第二十一章-藥物制劑的穩(wěn)定性課件

概念穩(wěn)定性：指藥物在體外發(fā)生變化的難易程度。物理穩(wěn)定性：結(jié)晶成長、乳劑分層化學(xué)穩(wěn)定性：含量變化、色澤變化生物學(xué)穩(wěn)定性：微生物污染腐敗研究意義保證制劑的安全有效；合理設(shè)計劑型；預(yù)測制劑的有效期；提高經(jīng)濟(jì)效益。第一節(jié)概述

一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物若分解變質(zhì)，不僅可使療效降低，有些藥物甚至產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對保證制劑安全有效是非常重要的?，F(xiàn)在藥物制劑已基本上實(shí)現(xiàn)機(jī)械化大生產(chǎn)，若產(chǎn)品因不穩(wěn)定而變質(zhì)，則在經(jīng)濟(jì)上可造成巨大損失。因此，藥物制劑穩(wěn)定性是制劑研究、開發(fā)與生產(chǎn)中的一個重要問題。

隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，藥物制劑的品種越來越多，某些抗生素制劑、生化制劑、蛋白多肽類藥物制劑、維生素制劑及某些液體制劑的穩(wěn)定性問題甚為突出。注射劑的穩(wěn)定性，更有意義。若將變質(zhì)的注射液注入人體，則非常危險。藥物產(chǎn)品在不斷更新，一個新的產(chǎn)品，從原料合成、劑型設(shè)計到制劑研制，穩(wěn)定性研究是其中最基本的內(nèi)容。我國已經(jīng)規(guī)定，新藥申請必須呈報有關(guān)穩(wěn)定性資料。因此，為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)

藥物制劑穩(wěn)定性一般包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三個方面。化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價）、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性方面，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)，就是探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。關(guān)于物理穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性，在本書其它章節(jié)已作了介紹，故本章不再贅述。1.反應(yīng)級數(shù)：

-dC/dt=kcn零級反應(yīng)：n=0,C=C0-k0t一級反應(yīng)：n=1，lgC=kt/2.303+lgC0

基礎(chǔ)2.溫度對反應(yīng)速率的影響：

Arrhenius方程：k=Ae-E/RT

lgk=E/2.303RT+lgA三、藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)

（一）反應(yīng)級數(shù)研究藥物降解的速率，首先遇到的問題是濃度對反應(yīng)速率的影響。反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。反應(yīng)級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級反應(yīng)；此外還有分?jǐn)?shù)級反應(yīng)。在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應(yīng)處理。1.零級反應(yīng)凡反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其它因素影響的反應(yīng)，稱為零級反應(yīng)，其它因素如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等。零級反應(yīng)的微分速率方程為

（21-2）

積分式為C0-C=k0t或C=C0-k0t式中，Co——t=0時反應(yīng)物濃度；C——t時反應(yīng)物的濃度；ko——零級速率常數(shù)，其量綱為[濃度].[時間]-1，單位為mol.L-1s。C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為-ko，截距為Co。復(fù)方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級反應(yīng)動力學(xué)。2.一級反應(yīng)凡反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比的反應(yīng)稱為一級反應(yīng)，其微分速率方程為 （21-4）積分式為lgC=+lgCo或C=Coe-kt

式中，k——一級速率常數(shù)，其量綱為[時間]-1，單位為S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgCo。

通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時間為半衰期（halflife）,記作t1/2，恒溫時，t1/2與反應(yīng)物濃度無關(guān)。

(21-6)對于藥物降解，常用降解10%所需的時間，稱十分之一衰期，記作t0.9，恒溫時，t0.9也與反應(yīng)物濃度無關(guān)。

(21-7)如果反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng),稱為二級反應(yīng)。若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征，故稱為偽一級反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級反應(yīng)處理。（二）溫度對反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測

1.阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程。大多數(shù)反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著，溫度升高時，絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)速率增大。Arrhenius根據(jù)大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，提出了速率常數(shù)與溫度之間的關(guān)系式，即著名的Arrhenius經(jīng)驗(yàn)公式

(21-8)式中,A——頻率因子；E——為活化能；R——為氣體常數(shù)。上式取對數(shù)形式為lg

k=+lgA或

lg (21-9)化學(xué)動力學(xué)基本概念半衰期(t1/2）、有效期（t0.9）

半衰期是指藥物分解一半時所需時間有效期是指制劑中的藥物分解10％所需時間（三）藥物穩(wěn)定性預(yù)測藥物穩(wěn)定性預(yù)測有多種方法，但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫法，根據(jù)Arrhenius方程以lg

k對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/（2.303R）,由此可計算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時間（即t0.9）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。實(shí)驗(yàn)時，首先設(shè)計實(shí)驗(yàn)溫度與取樣時間。計劃好后，將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時取樣測定其濃度（或含量），求出各溫度下不同時間藥物的濃度變化。以藥物濃度或濃度的其它函數(shù)對時間作圖，以判斷反應(yīng)級數(shù)。若以lgC對t作圖得一直線，則為一級反應(yīng)。再由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9。

要想得到預(yù)期的結(jié)果，除了精心設(shè)計實(shí)驗(yàn)外，很重要的問題是對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行正確的處理?；瘜W(xué)動力學(xué)參數(shù)（如反應(yīng)級數(shù)、k、E、t1/2）的計算，有圖解法和統(tǒng)計學(xué)方法，后一種方法比較準(zhǔn)確、合理，故近來在穩(wěn)定性的研究中廣泛應(yīng)用。下面介紹線性回歸法。例如某藥物制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃四個溫度下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，測得各個時間的濃度，確定為一級反應(yīng)，用線性回歸法求出各溫度的速度常數(shù)，結(jié)果見表11-1動力學(xué)數(shù)據(jù)表t/℃1/T×103k×105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.248將上述數(shù)據(jù)（lgk對1/T）進(jìn)行一元線性回歸，得回歸方程：lg

k=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃時的k

lgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1

t0.9=年由于藥物反應(yīng)十分復(fù)雜，影響因素較多，此種方法預(yù)測穩(wěn)定性與實(shí)際尚有一定距離。故此法目前在新藥研究中只作參考，不能作為制訂有效期的依據(jù)，藥物制劑有效期，仍以長期試驗(yàn)來確定，詳見本章第六節(jié)。水解酯類、酰胺類、甙類氧化酚類、烯醇類、芳胺類、其他類藥物其他異構(gòu)化反應(yīng)、光學(xué)異構(gòu)化幾何異構(gòu)化第二節(jié)制劑中藥物化學(xué)降解途徑一、水解水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類（包括內(nèi)酯）、酰胺類（包括內(nèi)酰胺）等。（一）酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的負(fù)電性比碳大，故酰基被極化，親核性試劑OH-易于進(jìn)攻?；系奶荚樱辊?氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應(yīng)，使反應(yīng)進(jìn)行完全。

鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物的代表，水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無明顯的麻醉作用。內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。

對乙酰水楊酸的水解過程曾作過詳細(xì)的研究，在所研究的范圍，有六個不同的降解途徑，但仍然可用偽一級反應(yīng)來處理。酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。COOCH2CH2N(C2H5)2HClH2O+COOH2HCl++HOCH2CH2N(C2H5)2

H2NH2N（二）酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。

氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。在pH2~7范圍內(nèi)，pH對水解速度影響不大。在pH6最穩(wěn)定。在pH2以下或8以上水解作用加速。而且在pH>8時還有脫氯的水解作用。氯霉素水溶液120C加熱，氨基物可能進(jìn)一步發(fā)生分解生成對硝基苯甲醇。水溶液對光敏感，在pH5.4暴露于日光下，變成黃色沉淀。對光解產(chǎn)物進(jìn)行分析，結(jié)果表明可能是由于進(jìn)一步發(fā)生氧化、還原和縮合反應(yīng)所致。青霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為氨芐青霉酰胺酸。氨芐青霉素水溶液最穩(wěn)定的pH為5.8。pH6.6時，t1/2為39天。本品只宜制成固體劑型（注射用無菌粉末）。注射用氨芐青霉素鈉在臨用前可用0.9%氯化鈉注射液溶解后輸液，但10%葡萄糖注射液對本品有一定的影響，最好不要配合使用，若兩者配合使用，也不宜超過1h。乳酸鈉注射液對本品水解有顯著的催化作用，二者不能配合。（三）其它藥物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。

本品在pH6.9時最穩(wěn)定，水溶液經(jīng)穩(wěn)定性預(yù)測t0.9約為11個月左右，常制成注射粉針劑使用。二、氧化氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)。失去電子為氧化。在有機(jī)化學(xué)中常把脫氫稱氧化。藥物氧化分解常是自動氧化。即在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過程。自氧化反應(yīng)常為游離的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，如以RH代表藥物，一般鏈反應(yīng)分以下三步：第二步鏈傳播：RO+O2ROO第一步

鏈開始形成

過氧化根ROO從有機(jī)物中奪取H形成氫過氧化物：ROO+RHROOH+R金屬離子能催化此傳播過程。第三步為鏈反應(yīng)終止期，游離基抑制劑X，或二個游離基結(jié)合形成一個非游離基，鏈反應(yīng)終止：氧化過程一般都比較復(fù)雜，有時一個藥物，氧化、光化分解、水解等過程同時存在。藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深或產(chǎn)生不良?xì)馕?，?yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。（一）酚類藥物這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。左旋多巴氧化后形成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素。左旋多巴用于治療震顫麻痹癥，擬定處方時應(yīng)采取防止氧化的措施。腎上腺素的氧化與左旋多巴類似，先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。（二）烯醇類藥物維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2、3二酮古羅糖酸，此化合物進(jìn)一步氧化為草酸與L-丁糖酸。在無氧條件下，發(fā)生脫水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介質(zhì)中脫水作用比堿性介質(zhì)快，實(shí)驗(yàn)中證實(shí)有二氧化碳?xì)怏w產(chǎn)生。（三）其它類藥物芳胺類如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類如氨基比林、安乃近。噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對他們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。三、其它反應(yīng)（一）異構(gòu)化

異構(gòu)化一般分光學(xué)異構(gòu)化(opticalisomerization)和幾何異構(gòu)(geometricisomerization)二種。通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒有活性。

1.光學(xué)異構(gòu)化光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用(racemization)和差向異構(gòu)(epimerization)。左旋腎上腺素具有生理活性，外消旋以后，只有50%的活性。本品水溶液在pH4左右產(chǎn)生外消旋化作用。腎上腺又是易氧化的藥物，故還要從含量色澤等全面質(zhì)量要求考慮，選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動力學(xué)研究系一級反應(yīng)。

差向異構(gòu)化指具有多個不對稱碳原子上的基團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成4差向四環(huán)素?，F(xiàn)在已經(jīng)分離出差向異構(gòu)四環(huán)素，治療活性比四環(huán)素低。毛果蕓香堿在堿性pH時，a-碳原子也存在差向異構(gòu)化作用，生成異毛果蕓香堿，為偽一級反應(yīng)。麥角新堿也能差向異構(gòu)化，生成活性較低的麥角袂春寧(ergometrinine)。2.

幾何異構(gòu)化有些有機(jī)藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構(gòu)化，在2,6位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低。（二）聚合聚合(polymerization)是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個分子的-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應(yīng)形成二聚物。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng)。甲醛聚合生成三聚甲醛，這是大家熟知的現(xiàn)象。噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時間內(nèi)穩(wěn)定。（三）脫羧對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。

第三節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法

影響藥物制劑分解的因素很多，從處方因素與外界因素兩個方面來討論。一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法制備任何一種制劑，首先要進(jìn)行處方設(shè)計，因處方的組成對制劑穩(wěn)定性影響很大。pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、某些輔料等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。

（一）pH的影響許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對速度常數(shù)K的影響可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

式中，k0——參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)；kH+，kOH-——H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。在pH很低時，主要是酸催化，則上式可表示為：

lgk=lgkH+

pH一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，這是因?yàn)橐恍┓磻?yīng)的氧化-還原電位依賴于pH值，對此可用醌與氫醌的例子說明.根據(jù)Nernst方程

E=E0+pH調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。如大部分生物堿在偏酸性溶液中比較穩(wěn)定，故注射劑常調(diào)節(jié)在偏酸范圍。但將它們制成滴眼劑，就應(yīng)調(diào)節(jié)在偏中性范圍，以減少刺激性，提高療效。一些藥物最穩(wěn)定的pH見表21-1。

表21-1一些藥物的最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸乙酯對羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0（二）廣義酸堿催化的影響按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。

為了觀察緩沖液對藥物的催化作用，可用增加緩沖劑的濃度但保持鹽與酸的比例不變（使pH恒定）的方法，配制一系列的緩沖溶液，然后觀察藥物在這一系列緩沖溶液中的分解情況，如果分解速度隨緩沖劑濃度的增加而增加，則可確定該緩沖劑對藥物有廣義的酸堿催化作用。為了減少這種催化作用的影響，在實(shí)際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選用沒有催化的緩沖系統(tǒng)。（三）溶劑的影響對于水解的藥物，有時采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。方程可以說明非水溶劑介電常數(shù)的對易水解藥物的穩(wěn)定性的影響。

lgk=lgk

式中，k——速度常數(shù)；——介電常數(shù)；k——溶劑=時的速度常數(shù)。對于一個給定系統(tǒng)在固定溫度下K是常數(shù)。因此，以lgk對1/作圖得一直線。如果藥物離子與攻擊的離子的電荷相同，則lgk對1/作圖所得直線的斜率將是負(fù)的。在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度。故苯巴比妥鈉注射液用介電常數(shù)低的溶劑例如丙二醇（60%），可使注射液穩(wěn)定性提高。25C時的t0.9可達(dá)1年左右。（四）離子強(qiáng)度的影響在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。因而存在離子強(qiáng)度對降解速度的影響，這種影響可用下式說明：

lgk=lgko+1.02ZAZB(21-10)式中，k——降解速度常數(shù)；ko——溶液無限稀(=0)時的速度常數(shù)；——離子強(qiáng)度；ZAZB——溶液中藥物所帶的電荷。以lgk對作圖可得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。根據(jù)(11-15)式，相同電荷離子之間的反應(yīng)，如藥物離子帶負(fù)電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強(qiáng)度增加，則分解反應(yīng)速度增加（即圖11-3中①線），如青霉素在磷酸緩沖液中（pH=6.8）的水解速度

隨離子強(qiáng)度的增加而增加。如果藥物離子帶負(fù)電，而受H+催化，則離子強(qiáng)度增加，分解反應(yīng)速度低（即圖21-1中③線）。如果藥物是中性分子，因ZAZB=0，故離子強(qiáng)度增加對分解速度沒有影響（圖21-1中②線）。lgk-lgk0圖21-1.離子強(qiáng)度對反速度的影響（五）表面活性劑的影響一些溶劑水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，如苯佐卡因易受堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30C時的t1/2增加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時則為64分鐘）。這是因?yàn)楸砻婊钚詣┰谌芤褐行纬赡z束（膠團(tuán)），苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻止OH—進(jìn)入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。但要注意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。故須通過實(shí)驗(yàn)，正確選用表面活性劑。（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。有人評價了一系列商品基質(zhì)對氫化可的松的穩(wěn)定性的關(guān)系，結(jié)果聚氧乙二醇能促進(jìn)該藥物的分解，有效期只有6個月。栓劑基質(zhì)聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。

一些片劑的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響。如表21-2所示，硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應(yīng)形成相應(yīng)的乙酰水楊酸鈣及乙酰水楊酸鎂，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。因此生產(chǎn)乙酰水楊酸片時不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。

潤滑劑pH每小時產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314表21-230C時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法外界因素包括溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。這些因素對于制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝條件和包裝設(shè)計都是十分重要的。其中溫度對各種降解途徑（如水解、氧化等）均有影響，而光線、空氣（氧）、金屬離子對易氧化藥物影響較大，濕度、水分主要影響固體藥物的穩(wěn)定性，包裝材料是各種產(chǎn)品都必須考慮的問題。（一）溫度的影響一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10C，反應(yīng)速度約增加2~4倍。然而不同反應(yīng)增加的倍數(shù)可能不同，故上述規(guī)則只是一個粗略的估計。溫度對于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，Arrhenius提出的方程（見本章，式11-5），定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測的主要理論依據(jù)。藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。那些對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

（二）光線的影響光是一種輻射能，輻射能量的單位是光子。光子的能量與波長成反比，光線波長越短，能量越大，故紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的分解。有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。硝普鈉是一種強(qiáng)效速效降壓藥，實(shí)驗(yàn)表明本品2%的水溶液用100C或115C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，但對光極為敏感，臨床上用5%的葡萄糖配制成0.05%的硝普鈉溶液靜脈滴注，在陽光下照射10分鐘就分解13.5%，顏色也開始變化，同時pH下降[2]。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4小時。硝普鈉的光降解過程，有人認(rèn)為是由于硝普鈉水溶液經(jīng)光照后，先生成激發(fā)態(tài)的硝普鈉，然后再分解為水合鐵氰化物和氧化氮。水合鐵氰化物還進(jìn)一步分解，最后產(chǎn)物是有毒的氫氰酸及普魯士藍(lán)、NO2—、NO3—等。光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯啶等，藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。（三）空氣（氧）的影響大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑，一方面是氧在水中有一定的溶解度，在平衡時，0C為10.19ml/L，25C為5.75ml/L，50C為3.85ml/L。100C水中幾乎就沒有氧存在。另一方面在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機(jī)會。因此，對于易氧化的品種，除去氧氣是防止氧化的根本措施。生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮?dú)?，置換其中的氧。前面提到藥物的氧化降解常為自動氧化，在制劑中只要有少量氧存在，就能引起這類反應(yīng)，因此還必須加入抗氧劑(antioxidants)。一些抗氧劑本身為強(qiáng)還原劑，它首先被氧化而保護(hù)主藥免遭氧化，在此過程中抗氧劑逐漸被消耗（如亞硫酸鹽類）。另一些抗氧劑是鏈反應(yīng)的阻化劑，能與游離基結(jié)合，中斷鏈反應(yīng)的進(jìn)行，在此過程中其本身不被消耗?？寡鮿┛煞譃樗苄钥寡鮿┡c油溶性抗氧劑兩大類，這些抗氧劑的名稱、分子式和用量見表11-5，其中油溶性抗氧劑具有阻化劑的作用。

此外還有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞酸酸鈉常用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉在偏酸性藥液中可析出硫的細(xì)粒：

S2O32-+2H+H2SO3+S故只能用于堿性藥液中，如磺胺類注射液。

油溶性抗氧劑如BHA、BHT等，用于油溶性維生素類（如維生素A、D）制劑，有較好效果。另外維生素E、卵磷脂，為油脂中天然抗氧劑，油脂精制時若將其除去，就不易保存。抗氧劑的研究進(jìn)展，可參看有關(guān)綜述[3]。

抗氧劑分子式（結(jié)構(gòu)式）常用濃度/%水溶性抗氧劑

亞硫酸鈉Na2SO30.1~0.2亞硫酸氫鈉NaHSO30.1~0.2焦亞硫酸鈉Na2S2O50.1~0.2甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO30.1硫代硫酸鈉Na2S2O30.1硫脲0.05~0.1維生素C0.2半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧劑

叔丁基對羥基茴香醚(BHA)0.005~0.02二丁甲苯酚(BHT)0.005~0.02培酸丙酯(PG)0.05~0.1生育酚

0.05-0.5使用抗氧劑時，還應(yīng)注意主藥是否發(fā)生相互作用。早有報道亞硫酸氫鹽可以與鄰對-羥基苯甲醇衍生物發(fā)生反應(yīng)。如腎上腺素與亞硫酸氫鈉在水溶液中可形成無光學(xué)與生理活性的磺酸鹽化合物[4]。有人建議腎上腺素注射液處方中用焦亞硫酸鈉用量由0.2%降低到0.02%，并將pH由3.4調(diào)到3.0，則產(chǎn)品穩(wěn)定性可以提高。此外亞硫酸鈉在pH5左右可使維生素B1（鹽酸硫胺）分解失效，亞硫酸氫鹽也能使氯霉素失去活性。還應(yīng)注意甘露醇、酚類，醛類、酮類物質(zhì)可降低亞硫酸鹽類的活性。

（四）金屬離子的影響制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。為方便起見，我們也在外界因素的影響這部分討論。微量金屬離子對自動氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，如0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10000倍。銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等離子都有促進(jìn)氧化作用，它們主要是縮短氧化作用的誘導(dǎo)期，增加游離基生成的速度。

要避免金屬離子的影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具，同時還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。依地酸二鈉常用量為0.005%~0.05%。（五）濕度和水分的影響濕度與水分對固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要。水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在膜中進(jìn)行。無論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%）的大小。氨芐青霉素極易吸濕，其臨界相對濕度僅為47%[5]，如果在相對濕度（RH%）75%的條件下，放置24小時，可吸收水分約20%，同時粉末溶化。這些原料藥物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。研究水分對藥物穩(wěn)定性影響的實(shí)驗(yàn)設(shè)計，關(guān)鍵是加入水的方法，一般是將樣品放在不同無機(jī)鹽的飽和溶液的器皿（密閉）中恒溫一定時間，以獲得不同的水分含量。然后測定反映樣品穩(wěn)定性的各項(xiàng)指標(biāo)，確定水分對樣品穩(wěn)定性的影響。（六）包裝材料的影響包裝問題往往被人們所忽視，實(shí)際上如藥物制劑不考慮包裝，則可能是最穩(wěn)定的處方也不能得到優(yōu)質(zhì)的成品。藥物貯藏于室溫環(huán)境中，主要受熱、光、水汽及空氣（氧）的影響。包裝設(shè)計就是要排除這些因素的干擾，同時也要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用，包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應(yīng)用最多的一類容器。但它有二個缺點(diǎn)，即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。這些問題對注射劑特別重要，在注射劑一章中，將進(jìn)一步討論。棕色玻璃能阻擋波長小于470nm的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。

塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應(yīng)選用無毒塑料制品。但塑料容器也存在三個問題，有透氣性、透濕性、吸著性。包裝材料的選擇十分重要,高密度聚乙烯,剛性、表面硬度、拉伸強(qiáng)度增大，熔點(diǎn)、軟化點(diǎn)上升,水蒸汽與氣體透過速度下降,一般片劑,膠囊劑的包裝,可采用高密度聚乙烯定型容器。但裝液體制劑要慎重,曾有藥廠用高密度聚乙烯塑料瓶盛裝清熱二號口服液發(fā)生藥品變質(zhì)情況,應(yīng)引起注意橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中的主藥和抑菌劑，特別對于抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低，此點(diǎn)不能忽視。材料平均密度水蒸氣穿透性氣體穿透性(O2)與產(chǎn)品潛在的反應(yīng)性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（軟的）1.20高低中等聚氯乙烯（硬的）1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龍）1.1高低高聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低無鈉鈣玻璃2.48不不高硼硅酸鹽玻璃2.23不不低丁基橡膠1.30低中等中等天然橡膠1.50中等中等高氯丁橡膠1.40中等中等高聚異戊二烯橡膠1.30中等中等中等硅酮橡膠1.40很高很高低鑒于包裝材料與藥物制劑穩(wěn)定性關(guān)系較大。因此，在包裝設(shè)計產(chǎn)品試制過程中，要進(jìn)行“裝樣試驗(yàn)”，對各種不同的包裝材料進(jìn)行認(rèn)真的選擇。三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法前面結(jié)合影響因素對藥物制劑穩(wěn)定化也作了相應(yīng)的討論，但有些方法還不能概括，故在此作進(jìn)一步的討論。（一）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝1.制成固體劑型凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。青霉素類、頭孢菌素類藥物目前基本上都是固體劑型。此外也可將藥物制成膜劑。例如將硝酸甘油做成片劑，易產(chǎn)生內(nèi)遷移現(xiàn)象，降低藥物含量的均勻性，國內(nèi)一些單位將其試制成膜劑，增加了穩(wěn)定性。2.制成微囊或包合物某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。3.采用直接壓片或包衣工藝一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、非那根、對氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個別對光、熱、水很敏感的藥物如酒石麥角胺，一些藥廠采用聯(lián)合式干壓包衣機(jī)制成包衣片，收到良好效果。（二）制成難溶性鹽一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長效西林），其溶解度進(jìn)一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。一、穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和基本要求（一）穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗(yàn)測定藥品的有效期。第四節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)方法（二）穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求1.穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行。藥物制劑影響因素試驗(yàn)則在處方篩選與工藝研究中進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)，適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行；2.原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試驗(yàn)品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，如片劑（或膠囊劑）至少在10000片左右，特殊劑型特殊品種所需數(shù)量根據(jù)具體情況靈活掌握。其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；關(guān)于批量問題國際上要求中試產(chǎn)品即大生產(chǎn)的1/10至少也應(yīng)達(dá)25000-50000片,有條件的研究單位也可考慮。3.供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；4.加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；5.研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物）檢查方法，并對方法進(jìn)行確證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。二、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目見表21-2：

劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)?；鞈覄┬誀?、含量、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。酊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計量吸入氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時限、有關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。三、穩(wěn)定性試驗(yàn)常用方法（一）影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)stresstesting）在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。1.高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜的潔凈容器中，60C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60C無明顯變化，不再進(jìn)行40C試驗(yàn)。2.高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對濕度（905）%條件下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度751%，15.5~60C），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%,25C）。3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為5000500Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬Lx·h），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）。應(yīng)該說明藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，了解溫度、濕度，光線對原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計過程中，根據(jù)藥物主要的性質(zhì)，進(jìn)行必要的影響因素試驗(yàn)。

（二）加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)(Acceleratedtesting)是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402C，相對濕度755%的條件下放置六個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2C，相對濕度5%，并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試驗(yàn)期間第1個月、第2個月、第3個月、第6個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。在上述條件下，如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度302C，相對濕度605%的情況下（可用NaNO2飽和溶液，25~40C相對濕度64%~61.5%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時間仍為