膽紅素與冠心病關(guān)系及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

膽紅素與冠心病關(guān)系及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展〔〕:

摘要：血清膽紅素作為臨床常規(guī)檢測的重要生化指標(biāo)之一，對診斷肝膽疾病及血液系統(tǒng)中溶血性疾病有著重要價值。近年來，越來越多的研究表示冠心病〔CHD〕的發(fā)生與低膽紅素程度存在著不可分割的聯(lián)絡(luò)。本文就膽紅素在人體內(nèi)的代謝過程、保護(hù)冠狀動脈的作用機(jī)制以及與冠心病的關(guān)系研究做一綜述。

關(guān)鍵詞：膽紅素；冠心??；研究進(jìn)展

本文引用格式：謝耀武,錢福東.膽紅素與冠心病關(guān)系及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(59):148-149.

0引言

長期以來，膽紅素一直以毒性代謝物的身份存在于人們的認(rèn)知中，其濃度的升高可引起黃疸的發(fā)生，并可造成神經(jīng)系統(tǒng)永久性受損【1】，有害無益。隨著研究的深化，關(guān)于膽紅素的一種新概念逐漸被大家認(rèn)可，即膽紅素是人體內(nèi)又一種強(qiáng)力抗氧化物質(zhì)，其可以輕易攝取體內(nèi)的氧自由基，發(fā)揮抗脂質(zhì)過氧化效應(yīng)，除此之外，其在抗炎、調(diào)節(jié)免疫、降脂、抗平滑肌增殖、改善內(nèi)皮功能等方面亦有著一定造詣，故此，膽紅素在降低CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上有著不可或缺的地位。

1膽紅素的概述

1.1膽紅素的代謝過程

膽紅素作為人體內(nèi)膽色素之一，由鐵卟啉化合物代謝而來。單核巨噬系統(tǒng)作為人體內(nèi)的一種重要防御系統(tǒng)，分布于肝、脾、骨髓等重要部位，而該系統(tǒng)可將衰老的紅細(xì)胞分解破壞，進(jìn)而導(dǎo)致大量血紅蛋白〔Hb〕被釋放，釋放的Hb進(jìn)一步裂解產(chǎn)生血紅素，并在血紅素加氧酶〔HO〕的催化下，其又進(jìn)一步分解成亞鐵離子、CO以及膽綠素，最終，人體內(nèi)80%-85%的膽紅素在膽綠素復(fù)原酶的催化下由膽綠素復(fù)原生成，而骨髓中的一些幼稚紅細(xì)胞被過早破壞后裂解出的血紅蛋白以及組織中含血紅素的蛋白質(zhì)在進(jìn)一步分解后形成另外15%-20%的膽紅素。每天約有250-350毫克的膽紅素通過上述途徑在人體內(nèi)生成【2】，而此類膽紅素為脂溶性的間接膽紅素〔IBIL〕，在與血漿中的清蛋白結(jié)合后隨血液循環(huán)入肝，最終轉(zhuǎn)化成水溶性的直接膽紅素〔DBIL〕，這類膽紅素在腸道中被復(fù)原成膽素原后大局部排出體外，小局部經(jīng)腸肝循環(huán)再次入肝。生理情況下，血中的膽紅素程度無明顯波動。

1.2膽紅素的構(gòu)造特點(diǎn)

膽紅素之所以具備極高的抗氧化活性，得益于其特殊的分子構(gòu)造，其特殊表如今該分子是一種少見的卷曲構(gòu)造，并存在一向外延伸的共軛雙鍵。在與血漿中的白蛋白結(jié)合后，膽紅素的分子構(gòu)型變得極不對稱，而這種變化使得其分子C-10上的氫轉(zhuǎn)變成一種極易與氧自由基結(jié)合的活性氫，故此，其可以輕易攝取氧自由基，發(fā)揮其不俗的抗氧化效能。早在1987年，Stocker團(tuán)隊(duì)【3】就發(fā)現(xiàn)了膽紅素是一種抗氧化效能遠(yuǎn)超維E、維C、胡蘿卜素的天然抗氧化物質(zhì)，在血漿中與白蛋白結(jié)合后，1mol膽紅素能捕獲2mol氧自由基，進(jìn)而阻止由氧自由基造成的組織損傷以及脂質(zhì)過氧化，具有強(qiáng)大的保護(hù)效能。

2膽紅素對冠狀動脈的保護(hù)機(jī)制

2.1去除氧自由基、抗脂質(zhì)過氧化

膽紅素通過發(fā)揮其不俗的抗氧化效能在多個方面保護(hù)著冠狀動脈。首先，膽紅素憑借著其特殊的化學(xué)構(gòu)造，在血漿中與白蛋白結(jié)合后，可輕易捕獲超氧負(fù)離子自由基、羥基自由基等人體代謝產(chǎn)生的氧自由基，阻止了由氧自由基造成的內(nèi)皮損傷以及脂質(zhì)過氧化，而膽紅素在攝取氧自由基后被氧化成膽綠素，膽綠素又在復(fù)原酶的催化下再次轉(zhuǎn)變成膽紅素，如此循環(huán)，膽紅素的抗氧化才能得到顯著提升【4】。另一方面，膽紅素的抗氧化效能能阻止血管壁內(nèi)的低密度脂蛋白〔LDL〕向氧化低密度脂蛋白〔OX-LDL〕轉(zhuǎn)變，而OX-LDL才是導(dǎo)致CHD發(fā)生開展的真正罪魁禍?zhǔn)祝饕虮砣缃穸鄠€方面，首先，不同于LDL，OX-LDL能破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常構(gòu)造，使其失去完好性進(jìn)而透過性增加，血液中的LDL也因此可輕易滲入內(nèi)皮下，不僅如此，脂氫過氧化物作為LDL脂質(zhì)過氧化過程的中間產(chǎn)物，亦是造成血管內(nèi)皮損傷的重要因子。其次，OX-LDL可趨化血液中的單核細(xì)胞黏附血管內(nèi)皮，并進(jìn)一步遷至內(nèi)膜下分化成巨噬細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞一方面可以釋放氧自由基加強(qiáng)對LDL的氧化修飾，一方面可經(jīng)清道夫受體對OX-LDL進(jìn)展吞噬，但由于清道夫受體的自身特性導(dǎo)致吞噬過程無視細(xì)胞中脂質(zhì)含量的調(diào)控，最終因脂質(zhì)不斷堆積變成泡沫細(xì)胞，而泡沫細(xì)胞對粥樣斑塊的形成起著決定性作用；OX-LDL還可以促使血栓形成，這主要?dú)w因于其可以活化血小板，導(dǎo)致血小板不斷發(fā)生黏附、聚集；OX-LDL還能誘導(dǎo)血管中膜的平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜發(fā)生遷移，并能促使其不斷增殖參與纖維帽的形成。這些由OX-LDL帶來的效應(yīng)共同導(dǎo)致了動脈粥樣硬化〔AS〕的發(fā)生，而AS是CHD病理根底，膽紅素通過抗LDL脂質(zhì)過氧化發(fā)揮抗AS及保護(hù)冠脈的作用。Neuzid等【5】進(jìn)展了一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，當(dāng)血漿中的泛素-10、膽紅素等抗氧化劑耗竭后，LDL才會被氧化，此時補(bǔ)充游離或與白蛋白結(jié)合的膽紅素可顯著減少脂質(zhì)過氧化物的生成，而單獨(dú)添加同等劑量的白蛋白卻無此效應(yīng)，進(jìn)一步證明了膽紅素具有抗脂質(zhì)過氧化的強(qiáng)大效能。

2.2抗補(bǔ)體、抗炎癥反響

目前認(rèn)為，AS發(fā)生開展的各個階段均存在著炎癥，而膽紅素在抑制炎癥方面亦有一定造詣。首先，膽紅素通過抑制0X-LDL生成，減少炎性細(xì)胞在內(nèi)皮處的黏附、浸潤，進(jìn)而阻止其釋放氧自由基對血管內(nèi)皮造成損傷以及維持斑塊的穩(wěn)定，膽紅素還能阻止OX-LDL發(fā)揮其免疫原性后引起的補(bǔ)體活化，從而減輕因補(bǔ)體活化帶來的炎性損傷【6】，膽紅素這種抑制補(bǔ)體活化的效能在機(jī)體遭受感染時同樣存在；其次，有研究發(fā)現(xiàn)【7】，炎癥反響可在HO-1活性增強(qiáng)的情況下消除加快，反之可促進(jìn)炎癥反響的進(jìn)展，而膽紅素可通過反響機(jī)制強(qiáng)化HO-1的活性，促使炎癥反響消除增快。Akboga等[8]研究說明人體內(nèi)的膽紅素濃度與CRP、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率以及紅細(xì)胞分布寬度呈顯著負(fù)性相關(guān)，而Deetman等[9]研究說明膽紅素程度與hs-CRP亦呈負(fù)性相關(guān)，兩項(xiàng)研究均證明了膽紅素的抗炎效應(yīng)，通過此效應(yīng)可進(jìn)一步抑制AS的進(jìn)程。

2.3提升HO的活性

HO作為膽紅素代謝過程中不可或缺的酶類物質(zhì)，其活性亦可隨著膽紅素濃度的增高不斷被增強(qiáng)，而這種效應(yīng)使得膽紅素在抗AS方面更加游刃有余。HO活性提升后，一方面可以阻止OX-LDL趨化單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下層，減少泡沫細(xì)胞的生成；另一方面可以促進(jìn)血紅素的分解，減輕血紅素對腎臟、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟的毒性損害[10]，其代謝產(chǎn)物CO、Fe2+以及膽綠素均有著保護(hù)人體的生物效應(yīng)，CO具有抗炎、擴(kuò)張血管、阻止細(xì)胞凋亡以及抑制血管中膜平滑肌增生等作用[11]，F(xiàn)e2+雖本身是一種氧化劑，但其可誘導(dǎo)鐵蛋白生成增加，鐵蛋白可通過限制Fe2+產(chǎn)生的細(xì)胞毒性發(fā)揮抗氧化作用[12]，膽綠素?zé)o論是自身還是復(fù)原成膽紅素均具備不俗的抗氧化效能，除此之外，機(jī)體內(nèi)的NO也隨著血紅蛋白的降解增多得以保存，發(fā)揮與CO類似的保護(hù)作用，共同阻止AS的進(jìn)程。

2.4其他保護(hù)作用

膽紅素除了具備以上三個功能外，其還能通過降低血漿中的膽固醇發(fā)揮抗AS的效應(yīng)，一方面可以促進(jìn)血漿中的膽固醇發(fā)生溶解，使其能經(jīng)膽道盡數(shù)排出體外，防止其在動脈內(nèi)皮下積存過多引發(fā)AS；另一方面，由于低膽紅素濃度能造成肝臟合成的卵磷脂-膽固醇酰轉(zhuǎn)移酶〔LCAT〕活性匱乏，從而使HDL中的膽固醇無法酯化變成膽固醇酯，最終導(dǎo)致HDL攝取及轉(zhuǎn)運(yùn)周圍組織膽固醇的才能減弱，大量膽固醇沉積在血管壁上可引發(fā)AS，故較高程度的膽紅素在脂質(zhì)代謝方面尤為重要。膽紅素還能阻止蛋白激酶C〔PKC〕上調(diào)平滑肌細(xì)胞脂質(zhì)攝取受體的表達(dá)[13]，由此減少平滑肌源性泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生。除此之外，膽紅素還具備改善內(nèi)皮功能及抗血小板聚集等強(qiáng)大作用，這些作用在抗AS中均有重要價值。

3膽紅素與CHD

上世紀(jì)九十年代初，Schwertner團(tuán)隊(duì)[14]率先發(fā)現(xiàn)了膽紅素與CHD之間具有相關(guān)性，他們調(diào)查了887名美國男性的CAG結(jié)果以及體內(nèi)膽紅素程度，之后無論進(jìn)展單因素還是多因素分析，均提示膽紅素程度與CHD的發(fā)生呈顯著負(fù)性相關(guān)，并進(jìn)一步通過多元回歸分析說明膽紅素程度每降低50%，CHD發(fā)生的幾率就會上提約47%，據(jù)此他們得出結(jié)論：CHD的發(fā)病危險(xiǎn)因素可能又添新丁，即低膽紅素程度。自此之后，國內(nèi)外掀起了對膽紅素與CHD之間關(guān)系的研究熱潮，Song等[15]為了調(diào)查低膽紅素程度對將來CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，設(shè)計(jì)了一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究，該研究共招募8593名受試者，在對這些受試者進(jìn)展了長達(dá)4年的隨訪后，發(fā)現(xiàn)有0.9%的受試者隨訪期間出現(xiàn)了CHD，進(jìn)展Cox回歸分析后，發(fā)現(xiàn)低膽紅素濃度(總膽紅素le;0.32mg/dl)是將來CHD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔P=0.024〕，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)患有代謝綜合征的受試者其CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無代謝綜合征的受試者〔P<0.001〕，而低膽紅素程度可使該類患者患CHD的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加(P=0.030)。Zhu等[16]招募了85例承受冠脈造影及血管超聲檢查的冠心病患者進(jìn)展研究分析，發(fā)現(xiàn)有急性冠脈綜合征〔ACS〕的患者其血清總膽紅素程度明顯低于有穩(wěn)定性心絞痛的患者以及正常人〔P<0.01〕，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)膽紅素程度越低，患者冠脈冠脈斑塊負(fù)荷越重〔r=-0.413，P<0.001〕。Zhang等[17]招募了450名因CHD行PCI治療的患者進(jìn)展了一項(xiàng)前瞻性研究，隨訪兩年后，發(fā)現(xiàn)有118名患者出現(xiàn)了心血管不良事件〔MACE〕，進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)空腹血清膽紅素程度偏低是PCI術(shù)后患者發(fā)生MACE的獨(dú)立預(yù)測因子(RR=0.858,P=0.001)。雖然眾多研究均支持膽紅素程度與CHD的發(fā)生開展之間呈現(xiàn)的是一種負(fù)線性相關(guān)，但也有研究存在分歧，早在1995年，Breimer等[18]在對7685名中年男性進(jìn)展了長達(dá)11.5年的隨訪后，發(fā)現(xiàn)有737名受試者出現(xiàn)了缺血性心臟病〔IHD〕事件，分析后發(fā)現(xiàn)血清膽紅素程度與IHD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)一種U形關(guān)系，血清膽紅素程度在低于7mol/L及高于17mol/L時均是IHD發(fā)生的高危因素，這種關(guān)系在校正其他風(fēng)險(xiǎn)因素后照舊存在，后來到了2022年，該結(jié)論再次被Horsfall團(tuán)隊(duì)[19]證實(shí)。

綜上所述，膽紅素在人體內(nèi)通過多個途徑抑制著CHD的發(fā)生、開展，但其保護(hù)冠脈的機(jī)制仍未徹底說明，隨著研究的不斷深化與完善，膽紅素與CHD發(fā)生、開展呈線性負(fù)相關(guān)的這一結(jié)論也不斷被質(zhì)疑，過高的膽紅素程度可能亦是CHD發(fā)病的高危因素，終究膽紅素在什么濃度區(qū)間具有保護(hù)價值，仍需大量設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)去發(fā)現(xiàn)。其次，雖然研究證實(shí)了膽紅素具有抗AS成效，但詳細(xì)哪一類型的膽紅素起決定性作用，目前仍無確切定論，亦有賴于大量研究進(jìn)展分析討論。目前已有研究發(fā)現(xiàn)[20]，人體膽紅素程度偏低主要與缺乏純合子UGT1A1*28等位基因有關(guān)，然而，能否通過相關(guān)技術(shù)進(jìn)展基因干預(yù)來進(jìn)步膽紅素程度仍是將來探究的一個重點(diǎn)，這對降低CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有著舉足輕重的意義。

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