺受體2〔dopaminereceptor2,D2〕沖動劑(dopaminereceptor2-gonists,D2-ag〕可抑制VEFG的分泌，并與劑量相關(guān)。在參加D2拮抗劑〔D2-ant〕后這種抑制可以減輕[11]。

4多巴胺受體沖動劑臨床應用

目前用于預防OHSS的主要為多巴胺受體2沖動劑，主要的藥物有：卡麥角林、溴隱亭、喹高利特等。其中關(guān)于卡麥角林預防OHSS的有效性已被大量實驗證明。

4.1卡麥角林

4.1.1卡麥角林不會影響ART的結(jié)局

平安性是卡麥角林用于預防OHSS的前提，大量數(shù)據(jù)說明使用卡麥角林預防OHSS是平安的，不會影響ART的結(jié)局。2022年的一項mate分析顯示使用卡麥角林預防OHSS對獲卵數(shù)及臨床妊娠率無不良影響[12]。KamalMZahran的隨機對照試驗中，對于PCOS患者加用卡麥角林比單純應用克羅米芬有更高的妊娠率〔31.7%vs13.3%〕、累計排卵率〔76.7%vs58.3%〕并且卵泡體積更大[13]。ShohrehMovahedi等的實驗中，使用卡麥角林的OHSS高風險患者中無OHSS發(fā)生，且移植率、生化妊娠率、臨床妊娠率及持續(xù)妊娠率與不使用卡麥角林的婦女無明顯差異[14]。

4.1.2卡麥角林單用可有效預防OHSS發(fā)生

單獨使用卡麥角林可有效預防OHSS的發(fā)生，尤其可以預防早發(fā)型及重度OHSS，但對晚發(fā)型OHSS無明顯預防效果。Jellad等的隨機對照試驗中，實驗組在HCG日開始口服卡麥角林0.5mg/d，共7天，另一組不予藥物處理。結(jié)果顯示卡麥角林可降低OHSS高危婦女早發(fā)型OHSS發(fā)生率〔20%vs.48%；P=0.036〕和重度OHSS發(fā)生率(32%vs.8%；P=0.000)。兩組間妊娠率及流產(chǎn)率無明顯差異[15]。在另一項隨機對照實驗中，HCG日予卡麥角林0.5mg/天，共8天，可明顯降低OHSS高危患者OHSS發(fā)生率〔8.33%vs20.58%〕。且重度OHSS發(fā)生率、早發(fā)型OHSS發(fā)生率、卵巢體積均低于對照組。獲卵數(shù)、優(yōu)秀胚胎數(shù)、受精率高于對照組[16]。

4.1.3卡麥角林結(jié)合其他方法可更好的預防OHSS

卡麥角林與其他預防OHSS的措施結(jié)合使用時，可以更好的預防OHSS的發(fā)生，且不會影響ART結(jié)局。在UMFouda等的隨機對照試驗中，GnRH拮抗劑+卡麥角林比單用卡麥角林中重度OHSS發(fā)生率低〔5.08%Vs13.56%〕。獲卵數(shù)，受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、移植率、妊娠率無明顯差異[17]。YABassiouny等將300名有OHSS高危因素的婦女隨機分為三組，分別承受卡麥角林、Coasting、卡麥角林+Coasting干預，結(jié)果顯示卡麥角林+Coasting組早發(fā)型OHSS發(fā)生率最低，且移植率最高。三組間受精率，胚胎移植數(shù)，冷凍胚胎數(shù)，著床率，化學妊娠率，臨床妊娠率，早期自然流產(chǎn)率，持續(xù)妊娠率尚無明顯差異[18]。

4.2其他多巴胺受體沖動劑在預防OHSS的應用

其他多巴胺受體沖動劑如喹高利特、溴隱亭、鹽酸沙利克索、培高利特等也被用于預防治療OHSS。但仍需更多研究證明其有效性及平安性。

喹高利特用于治療帕金森病和高泌乳素血癥，有試驗說明喹高利特似乎能更好的預防OHSS。RTaheripanah等的實驗說明，喹高利特組及卡麥角林組間輕中度OHSS發(fā)生率無明顯差異，但重度OHSS發(fā)生率低于卡麥角林組(3.1%vs.15.8%，P<0.001)，OHSS總發(fā)生率也更低(22.2%vs.47.6%〕，腹水的生成更少(21.9%vs.61.9%,P=0.0001)。卡麥角林組胚胎數(shù)顯著高于喹高利特組〔17.23%vs.15%，P=0.037〕，喹高利特組優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)明顯高于卡麥角林組〔P=0.001〕，且住院率更低〔3.1%vs22.2%〕[19]。但仍需缺乏大量試驗證明喹高利特對ART結(jié)局是否有影響。

溴隱亭與卡麥角林一樣為麥角堿類D2受體沖動劑，溴隱亭常用于治療月經(jīng)不調(diào)，女性不孕癥及高泌乳素血癥。溴隱亭可以預防中重度OHSS的發(fā)生，改善OHSS高危患者的結(jié)局。黃青等對312例有OHSS高危因素的患者進展回憶分析，結(jié)果顯示HCG注射日開始口服溴隱亭2.5mg，2次/天，連續(xù)14天可降低中/重度OHSS發(fā)生率〔對照組11.2%vs實驗組3.7%，2=6.636，P=0.019〕[20]。

5總結(jié)

多巴胺受體沖動劑抑制VEGF的生成，減少VEGFR磷酸化，從而抑制VP的增加，對OHSS起到預防作用。目前國外使用多巴胺受體沖動劑尤其是卡麥角林預防OHSS的研究已比擬成熟，卡麥角林對于中重度OHSS有很好的預防作用，且不影響ART結(jié)局。但對于晚發(fā)型OHSS無預防作用。除了有效性，該藥還有口服用藥，使用方便，本錢較低等優(yōu)勢。目前仍需大量試驗證明其他多巴胺受體沖動劑預防OHSS的有效性及對ART結(jié)局是否有影響。

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