區(qū)分阿樂(lè)幻燈及依從性

OHOHOHOOHOOHOHHOHOO白糖（結(jié)晶型）棉花糖（無(wú)定型）蔗糖無(wú)定型結(jié)晶型分子排列散亂無(wú)序分子排列整齊，有一定的順序FDA,

ANDAS:

Pharmaceutical

Solid

Polymorphism

(Dec,

2004)

(Draft

guidance)結(jié)晶型(立普妥?)vs

無(wú)定型阿托伐他汀鈣結(jié)晶型阿托伐他汀鈣(立普妥?)無(wú)定型阿托伐他汀鈣理化性質(zhì)不同藥物的穩(wěn)定性、分解率、生物利用度不同療效、安全性不同F(xiàn)DA,

ANDAS:

Pharmaceutical

Solid

Polymorphism

(Dec,

2004)

(Draft

guidance)阿托伐他汀鈣結(jié)晶型(立普妥?)

vs

無(wú)定型材料：散裝結(jié)晶型(立普妥?)和無(wú)定型阿托伐他汀鈣各一份方法：兩份樣品同時(shí) 于相同溫濕度環(huán)境中分別于0，1，2，3，4，8周時(shí)測(cè)定其雜質(zhì)含量Date

on

fileDate

on

file0.460.370.420.450.493.333.33.73.734.48013245初始1周

2周*與初始狀態(tài)相比增加百分比3周4周立普妥

無(wú)定型阿托伐他汀鈣總雜質(zhì)含量百分比%35%*6.5%*溫度40℃，相對(duì)濕度75％，存放4周，總雜質(zhì)含量及其增加百分比Date

on

file6.50%35%15%211%0%50%200%150%100%250%立普妥無(wú)定型阿托伐他汀鈣40℃

80℃總雜質(zhì)含量增加百分比%40℃和80℃時(shí)，存放4周，總雜質(zhì)含量的增加百分比與無(wú)定型阿托伐他汀鈣相比，結(jié)晶型阿托伐他汀鈣——立普妥?穩(wěn)定性更好Date

on

file結(jié)晶型與無(wú)定型藥物相比，往往有不同的理化特性：包括、化學(xué)反應(yīng)性、外觀溶解度、溶解速率、旋光性和力學(xué)性能、蒸汽壓和密度等。這些都直接影響到藥品的和生產(chǎn)，以及藥品的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因此，可能影響藥品的質(zhì)量、安全性和療效。FDA,

ANDAs:

Pharmaceutical

Solid

Polymorphism

(Dec.

2004)

(Draft

Guidance)結(jié)晶型阿托伐他汀鈣——立普妥?：卓越療效良好安全性立普妥?

(晶體型阿托伐他汀鈣)療效卓越立普妥?多途徑抗動(dòng)脈粥樣硬化Shishehbor

MH,

et

al.

Circulation.2003;108:426-431不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊Shishehbor

MH,

et

al.

Circulation.

2003;108:426-431抗炎癥抗氧化降低LDL-C……提供無(wú)法立普妥?的降LDL

C療效,減少脂質(zhì)藥物5mg10

mg20

mg40

mg80

mg立普妥?31%37%43%49%55%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀--21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%53%X58%辛伐他汀23%27%32%37%X42%不同劑量他汀降LDL-C幅度比較FDA批準(zhǔn)的瑞舒伐他汀最大臨床使用劑量不得超過(guò)40mgA

to

Z研究中辛伐他汀80mg出現(xiàn)9例肌肉不良事件，其使用備受爭(zhēng)議BMJ2003:

326;1－7Nissen

SE

et

al.

JAMA.

2004;291:1071-1080.-36-50-5-10-15-20-25-30-35-40CRP與基線相比變化(%)P<0.001普伐他汀立普妥?立普妥?為何更強(qiáng)逆轉(zhuǎn)斑塊？REVERSAL

立普妥?更大幅度降低CRP立普妥?為何更早降低心血管事件？

更早獲益源于更大幅度降低ACS患者CRPA

to

ZMIRACL治療辛伐(40

mg,80

mg)vs安慰劑+辛伐20

mg立普妥?

80

mgvs安慰劑隨機(jī)患者數(shù)44973086事件降低(%)早期*0*16*晚期?11(無(wú)顯著差異)——LDL-C

降低mmol/L

(mg/dL)早期*1.61

(62)1.63

(63)晚期0.41

(15)——CRP降低(%)降低17％降低34％*隨機(jī)分組后120天的測(cè)量結(jié)果。?隨機(jī)分組后90天的測(cè)量結(jié)果。?研究結(jié)束時(shí)的測(cè)量結(jié)果—A

to

Z研究的完成時(shí)間為24個(gè)月。Adapted

from

Nissen

SE.

JAMA.

2004;292:1365-1367.-35-30-25-20-15-10-50MIRACL

研究者認(rèn)為：“氧化的LDL-C作為一個(gè)標(biāo)志物顯示了立普妥?臨床益處的潛在機(jī)制，可能是早期斑塊穩(wěn)定的新機(jī)制。”立普妥?Tsimikas

Set

al

.

JAMA.

2001;285:1711-1718.MIRACL立普妥?顯著降低血漿氧化的LDL

C氧化LDL-C變化(%)安慰劑立普妥?使血漿氧化的LDL-C降低了30%P<0.0001-29.7%-0.2%他汀服用多久合適？膽固醇膽固醇70%是內(nèi)源性 的,而且是個(gè)持續(xù)不斷的過(guò)程HMG-CoA甲羥戊酸(膽固醇前體)HMG-CoA還原酶（膽固醇

限速酶）+他汀抑制HMG-CoA還原酶活性，膽固醇減少只有持續(xù)他汀治療，才能持續(xù)控制膽固醇內(nèi)源性HMG-CoA還原酶+他汀膽固醇HMG-CoA甲羥戊酸(膽固醇前體)×××+如果停用他汀，內(nèi)源性膽固醇重新開(kāi)始，膽固醇水平會(huì)再次升高164項(xiàng)他汀研究薈萃分析：5mg10mg20mg40mg80mg阿托伐他汀31%37％43%49%55%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀—21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%辛伐他汀23%27%32%37%42%中國(guó)批準(zhǔn)瑞舒伐他汀的最高劑量為20mg/dL；從降脂療效考慮，瑞舒伐他汀并未

以前的他??；Law

MR,

et

al.

BMJ.

2003;326:1-7降脂藥物治療必須長(zhǎng)期堅(jiān)持，才能獲得臨床益處中華心血管病雜志2007；35(5):390-409長(zhǎng)期，甚至終生進(jìn)一步明確了他汀治療的“長(zhǎng)期治療”概念生存機(jī)會(huì)生存(%)冠心病患者(N=9,939),英國(guó)全科醫(yī)生研究數(shù)據(jù)庫(kù)35%急性心梗后天數(shù)Eur

Heart

J.2007.因急性心梗住院European

Heart

Journal

(2007)

28,

154–159冠心病患者：中斷他汀治療vs.堅(jiān)持他汀治療2年，因急性心梗住院的風(fēng)險(xiǎn)↑30%數(shù)據(jù)來(lái)自荷蘭醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)(PHARMO)中的12,762名冠心病患者卒中患者十年復(fù)發(fā)率（P=0.002）16.3%35%7.5%對(duì)照組他汀組Neurology.

2009;72:1816-1822高?；颊呒毙允录鲈汉笊鐓^(qū)社區(qū)大部分時(shí)間在社區(qū)管理動(dòng)脈粥樣硬化性疾病階段表現(xiàn)為炎癥的急性與慢性狀態(tài)×同是他汀，均能降脂OOHOHHHHH3H

CHHCH3HOOOHOHHCH3

CH3CH3普伐他汀3H

CH3COOO3H

CH3CO3OFOHOHOOHOHOFCH3CO

Na+CO

Na+F立普妥（阿托伐他?。┪髁⒎ニCH3H3CONNHCH3CCH3NH3CCH

OCH3

2瑞舒伐他汀吡咯環(huán)Ca

++二羥基庚酸芳香基團(tuán)洛

再好的假設(shè)也要證實(shí)！Supposing

isgood,

but

finding

outisbetter！——吐溫英國(guó)健康促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)，回顧性分析(The

Health

Improvement

Network,

THIN)立普妥≥6月辛伐他汀(N=2511)立普妥(N=9009)主要終點(diǎn)： 或首次發(fā)生主要心血管事件（心梗、卒中和血管重建）的時(shí)間換藥組或?qū)φ战M根據(jù)下列情況配對(duì)： 、心肌梗死史、

、最后服用他汀的時(shí)間和全科醫(yī)生治療中心。Br

J

Cardiol

2007;14:280-5.平均隨訪1.2年入選患者(N=11520)屬基質(zhì)蛋白酶祖細(xì)胞數(shù)目

血凝

血原的作用受體管平滑肌細(xì)胞增殖

內(nèi)皮素

炎癥

免疫調(diào)節(jié)

內(nèi)皮功

NO生

活性氧降LDL-C＋抗炎

抗氧化……抗炎作用CRP下降%A

to

Z

研究 MIRACL

研究17%34%辛伐他汀*隨機(jī)分組后120天的測(cè)量結(jié)果。?隨機(jī)分組后90天的測(cè)量結(jié)果。?研究結(jié)束時(shí)的測(cè)量結(jié)果—A

to

Z研究的完成時(shí)間為24個(gè)月。Adapted

from

Nissen

SE.

JAMA.

2004;292:1365-1367.阿托伐他汀抗氧化作用*P<0.01

vs對(duì)