EGFR突變的NSCLC治療新進(jìn)展教學(xué)講義課件

EGFR突變的NSCLC治療新進(jìn)展EGFR突變的NSCLC治療新進(jìn)展1非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)基因組成ShiYetal.JThoracOncol.2014Feb;9(2):154-62.EastAsiaOthersEGFR驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)開啟了肺癌靶向治療非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)基因組成ShiYetal.JTh2EGFR突變的NSCLC治療新進(jìn)展教學(xué)講義課件3EGFR突變的NSCLC治療新進(jìn)展教學(xué)講義課件4EGFR-TKI的作用機(jī)制：EuropeanJournalofCancer37(2001)S3–S8.LungCancer.2003Aug;41Suppl1:S29-42.小分子EGFR-TKI抑制劑通過擴(kuò)散進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TK催化結(jié)合域的ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制TK的磷酸化，阻斷受體下游信號(hào)的傳導(dǎo)。EGFR-TKI的作用機(jī)制：EuropeanJournal5EGFR突變的檢測(cè)標(biāo)本及方法：檢測(cè)人群：所有肺腺癌患者；肺鱗癌患者中不吸煙者、組織分型中伴有腺鱗癌類型經(jīng)典檢測(cè)標(biāo)本：原發(fā)部位組織（手術(shù)、微創(chuàng)）、轉(zhuǎn)移部位腫瘤組織（胸水、淋巴結(jié)）新型檢測(cè)標(biāo)本：腫瘤患者的血液,尿液常用檢測(cè)方法：直接測(cè)序法：直觀且相對(duì)成本低；已知和未知突變序列；工作量大且敏感性低，易污染突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)（ARMS）：檢查已知突變，高效方便，費(fèi)用略高二代測(cè)序（NGS）：一次檢測(cè)多種突變基因，快速，平均成本低，多用于體液檢查2016年6月1日美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一個(gè)基于血液樣本的基因檢測(cè)技術(shù)EGFR突變的檢測(cè)標(biāo)本及方法：檢測(cè)人群：6十項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了EGFR-TKI一線治療的地位研究N(EGFRm+)EGFR突變類型ORR(%)PFS(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs5.60.28ENSURE21719Del/L858R62.7vs33.611.0vs5.50.34CONVINCE29619Del/L858R64.8vs33.89.9vs7.30.67MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013,LuSetalASCO2015,ShiYKetalASCO2016十項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了EGFR-TKI一線治療的地位研究NEG7IPASS：吉非替尼一線治療EGFR突變陽性患者顯著延長(zhǎng)生活質(zhì)量維持時(shí)間時(shí)間(月)吉非替尼

(n=131)卡鉑/紫杉醇(n=128)1.00.80.60.40.20.00481216242015.63.0P<0.05ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.無惡化率IPASS：吉非替尼一線治療EGFR突變陽性患者顯著延長(zhǎng)生活8CONVINCE研究：III期、開放、隨機(jī)、多中心臨床研究NCT01719536，中國(guó)18個(gè)研究中心首要終點(diǎn)：PFS（RECIST1.1，獨(dú)立評(píng)審）次要終點(diǎn)：ORR、DCR、OS、QoL、安全性與耐受性分層因素：突變類型、PS評(píng)分、吸煙狀態(tài)、疾病分期既往未經(jīng)治療的組織病理證實(shí)的肺腺癌19/21EGFR突變篩選669例n=296?？颂婺?，125mg，Tidn=148，培美曲塞，500mg/m2，D1順鉑，75mg/m2，D1q21，4個(gè)周期n=137培美曲塞500mg/m2，D1維持PD或不可耐受的毒性RYuankaiShi.Abs9041ASCO2016.CONVINCE研究：III期、開放、隨機(jī)、多中心臨床研究既9主要終點(diǎn)PFS：研究者評(píng)估，總體人群ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.0200400600800PFSLogrankP=0.0082?？颂婺?n=148)時(shí)間(天)化療(n=137)1.000.750.500.250.00PFS9.9m7.3m主要終點(diǎn)PFS：研究者評(píng)估，總體人群ShiYK,eta10PFS分層分析森林圖ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.亞組患者數(shù)(%)性別男85(30)女200(70)吸煙狀態(tài)吸煙62(22)不吸煙223(78)ECOG046(16)>=0239(84)分期IIIB29(10)IV256(90)EGFR突變外顯子19154(54)外顯子21131(46)合計(jì)285(100)HR(95%CI)P交互P0.0880.82(0.42,1.60)0.5620.42(0.29,0.63)0.0010.6930.56(0.27,1.19)0.1300.62(0.43,0.88)0.0060.1030.77(0.34,1.74)0.5240.55(0.39,0.77)0.0010.7110.82(0.19,3.50)0.7890.59(0.42,0.81)0.0010.0770.43(0.27,0.69)0.0010.93(0.58,1.50)0.7670.67(0.49,0.90)0.0080.00.51.01.52.0?？颂婺峤M更佳對(duì)照組更佳PFS分層分析森林圖ShiYK,etal.201611安全性：總體安全性?？颂婺峤M與化療組相比，不良事件、3級(jí)以上不良事件級(jí)藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率均顯著更低ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.不良事件，%?？颂婺酦=148化療N=137P值≥1次不良事件78.3894.16<0.001≥1次藥物相關(guān)不良事件50.6889.05<0.001不良事件致停藥12.8418.250.251≥1次3級(jí)以上不良事件8.1124.82<0.001≥1次3級(jí)以上藥物相關(guān)不良事件4.0522.63<0.001≥1次嚴(yán)重不良事件10.146.570.295≥1次藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件2.706.570.157研究結(jié)論：一線?？颂婺嵩贓GFR敏感突變的肺腺癌中較順鉑加培美曲塞后培美曲塞維持化療顯著改善PFS，且耐受性良好安全性：總體安全性?？颂婺峤M與化療組相比，不良事件、3級(jí)以上12CONVINCE研究小結(jié)：

CONVINCE研究是?？颂婺崾讉€(gè)針對(duì)EGFR突變一線患者開展的頭對(duì)頭比較的臨床研究，也是中國(guó)患者入組例數(shù)量多的一線研究CONVINCE研究達(dá)到預(yù)先設(shè)定的終點(diǎn)PFS：?？颂婺酼S化療+維持:9.9mvs7.3m;HR0.67,p

=

0.008客觀緩解率ORR：64.8%VS33.85%安全性：?？颂婺峤M顯著低于化療組，P<0.001,?？颂婺峤M常見的不良反應(yīng)為1、2度皮疹、腹瀉等CONVINCE研究是唯一一個(gè)與化療+維持對(duì)照研究。EGFR-TKI在一線EGFR突變患者中開展的8大研究中，僅有LUX-LUNG3應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合鉑類作為對(duì)照，其他研究都以傳統(tǒng)的三代化療藥物為對(duì)照，但4個(gè)周期后沒有進(jìn)行培美曲塞單藥維持。CONVINCE研究再次證明一線EGFR突變患者首選EGFR-TKI藥物，不僅超越化療，而且超越化療+維持新的治療策略。CONVINCE研究小結(jié)：CONVINCE研究是?？颂婺崾?3EGFR-TKI進(jìn)展后治療：57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆發(fā)進(jìn)展:緩慢進(jìn)展局部進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評(píng)分達(dá)到2疾病控制≥6個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加癥狀評(píng)分達(dá)到1疾病控制≥3個(gè)月孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展癥狀評(píng)分達(dá)到1YangJJ,

etal.LungCancer2013;79(1):33-39.繼續(xù)EGFR-TKI聯(lián)合局部治療OS延長(zhǎng)4.0-10.9mEGFR-TKI進(jìn)展后治療：57.3%24.2%18.5%爆14緩慢進(jìn)展的臨床定義腫瘤負(fù)荷：靶病灶：腫瘤體積增加不明顯非靶病灶：評(píng)分2臨床癥狀評(píng)分1臨床癥狀分6項(xiàng)：咳嗽、胸痛、咯血、氣急、發(fā)熱、轉(zhuǎn)移病灶相關(guān)癥狀。評(píng)分系統(tǒng)：0分，無癥狀1分，癥狀穩(wěn)定2分，原有癥狀惡化或出現(xiàn)新癥狀YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.疾病控制時(shí)間：疾病控制時(shí)間≥6個(gè)月緩慢進(jìn)展的臨床定義腫瘤負(fù)荷：臨床癥狀分6項(xiàng)：YangJJ,15EGFRTKI治療后緩慢進(jìn)展：如何選擇治療方案？EGFRTKI治療后緩慢進(jìn)展：如何選擇治療方案？16RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展后持續(xù)TKI治療的理論基礎(chǔ)Chaft,etal.ClinCancerRes2011RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展后持續(xù)TKI治療的理論基礎(chǔ)Chaft,17主要終點(diǎn)：PFS1（至RESISTPD或死亡的時(shí)間）次要終點(diǎn)：PFS2（如RECIST后繼續(xù)使用厄洛替尼，則為至終止厄洛替尼治療的PD的時(shí)間）；OS；ORR/DCR；安全性IV期或復(fù)發(fā)性NSCLC19/21突變排除T790M突變ECOG0-2N=208厄洛替尼PD或不可耐受的毒性PD（RESIST1.1）厄洛替尼PFS1PFS2ASPIRATION研究：主要終點(diǎn)：PFS1（至RESISTPD或死亡的時(shí)間）IV期18ASPIRATION研究：RECIST進(jìn)展后繼續(xù)TKI延長(zhǎng)PFS93例患者PD后持續(xù)接受厄洛替尼治療0.00.20.40.60.81.00102030時(shí)間(月)PFSPFS2：14.1個(gè)月PFS1：11.0個(gè)月K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223oASPIRATION研究證明RESIST

PD后繼續(xù)使用厄洛替尼可將PFS延長(zhǎng)3.1個(gè)月，并且無新的安全性事件出現(xiàn)ASPIRATION研究：RECIST進(jìn)展后繼續(xù)TKI延長(zhǎng)P19緩慢進(jìn)展患者繼續(xù)EGFR-TKI治療延長(zhǎng)生存緩慢進(jìn)展患者：繼續(xù)TKI治療的OS

>化療YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.緩慢進(jìn)展患者總體生存好于快速進(jìn)展緩慢進(jìn)展患者繼續(xù)EGFR-TKI治療延長(zhǎng)生存緩慢進(jìn)展患者：Y20一線EGFR-TKI治療影像學(xué)進(jìn)展后EGFR-TKI用于EGFR突變

陽性突變晚期或復(fù)發(fā)NSCLC的觀察研究目的：評(píng)估EGFR+的NSCLC患者一線TKI治療，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷PD后，臨床上實(shí)際治療模式研究人群：一線EGFR-TKI治療失敗的晚期EGFR突變/復(fù)發(fā)NSCLC主要終點(diǎn)：根據(jù)自RECIST判斷PD后繼續(xù)EGFR-TKI治療至臨床PD的時(shí)間EGFR突變的晚期NSCLC(N=511)無R-PD仍接受TKI治療(E組，N=61，12%)因毒性等其他原因中止TKI(D組，N=64，13%)R-PD后持續(xù)TKI(C組，N=84，16%)R-PD但未C-PD時(shí)，中止TKI(B組，N=154，30%)同時(shí)出現(xiàn)R-PD/C-PD時(shí)中止TKI(A組，N=148，29%)R-PDEGFR-TKIR-PD但未出現(xiàn)臨床惡化的患者中，35%(84/238)持續(xù)接受TKI治療HosomiY,etal.2014ASCOAbstract8071.R-PD=RECIST-PD;C-PD=臨床PD生存期開始TKI治療后的中位時(shí)間(月)A(n=148)16.7B(n=154)24.4C(n=84)28.6D(n=64)15.9研究結(jié)論：約35%的R-PD但未C-PD的患者持續(xù)TKI治療，中位至C-PD或TKI中止時(shí)間為162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治療并且至少臨床穩(wěn)定6個(gè)月TKI治療中止后的“疾病反彈”率低于既往報(bào)告初始TKI治療直至臨床進(jìn)展(C組)患者的預(yù)后看來更好1/3的患者再次接受EGFR-TKI治療一線EGFR-TKI治療影像學(xué)進(jìn)展后EGFR-TKI用于EG21EGFR-TKI聯(lián)合化療：IMPRESS研究

終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFS次要終點(diǎn)OSORRDCR安全性和耐受性健康相關(guān)生活質(zhì)量探索性終點(diǎn)生物標(biāo)志物(包括T790MEGFR突變)順鉑75mg/m2+培美曲塞500mg/m2(≤6個(gè)周期)+吉非替尼250mg順鉑75mg/m2IV+培美曲塞500mg/m2IV(≤6個(gè)周期)+安慰劑250mg年齡≥18歲(在日本為≥20歲)WHOPS0-1組織學(xué)證實(shí)的IIIB/IV期EGFR突變陽性晚期NSCLC未接受過化療一線吉非替尼治療達(dá)到CR/PR≥4個(gè)月或SD>6個(gè)月在進(jìn)行隨機(jī)分組前疾病進(jìn)展(RECIST)<4周N=265R1：1入組時(shí)間：2012年3月-2013年12月樣本量估計(jì)雙側(cè)5%顯著性且假設(shè)HR=0.63(假設(shè)中位PFS9.5vs6.0個(gè)月)PFS和OS(ITT人群)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于PFS(主要分析)和OS分析，包括以下協(xié)變量分析：經(jīng)年齡校正(<65vs≥65歲)；吉非替尼既往治療療效(SDvsPR+CR)；是否存在腦轉(zhuǎn)移；基線T790M突變狀態(tài)SoriaJC,etal.2016ESMOAbstract1201O.EGFR-TKI聯(lián)合化療：IMPRESS研究

終點(diǎn)順鉑7522ORR和DCR(次要終點(diǎn))1吉非替尼+CT組與安慰劑+CT組的ORR(p=0.760)或DCR(p=0.308)無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異a主要的帶有協(xié)變量的COX分析，HR<1提示吉非替尼進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更低1.SoriaJC,etal.LancetOncol2015;16(8):990-998.SoriaJC,etal.2016ESMOAbstract1201O.1.00.80.60.40.20.002468101214G+CT(N=133)P+CT(N=132)時(shí)間(月)PFSPFS(主要終點(diǎn))G+CT(n=133)P+CT(n=132)中位PFS(月)5.45.4事件數(shù)(%)98(73.7)107(81.1)HR(95%CI)=0.86(0.65-1.13)P=0.273IMPRESS研究結(jié)果：IMPRESS研究結(jié)果不支持在疾病進(jìn)展（RESIST標(biāo)準(zhǔn)）后，二線使用含鉑兩藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用吉非替尼ORR和DCR(次要終點(diǎn))1a主要的帶有協(xié)變量的COX分析，23PFS亞組分析T790M(＋)T790M(—)TonyMok-PresentedonOralSession17:EGFRMutantLungCancerin2015WCLCPFS亞組分析T790M(＋)T790M(—)Tony24最終總生存(66%成熟度)SoriaJC,etal.2016ESMOAbstract1201O.0481216202428323640440.00.20.40.60.81.0OS(%)G+CT(N=133)P+CT(N=132)時(shí)間(月)OS(66%的成熟度)G+CT(N=133)P+CT(N=132)中位OS,月13.419.5事件,n(%)94(71)82(62)HRa(95%Cl)=1.44(1.07,1.94);P=0.016吉非替尼+化(n=133)安慰劑+化療(n=132)mOS，月13.419.5事件數(shù)，n(%)94(71)82(62)總生存(存在或不存在腦轉(zhuǎn)移以及T790M突變狀態(tài)加入基線協(xié)變量)HR(95%CI)=1.31(0.97,1.77)P=0.082最終總生存(66%成熟度)SoriaJC,etal.25EGFR-TKI獲得性耐藥的治療策略

繼續(xù)EGFR-TKI聯(lián)合化療–LUXLung5IIIB/IV期NSCLC至少接受一次鉑類/培美曲塞化療厄洛替尼或吉非替尼臨床獲益12周后治療失敗ECOGPS0-2R阿法替尼40mg/d+紫杉醇80mg/m2/wN=134研究者選擇單藥化療N=68阿法替尼50mg/dCRPRSD>12周隨后PDN=202階段A(非隨機(jī))階段B(隨機(jī)2:1)主要終點(diǎn)：B部分的PFS(RECISTv1.1；研究者評(píng)估)；次要終點(diǎn)：B部分的OS、A部分的PFS、A&B部分的ORR1.00.80.60.40.200369121518212427阿法替尼+紫杉醇(n=134)中位PFS5.6個(gè)月研究者選擇化療(n=68)中位PFS2.8個(gè)月HR=0.60;95%CI:0.43-0.85P=0.0031時(shí)間(月)PFSOR=3.1P=0.0049OR=3.4P<0.0001SchulerM,etal.2014ASCOAbstract8019.EGFR-TKI獲得性耐藥的治療策略

繼續(xù)EGFR-TKI聯(lián)26單中心、單臂、開放，在使用凱美納

125mgtid治療進(jìn)展后，

增加劑量治療非小細(xì)胞肺癌患者，觀察其療效和安全性的臨床試驗(yàn)

主要終點(diǎn)：PFS

次要終點(diǎn)：ORR，DCR，安全性指標(biāo)晚期NSCLC(IIIB/IV)接受過1-2次化療年齡≥18歲PS0-2預(yù)計(jì)生存時(shí)間至少12周PD凱美納125mgtid凱美納250mgtid凱美納375mgtidPDPDPFS1PFS3PFS2EGFR-TKI加量治療：?jiǎn)沃行?、單臂、開放，在使用凱美納125mgtid治療進(jìn)27TKI耐藥后不同劑量的中位PFSPFS125：4.4monthsPFS250：2.1monthsPFS375：2.4monthsTKI耐藥后不同劑量的中位PFSPFS125：4.4mo28250mgtid375mgtid皮疹(N)Grade1/270Grade3/400腹瀉(N)Grade1/230Grade3/400總不良事件55.56%(15/29)16.67%(1/6)總不良反應(yīng)51.85%（14/29）0（0/6）不良反應(yīng)研究結(jié)論：?？颂婺?50mgTid或375mgTid安全性良好NSCLC患者接受?？颂婺?25mgTid進(jìn)站后增加劑量仍可獲益埃克替尼常規(guī)劑量中位PFS超過3個(gè)月的患者在增加劑量時(shí)獲益更加明顯250mgtid375mgtid皮疹(N)Grad29CSCO原發(fā)性肺癌診療指南2016.V1版（2016.11.22更新）CSCO原發(fā)性肺癌診療指南2016.V1版（2016.1130進(jìn)展原因分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥：LancetOncol2015;16:e447–59

TKI獲得性耐藥的定義：①既往接受過單藥EGFR-TKI治療；②符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：◆存在EGFR基因敏感突變(如G719X、19del、L858R、L561Q)；◆一線使用EGFR-TKI有臨床獲益，包括完全緩解(CR)、部分緩解[PR或超過6個(gè)月的疾病穩(wěn)定(SD)]；③持續(xù)接受EGFR-TKI治療至少1個(gè)月后疾病進(jìn)展；停用EGFR-TKI及開始新的治療前未接受其他全身治療Unknown30%PIK3CA5%SCLC14%METamp5%T790M49%再次檢測(cè)很有必要?。?？進(jìn)展原因分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥：LancetOncol31從分子機(jī)制研究EGFR-TKI獲得性耐藥EGFR靶基因改變~60%旁路激活~20%機(jī)制不明~15-20%Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2014從分子機(jī)制研究EGFR-TKI獲得性耐藥EGFR靶基因改變32T790M導(dǎo)致EGFRTKI耐藥存在兩種可能的機(jī)制T790M突變是20號(hào)外顯子的790位點(diǎn)出現(xiàn)了錯(cuò)以突變，蘇氨酸(T)被替換為甲硫氨酸(M)，使側(cè)鏈空間結(jié)構(gòu)增大，出現(xiàn)位阻現(xiàn)象（sterichindrance），阻礙了EGFRTKI與EGFR的結(jié)合，T790M突變還導(dǎo)致EGFR與ATP親和力增加并顯著降低了EGFRTKI的作用KobayashiS,etal.NEnglJMed2005;352:786–792;CrossDA,etal.CancerDiscov2014;4:1046–1061.厄洛替尼與EGFR結(jié)合厄洛替尼與T790MEGFR結(jié)合吉非替尼與T790MEGFR結(jié)合CL-387,785與T790MEGFR結(jié)合空間結(jié)構(gòu)上阻止了EGFRTKI的結(jié)合,同時(shí)增加了EGFR酪氨酸激酶與ATP的親和力33T790M導(dǎo)致EGFRTKI耐藥存在兩種可能的機(jī)制T790三代TKI臨床期別NORRT790M+T790M-PFS（月）副作用AZD9291I/II期25361%21%9.7腹瀉CO1686I/II期25653%37%8高血糖、QT延長(zhǎng)HM61713II期7054%-6.9氣短/皮疹EGF816XII期14746.9%-9.7皮疹A(yù)SP8273I期6030%-6低鈉/腹瀉艾維替尼I期5238.9%--皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高肺炎第三代EGFR-TKI：Janne.NEJM2015；Sequist..ASCO2015.Abs8001KeunchilPark.Abs9055ASCO2016.；DanielShao-WengTan.Abs9044ASCO2016.；HelenaYu.Abs9050ASCO2016.LIZhangESMO2016BPI-15086I期-----三代TKI臨床期別NORRPFS副作用AZD9291I/II34AZD9291通過與C797氨基酸共價(jià)鍵結(jié)合，選擇性、不可逆抑制EGFR敏感突變伴T790M突變的腫瘤細(xì)胞AZD9291能夠不可逆的與EGFR激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)的第797位氨基酸半胱氨酸結(jié)合，從而抑制EGFR激酶磷酸化及下游腫瘤信號(hào)通路的激活A(yù)ZD9291的化學(xué)結(jié)構(gòu)較一代、二代TKI及其他三代TKI（如Rociletinib和WZ4002）差異明顯1.CrossDA,etal.CancerDiscov2014;4:1046–1061;2.KobayashiS,etal.NEnglJMed2005;352:786–792;3.PetersS,etal.CancerTreatRev2014;40:917–926.吉非替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)AZD9291化學(xué)結(jié)構(gòu)35AZD9291通過與C797氨基酸共價(jià)鍵結(jié)合，選擇性、不可逆NEnglJMed.2015Apr30;372(18):1689-99.既往接受過EGFR-TKI治療出現(xiàn)進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)中心確認(rèn)EGFRm+疾病進(jìn)展時(shí)再次活檢經(jīng)中心檢測(cè)確認(rèn)T790M+T790M+(n=210)T790M-AZD929180mg,QD關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲(日本≥20歲)確認(rèn)EGFRm+至少有一個(gè)可重復(fù)評(píng)估病灶PS：0/1臟器功能可接受允許有穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移主要終點(diǎn)：評(píng)估T790+的NSCLCAZD9291療效首要重點(diǎn)指標(biāo)：（ORR）次要終點(diǎn)指標(biāo)：DCR、mPFS不符合入組條件AURA2:AZD9291NEnglJMed.2015Apr30;372(36J.Yang,LBA2_PR:14thApril2016AUAR結(jié)果更新在63例Ⅰ期擴(kuò)展隊(duì)列中的緩解率為71%，

中位PFS為9.7個(gè)月，在411例患者的兩項(xiàng)Ⅱ期研究的合并分析的緩解率為66%，中位PFS為11個(gè)月。AURA2:AZD9291J.Yang,LBA2_PR:14thApril237EGFR突變的NSCLC治療新進(jìn)展教學(xué)講義課件38第三代TKI是否可以代替第一代TKI?如何解釋在T790M陰性的患者中代TKI有效率達(dá)10~30%？第三代TKI耐藥后治療？第三代TKI抑制劑用于一線治療（LBA1_PR）:顯示總緩解率為77%。其160mg劑量組的中位無進(jìn)展生存（PFS）為19.3個(gè)月，但現(xiàn)在僅進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步的結(jié)果仍需期待。腫瘤不同部位存在異質(zhì)性，EGFR-TKI的再治療效應(yīng)，活性代謝產(chǎn)物激活旁通路、檢測(cè)的假陰性。耐藥后再次檢測(cè)為重點(diǎn)，同時(shí)聯(lián)合治療成為更有效趨勢(shì)，但如何權(quán)衡獲益、不良反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)效益仍需個(gè)體化，同時(shí)針對(duì)新耐藥基因?yàn)榘悬c(diǎn)的藥物為研發(fā)趨勢(shì)。關(guān)于第三代TKI思考LBA1_PR,AbstractELCC.2016第三代TKI是否可以代替第一代TKI?關(guān)于第三代TKI思考L39第三代EGFR-TKI的耐藥研究T790M突變+C797ST790M突變+旁路、下游信號(hào)通路激活T790M突變?nèi)笔?，旁路、下游信?hào)通路激活第三代EGFR-TKI的耐藥研究T790M突變+C797ST40第三代EGFR-TKIs的耐藥基因研究發(fā)現(xiàn)C797(C797S及C797G)為三代EGFRTKIs最常見的繼發(fā)耐藥基因另外兩個(gè)耐藥基因L718Q及L844V更多發(fā)生于WZ4002及CO1686的耐藥模型ErcanDetal.ClinCancerRes.2015Sep1;21(17):3913-23.第三代EGFR-TKIs的耐藥基因研究發(fā)現(xiàn)C797(C79741三代EGFRTKIs一線治療后的產(chǎn)生耐藥

EGFRC797S仍對(duì)一代EGFRTKIs敏感NiederstMJetal.ClinCancerRes.2015Sep1;21(17):3924-33.三代EGFRTKIs一線治療后的產(chǎn)生耐藥

EGFRC7942EGFRL798IPresentedByPasiJanneat2016ASCOAnnualMeetingEGFRL798IPresentedByPasiJa43EGFRL798I促使Rociletinib、

第二代和三代EGFRTKIs耐藥ChabonJJ,etal.2016ASCOAbstract9000.EGFRL798I促使Rociletinib耐藥EGFRL798I促使第二代和三代EGFRTKIs耐藥0.030.130.643.216804002,00010,00008x1056x1054x1052x105EGFREx19DelEGFREx19Del+T790MEGFREx19Del+T790M+l798IRLURociletinib劑量[nM]Ba/F3穩(wěn)定表達(dá)EGFR相關(guān)突變0.030.130.643.216804002,00010,00008x1056x1054x1052x105阿法替尼Rociletinib奧希替尼RLU劑量[nM]EGFREx19Del+T790MEGFRL798I促使Rociletinib、

第二代和三44其他多種耐藥機(jī)制影響疾病轉(zhuǎn)歸*采用CAPP-SeqctDNA分析法確定MET狀態(tài)。FISH用于腫瘤活檢或既往患者病史ChabonJJ,etal.2016ASCOAbstract9000.-100-80-60-40-20-020PDSDPR腫瘤體積的最大改變(%)MET+且T790M+治療前MET-且T790M+治療前P<0.05進(jìn)行治療前MET評(píng)估的擴(kuò)大隊(duì)列*A組：MET+且T790M+患者(n=16)B組：MET-且T790M+患者(n=33)100PFS(%)500510152025MET+且T790M+治療前(n=16)MET-且T790M+治療前(n=33)時(shí)間(月)中位PFS3.35.6LogRankP=0.043其他多種耐藥機(jī)制影響疾病轉(zhuǎn)歸*采用CAPP-SeqctD45AZD9291耐藥后攜帶C797S突變患者EA1045聯(lián)合愛必妥在小鼠模型中的有效率高達(dá)80%2016.05Nature.AZD9291耐藥后攜帶C797S突變患者EA1045聯(lián)合愛46其他耐藥基因?qū)?yīng)化合物的研發(fā)進(jìn)展機(jī)制發(fā)生率可能的治療正在進(jìn)行的研究MET擴(kuò)增5-11%Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC280+吉非替尼II期(NCT1866410)II期(NCT01900652)IB/II期(NCT01610336)HER2擴(kuò)增12-13%高劑量間插式阿法替尼DacomitinibIb期(NCT01647711)III期(NCT1000025)(vs.安慰劑，預(yù)設(shè)EGFR突變亞組分析)PIK3CA突變0-5%間插式DacomitinibBKM1120+吉非替尼BKM1120+厄洛替尼II期(NCT01858389)I期(NCT01570296)II期(NCT01487265)ERK擴(kuò)增NASelumetinib+吉非替尼IB/II期(NCT02025114)BRAFV600E1%CRC中：BRAF抑制劑+EGFR抑制劑其他耐藥基因?qū)?yīng)化合物的研發(fā)進(jìn)展機(jī)制發(fā)生率可能的治療正在進(jìn)行47EGFR-TKI耐藥后治療策略：個(gè)體化治療第三代EGFRTKIEP方案其他旁路信號(hào)通路抑制免疫靶向治療？化療？二次檢測(cè)EGFR-TKI耐藥后治療策略：個(gè)體化治療第三代EGFR48肺癌EGFR-TKI耐藥后何去何從？EGFR敏感突變一代EGFRTKIs其他耐藥突變，如cMET聯(lián)合/不聯(lián)合其他靶向藥物，如INC280聯(lián)合/不聯(lián)合化療C797L718Q及L844V繼發(fā)耐藥繼發(fā)耐藥聯(lián)合/不聯(lián)合免疫治療聯(lián)合或循環(huán)？原發(fā)耐藥原發(fā)耐藥繼發(fā)耐藥T790M三代EGFRTKIs肺癌EGFR-TKI耐藥后何去何從？EGFR敏感突變一代E49EGFR少見突變的治療定義：除19del和21L858R以外的所有突變被稱為少見突變，約占EGFR突變的10%左右。如18外顯子G719X，20外顯子T790M和插入突變，21外顯子L861Q等。相比于敏感突變，少見突變的總生存期更短，TKI緩解率更低。ZoltanLohinai.JThoracOncol.2015EGFR少見突變的治療定義：除19del和21L858R以50EGFR-TKI對(duì)少見突變的療效：2008-2011年來自法國(guó)ERMETIC-IFCT

網(wǎng)絡(luò)的10117例患者進(jìn)入研究9070例（90%）完成EGFR-基因突變檢測(cè)，1047例（10%）檢測(cè)到突變，其中102例

為少見突變（18或20外顯子突變）出現(xiàn)少見突變的患者大多為吸煙者或者

曾經(jīng)吸煙者（62%）55例接受TKI（Gefitinib，Erlotinib，Afatinib）

治療，47例可評(píng)價(jià)療效，PR15%，SD32%，DCR47%18和20外顯子單一突變的療效沒有差異，但是同時(shí)合并18和20外顯子突變的患者ORR和DCR明顯提高，分別是57%和86%18外顯子突變的中位OS優(yōu)于20外顯子突變（22.0VS9.5月）EGFR-TKI對(duì)少見突變的療效：2008-2011年來自法51來自臺(tái)灣的18個(gè)中心，共161例少見突變患者：第一代TKI，治療少見突變的療效劣于常見突變來自臺(tái)灣的18個(gè)中心，共161例少見突變患者：第一代TKI，52第二代Afatinib對(duì)于少見突變患者的療效研究：少見突變分組：Group1:18-21外顯子單個(gè)點(diǎn)突變或者復(fù)合突變（50.7%）Group2:20外顯子T790M突變或合并其他少見突變（18.7%）Group3:20外顯子插入突變（30.7%）第二代Afatinib對(duì)于少見突變患者的療效研究：少見突變分53EGFR突變的NSCLC治療新進(jìn)展教學(xué)講義課件54常見突變19del和21L858R占EGFR突變約90%，少見突變約10%--G719X，L861Q和S768I較為常見（約占6-7%），對(duì)EGFR-TKI治療也較敏感，第二代TKI療效更優(yōu)--Afatinib對(duì)T790M突變合并少見突變的療效較差，ORR約15%,PFS約2-3個(gè)月--對(duì)于20外顯子的插入突變，Afatinib治療的ORR低于10%總結(jié)：常見突變19del和21L858R占EGFR突變約90%55EGFR-TKI的作用機(jī)制EGFR突變的檢測(cè)標(biāo)本及方法晚期EGFR突變NSCLC治療及新進(jìn)展EGFR-TKI進(jìn)展后治療及耐藥機(jī)制探討EGFR少見突變的治療情況EGFR-TKI的作用機(jī)制56活檢新藥個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療活檢新藥個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療577.64圓的方程

(四)

7.64圓的方程(四)58直線與圓的位置關(guān)系種類種類:相離(沒有交點(diǎn))相切(一個(gè)交點(diǎn))相交(二個(gè)交點(diǎn))相離(沒有交點(diǎn))相交(一個(gè)交點(diǎn))相交(二個(gè)交點(diǎn))2022/11/1159重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)直線與圓的位置關(guān)系種類種類:相離(沒有交點(diǎn))相切(一個(gè)交點(diǎn))直線與圓的位置關(guān)系的判定mx2+nx+p=0（m≠0）Ax+By+C=0(x-a)2+(y-b)2=r2由方程組：<0方程組無解相離無交點(diǎn)=0方程組有一解相切一個(gè)交點(diǎn)>0相交方程組有兩解兩個(gè)交點(diǎn)代數(shù)方法直線方程l：Ax+By+C=0

圓的方程C：(x-a)2+(y-b)2=r2=n2-4mp2022/11/1160重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)直線與圓的位置關(guān)系的判定mx2+nx+p=0（m≠0）Ax+直線與圓的位置關(guān)系的判定幾何方法直線與圓相離直線與圓相切直線與圓相交d>rd=rd<r2022/11/1161重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)直線與圓的位置關(guān)系的判定幾何方法直線與圓相離d>rd=rd<位置關(guān)系

圖形幾何特征方程特征判定方法幾何法代數(shù)法

相交有兩個(gè)公共點(diǎn)方程組有兩個(gè)不同實(shí)根d<r△>0相切有且只有一個(gè)公共點(diǎn)方程組有且只有一個(gè)實(shí)根

d=r△=0

相

離沒有公共點(diǎn)方程組無實(shí)根

d>r△<02022/11/1162重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)判定方法幾何法代數(shù)有兩個(gè)判定直線l：3x+4y－12=0與圓C：(x-3)2+(y-2)2=4的位置關(guān)系練習(xí)：代數(shù)法：3x+4y－12=0(x-3)2+(y-2)2=4消去y得：25x2-120x+96=0=1202-100×96=4800>0所以方程組有兩解，直線l與圓C相交dr2022/11/1163重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)判定直線l：3x+4y－12=0練習(xí)：代數(shù)法：消去y得：2判定直線l：3x+4y－12=0與圓C：(x-3)2+(y-2)2=4的位置關(guān)系練習(xí)：幾何法：圓心C（3，2）到直線l的距離d=因?yàn)閞=2,d<r所以直線l與圓C相交比較：幾何法比代數(shù)法運(yùn)算量少，簡(jiǎn)便。dr2022/11/1164重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)判定直線l：3x+4y－12=0練習(xí)：幾何法：因?yàn)閞=2,

例1.過點(diǎn)P(1,-1)的直線l與圓M:(x-3)2+(y-4)2=4（1）當(dāng)直線和圓相切時(shí)，求切線方程和切線長(zhǎng)。解：（1)若直線l的斜率存在，若直線l的斜率不存在,則其方程為:x=1滿足要求故所求切線方程為21x-20y-41=0或x=1在直角三角形PMA中，有|MP|=，R=2所以圓心M到直線l的距離d=r，即設(shè)l的方程：y-(-1)=k(x-1)即kx-y-k-1=0因?yàn)橹本€與圓相切，所以切線長(zhǎng)|PA|=2022/11/1165重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)例1.過點(diǎn)P(1,-1)的直線l與圓M:(x-3)2+

例1.過點(diǎn)P(1,-1)的直線l與圓M:(x-3)2+(y-4)2=4(2)若直線的斜率為2，求直線被圓截得的弦AB的長(zhǎng)。解:(2)直線l的方程為：y-(-1)=2(x-1)故弦|AB|=圓心M到直線l的距離d=2022/11/1166重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)例1.過點(diǎn)P(1,-1)的直線l與圓M:(x-3)2+(

例1.過點(diǎn)P(1,-1)的直線l與圓M:(x-3)2+(y-4)2=4（3）若圓的方程加上條件x≥3，直線與圓有且只有一個(gè)交點(diǎn)，求直線的斜率的取值范圍.解:(3)如圖R（3，2），Q（3，6）2022/11/1167重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)例1.過點(diǎn)P(1,-1)的直線l與圓M:(x-3)2+練習(xí)：已知以（-1，1）為圓心，以R為半徑的圓C上有兩點(diǎn)到直線AB：3x-4y-3=0的距離等于1，則R的取值范圍是__________。

2022/11/1168重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)練習(xí)：已知以（-1，1）為圓心，以R為半徑的圓C上有兩點(diǎn)到直例2.求由下列條件所決定圓x2+y2=4的切線方程.(1)經(jīng)過點(diǎn)解:(1)∴點(diǎn)在圓上，故所求切線方程為2022/11/1169重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)例2.求由下列條件所決定圓x2+y2=4的切線方程.(1)經(jīng)例2.求由下列條件所決定圓x2+y2=4的切線方程.(2)經(jīng)過點(diǎn)解:(2)設(shè)切線方程為∵直線與圓相切，∴圓心到直線的距離等于半徑∴所求切線方程為2022/11/1170重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)例2.求由下列條件所決定圓x2+y2=4的切線方程.(2)經(jīng)例2.求由下列條件所決定圓x2+y2=4的切線方程.(3)斜率為-1解：(3)設(shè)圓的切線方程為代入圓的方程，整理得∵直線與圓相切∴所求切線方程為2022/11/1171重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)例2.求由下列條件所決定圓x2+y2=4的切線方程.(3)斜例3.求圓(x-3)2+(y+4)2=1關(guān)于直線x+y=0對(duì)稱的圓的方程.解:圓(x-3)2+(y+4)2=1的圓心是C(3,-4)所以，所求圓的方程是(x-4)2+(y+3)2=1設(shè)對(duì)稱圓圓心為C(a,b)，則2022/11/1172重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)例3.求圓(x-3)2+(y+4)2=1關(guān)于直線x+y=0對(duì)例4.已知⊙C:x2+y2-4x-14y+45=0，點(diǎn)Q(-2，3)，若點(diǎn)P為⊙C上一點(diǎn)，求|PQ|的最值.?C?Q?P

AB|QA||PQ||QB|2022/11/1173重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)例4.已知⊙C:x2+y2-4x-14y+45=0，點(diǎn)Q(-例5.已知圓x2+y2+x-6y+m=0和直線x+2y-3=0相交于P、Q兩點(diǎn)，若PQ⊥OQ(O是原點(diǎn))，求m的值.xyPQOy┓2022/11/1174重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)例5.已知圓x2+y2+x-6y+m=0和直線x+2y-3=課堂小結(jié)：1.直線與圓的位置關(guān)系：幾何法，代數(shù)法2.線段與圓弧的位置關(guān)系：數(shù)形結(jié)合思想，運(yùn)動(dòng)變化觀點(diǎn)(平移、旋轉(zhuǎn)、放縮)2022/11/1175重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)課堂小結(jié)：2022/11/975重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)書面作業(yè)課堂練習(xí)<<教材>>P.81

練習(xí)1.2<<教材>>P.82

習(xí)題7.7–10.112022/11/1176重慶市涪陵實(shí)驗(yàn)中學(xué)書面作業(yè)課堂練習(xí)<<教材>>EGFR突變的NSCLC治療新進(jìn)展EGFR突變的NSCLC治療新進(jìn)展77非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)基因組成ShiYetal.JThoracOncol.2014Feb;9(2):154-62.EastAsiaOthersEGFR驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)開啟了肺癌靶向治療非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)基因組成ShiYetal.JTh78EGFR突變的NSCLC治療新進(jìn)展教學(xué)講義課件79EGFR突變的NSCLC治療新進(jìn)展教學(xué)講義課件80EGFR-TKI的作用機(jī)制：EuropeanJournalofCancer37(2001)S3–S8.LungCancer.2003Aug;41Suppl1:S29-42.小分子EGFR-TKI抑制劑通過擴(kuò)散進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TK催化結(jié)合域的ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制TK的磷酸化，阻斷受體下游信號(hào)的傳導(dǎo)。EGFR-TKI的作用機(jī)制：EuropeanJournal81EGFR突變的檢測(cè)標(biāo)本及方法：檢測(cè)人群：所有肺腺癌患者；肺鱗癌患者中不吸煙者、組織分型中伴有腺鱗癌類型經(jīng)典檢測(cè)標(biāo)本：原發(fā)部位組織（手術(shù)、微創(chuàng)）、轉(zhuǎn)移部位腫瘤組織（胸水、淋巴結(jié)）新型檢測(cè)標(biāo)本：腫瘤患者的血液,尿液常用檢測(cè)方法：直接測(cè)序法：直觀且相對(duì)成本低；已知和未知突變序列；工作量大且敏感性低，易污染突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)（ARMS）：檢查已知突變，高效方便，費(fèi)用略高二代測(cè)序（NGS）：一次檢測(cè)多種突變基因，快速，平均成本低，多用于體液檢查2016年6月1日美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一個(gè)基于血液樣本的基因檢測(cè)技術(shù)EGFR突變的檢測(cè)標(biāo)本及方法：檢測(cè)人群：82十項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了EGFR-TKI一線治療的地位研究N(EGFRm+)EGFR突變類型ORR(%)PFS(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs5.60.28ENSURE21719Del/L858R62.7vs33.611.0vs5.50.34CONVINCE29619Del/L858R64.8vs33.89.9vs7.30.67MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013,LuSetalASCO2015,ShiYKetalASCO2016十項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了EGFR-TKI一線治療的地位研究NEG83IPASS：吉非替尼一線治療EGFR突變陽性患者顯著延長(zhǎng)生活質(zhì)量維持時(shí)間時(shí)間(月)吉非替尼

(n=131)卡鉑/紫杉醇(n=128)1.00.80.60.40.20.00481216242015.63.0P<0.05ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.無惡化率IPASS：吉非替尼一線治療EGFR突變陽性患者顯著延長(zhǎng)生活84CONVINCE研究：III期、開放、隨機(jī)、多中心臨床研究NCT01719536，中國(guó)18個(gè)研究中心首要終點(diǎn)：PFS（RECIST1.1，獨(dú)立評(píng)審）次要終點(diǎn)：ORR、DCR、OS、QoL、安全性與耐受性分層因素：突變類型、PS評(píng)分、吸煙狀態(tài)、疾病分期既往未經(jīng)治療的組織病理證實(shí)的肺腺癌19/21EGFR突變篩選669例n=296?？颂婺?，125mg，Tidn=148，培美曲塞，500mg/m2，D1順鉑，75mg/m2，D1q21，4個(gè)周期n=137培美曲塞500mg/m2，D1維持PD或不可耐受的毒性RYuankaiShi.Abs9041ASCO2016.CONVINCE研究：III期、開放、隨機(jī)、多中心臨床研究既85主要終點(diǎn)PFS：研究者評(píng)估，總體人群ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.0200400600800PFSLogrankP=0.0082?？颂婺?n=148)時(shí)間(天)化療(n=137)1.000.750.500.250.00PFS9.9m7.3m主要終點(diǎn)PFS：研究者評(píng)估，總體人群ShiYK,eta86PFS分層分析森林圖ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.亞組患者數(shù)(%)性別男85(30)女200(70)吸煙狀態(tài)吸煙62(22)不吸煙223(78)ECOG046(16)>=0239(84)分期IIIB29(10)IV256(90)EGFR突變外顯子19154(54)外顯子21131(46)合計(jì)285(100)HR(95%CI)P交互P0.0880.82(0.42,1.60)0.5620.42(0.29,0.63)0.0010.6930.56(0.27,1.19)0.1300.62(0.43,0.88)0.0060.1030.77(0.34,1.74)0.5240.55(0.39,0.77)0.0010.7110.82(0.19,3.50)0.7890.59(0.42,0.81)0.0010.0770.43(0.27,0.69)0.0010.93(0.58,1.50)0.7670.67(0.49,0.90)0.0080.00.51.01.52.0?？颂婺峤M更佳對(duì)照組更佳PFS分層分析森林圖ShiYK,etal.201687安全性：總體安全性?？颂婺峤M與化療組相比，不良事件、3級(jí)以上不良事件級(jí)藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率均顯著更低ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.不良事件，%?？颂婺酦=148化療N=137P值≥1次不良事件78.3894.16<0.001≥1次藥物相關(guān)不良事件50.6889.05<0.001不良事件致停藥12.8418.250.251≥1次3級(jí)以上不良事件8.1124.82<0.001≥1次3級(jí)以上藥物相關(guān)不良事件4.0522.63<0.001≥1次嚴(yán)重不良事件10.146.570.295≥1次藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件2.706.570.157研究結(jié)論：一線?？颂婺嵩贓GFR敏感突變的肺腺癌中較順鉑加培美曲塞后培美曲塞維持化療顯著改善PFS，且耐受性良好安全性：總體安全性?？颂婺峤M與化療組相比，不良事件、3級(jí)以上88CONVINCE研究小結(jié)：

CONVINCE研究是?？颂婺崾讉€(gè)針對(duì)EGFR突變一線患者開展的頭對(duì)頭比較的臨床研究，也是中國(guó)患者入組例數(shù)量多的一線研究CONVINCE研究達(dá)到預(yù)先設(shè)定的終點(diǎn)PFS：埃克替尼VS化療+維持:9.9mvs7.3m;HR0.67,p

=

0.008客觀緩解率ORR：64.8%VS33.85%安全性：?？颂婺峤M顯著低于化療組，P<0.001,?？颂婺峤M常見的不良反應(yīng)為1、2度皮疹、腹瀉等CONVINCE研究是唯一一個(gè)與化療+維持對(duì)照研究。EGFR-TKI在一線EGFR突變患者中開展的8大研究中，僅有LUX-LUNG3應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合鉑類作為對(duì)照，其他研究都以傳統(tǒng)的三代化療藥物為對(duì)照，但4個(gè)周期后沒有進(jìn)行培美曲塞單藥維持。CONVINCE研究再次證明一線EGFR突變患者首選EGFR-TKI藥物，不僅超越化療，而且超越化療+維持新的治療策略。CONVINCE研究小結(jié)：CONVINCE研究是埃克替尼首89EGFR-TKI進(jìn)展后治療：57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆發(fā)進(jìn)展:緩慢進(jìn)展局部進(jìn)展疾病控制≥3個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評(píng)分達(dá)到2疾病控制≥6個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加癥狀評(píng)分達(dá)到1疾病控制≥3個(gè)月孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展癥狀評(píng)分達(dá)到1YangJJ,

etal.LungCancer2013;79(1):33-39.繼續(xù)EGFR-TKI聯(lián)合局部治療OS延長(zhǎng)4.0-10.9mEGFR-TKI進(jìn)展后治療：57.3%24.2%18.5%爆90緩慢進(jìn)展的臨床定義腫瘤負(fù)荷：靶病灶：腫瘤體積增加不明顯非靶病灶：評(píng)分2臨床癥狀評(píng)分1臨床癥狀分6項(xiàng)：咳嗽、胸痛、咯血、氣急、發(fā)熱、轉(zhuǎn)移病灶相關(guān)癥狀。評(píng)分系統(tǒng)：0分，無癥狀1分，癥狀穩(wěn)定2分，原有癥狀惡化或出現(xiàn)新癥狀YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.疾病控制時(shí)間：疾病控制時(shí)間≥6個(gè)月緩慢進(jìn)展的臨床定義腫瘤負(fù)荷：臨床癥狀分6項(xiàng)：YangJJ,91EGFRTKI治療后緩慢進(jìn)展：如何選擇治療方案？EGFRTKI治療后緩慢進(jìn)展：如何選擇治療方案？92RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展后持續(xù)TKI治療的理論基礎(chǔ)Chaft,etal.ClinCancerRes2011RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展后持續(xù)TKI治療的理論基礎(chǔ)Chaft,93主要終點(diǎn)：PFS1（至RESISTPD或死亡的時(shí)間）次要終點(diǎn)：PFS2（如RECIST后繼續(xù)使用厄洛替尼，則為至終止厄洛替尼治療的PD的時(shí)間）；OS；ORR/DCR；安全性IV期或復(fù)發(fā)性NSCLC19/21突變排除T790M突變ECOG0-2N=208厄洛替尼PD或不可耐受的毒性PD（RESIST1.1）厄洛替尼PFS1PFS2ASPIRATION研究：主要終點(diǎn)：PFS1（至RESISTPD或死亡的時(shí)間）IV期94ASPIRATION研究：RECIST進(jìn)展后繼續(xù)TKI延長(zhǎng)PFS93例患者PD后持續(xù)接受厄洛替尼治療0.00.20.40.60.81.00102030時(shí)間(月)PFSPFS2：14.1個(gè)月PFS1：11.0個(gè)月K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223oASPIRATION研究證明RESIST

PD后繼續(xù)使用厄洛替尼可將PFS延長(zhǎng)3.1個(gè)月，并且無新的安全性事件出現(xiàn)ASPIRATION研究：RECIST進(jìn)展后繼續(xù)TKI延長(zhǎng)P95緩慢進(jìn)展患者繼續(xù)EGFR-TKI治療延長(zhǎng)生存緩慢進(jìn)展患者：繼續(xù)TKI治療的OS

>化療YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.緩慢進(jìn)展患者總體生存好于快速進(jìn)展緩慢進(jìn)展患者繼續(xù)EGFR-TKI治療延長(zhǎng)生存緩慢進(jìn)展患者：Y96一線EGFR-TKI治療影像學(xué)進(jìn)展后EGFR-TKI用于EGFR突變

陽性突變晚期或復(fù)發(fā)NSCLC的觀察研究目的：評(píng)估EGFR+的NSCLC患者一線TKI治療，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷PD后，臨床上實(shí)際治療模式研究人群：一線EGFR-TKI治療失敗的晚期EGFR突變/復(fù)發(fā)NSCLC主要終點(diǎn)：根據(jù)自RECIST判斷PD后繼續(xù)EGFR-TKI治療至臨床PD的時(shí)間EGFR突變的晚期NSCLC(N=511)無R-PD仍接受TKI治療(E組，N=61，12%)因毒性等其他原因中止TKI(D組，N=64，13%)R-PD后持續(xù)TKI(C組，N=84，16%)R-PD但未C-PD時(shí)，中止TKI(B組，N=154，30%)同時(shí)出現(xiàn)R-PD/C-PD時(shí)中止TKI(A組，N=148，29%)R-PDEGFR-TKIR-PD但未出現(xiàn)臨床惡化的患者中，35%(84/238)持續(xù)接受TKI治療HosomiY,etal.2014ASCOAbstract8071.R-PD=RECIST-PD;C-PD=臨床PD生存期開始TKI治療后的中位時(shí)間(月)A(n=148)16.7B(n=154)24.4C(n=84)28.6D(n=64)15.9研究結(jié)論：約35%的R-PD但未C-PD的患者持續(xù)TKI治療，中位至C-PD或TKI中止時(shí)間為162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治療并且至少臨床穩(wěn)定6個(gè)月TKI治療中止后的“疾病反彈”率低于既往報(bào)告初始TKI治療直至臨床進(jìn)展(C組)患者的預(yù)后看來更好1/3的患者再次接受EGFR-TKI治療一線EGFR-TKI治療影像學(xué)進(jìn)展后EGFR-TKI用于EG97EGFR-TKI聯(lián)合化療：IMPRESS研究

終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFS次要終點(diǎn)OSORRDCR安全性和耐受性健康相關(guān)生活質(zhì)量探索性終點(diǎn)生物標(biāo)志物(包括T790MEGFR突變)順鉑75mg/m2+培美曲塞500mg/m2(≤6個(gè)周期)+吉非替尼250mg順鉑75mg/m2IV+培美曲塞500mg/m2IV(≤6個(gè)周期)+安慰劑250mg年齡≥18歲(在日本為≥20歲)WHOPS0-1組織學(xué)證實(shí)的IIIB/IV期EGFR突變陽性晚期NSCLC未接受過化療一線吉非替尼治療達(dá)到CR/PR≥4個(gè)月或SD>6個(gè)月在進(jìn)行隨機(jī)分組前疾病進(jìn)展(RECIST)<4周N=265R1：1入組時(shí)間：2012年3月-2013年12月樣本量估計(jì)雙側(cè)5%顯著性且假設(shè)HR=0.63(假設(shè)中位PFS9.5vs6.0個(gè)月)PFS和OS(ITT人群)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于PFS(主要分析)和OS分析，包括以下協(xié)變量分析：經(jīng)年齡校正(<65vs≥65歲)；吉非替尼既往治療療效(SDvsPR+CR)；是否存在腦轉(zhuǎn)移；基線T790M突變狀態(tài)SoriaJC,etal.2016ESMOAbstract1201O.EGFR-TKI聯(lián)合化療：IMPRESS研究

終點(diǎn)順鉑7598ORR和DCR(次要終點(diǎn))1吉非替尼+CT組與安慰劑+CT組的ORR(p=0.760)或DCR(p=0.308)無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異a主要的帶有協(xié)變量的COX分析，HR<1提示吉非替尼進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更低1.SoriaJC,etal.LancetOncol2015;16(8):990-998.SoriaJC,etal.2016ESMOAbstract1201O.1.00.80.60.40.20.002468101214G+CT(N=133)P+CT(N=132)時(shí)間(月)PFSPFS(主要終點(diǎn))G+CT(n=133)P+CT(n=132)中位PFS(月)5.45.4事件數(shù)(%)98(73.7)107(81.1)HR(95%CI)=0.86(0.65-1.13)P=0.273IMPRESS研究結(jié)果：IMPRESS研究結(jié)果不支持在疾病進(jìn)展（RESIST標(biāo)準(zhǔn)）后，二線使用含鉑兩藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用吉非替尼ORR和DCR(次要終點(diǎn))1a主要的帶有協(xié)變量的COX分析，99PFS亞組分析T790M(＋)T790M(—)TonyMok-