2022年醫(yī)學專題-第32章-合成抗菌藥

第32章

人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)抗菌藥井岡山大學醫(yī)學院藥理學教研室授課(shòukè)教師周細根第一頁，共六十二頁?？股睾秃铣?héchéng)抗菌藥抗生素:某些微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物或其人工半合成衍生物,具有抑制或殺滅其它微生物作用。合成抗菌藥：完全(wánquán)由人工合成的具有抑制或殺滅微生物作用的藥物。第二頁，共六十二頁。合成(héchéng)抗菌藥

喹諾酮類

磺胺類與甲氧芐啶類

硝基(xiāojī)呋喃類

硝基(xiāojī)咪唑類

第三頁，共六十二頁。第1節(jié)喹諾酮類第四頁，共六十二頁。喹諾酮類(Quinolones)第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸，已淘汰（1974）第三代：諾氟沙星（1979）第四代：曲伐沙星（1997）

注：第三、四代喹諾酮類分子結(jié)構(gòu)(fēnzǐjiéɡòu)中均引入了氟原子，統(tǒng)稱氟喹諾酮類第五頁，共六十二頁。氟喹諾酮類藥物的品種(pǐnzhǒng)

G-菌為主

G-菌G+菌

G-菌G+菌厭氧菌

12種

4種

名稱(míngchēng)英文名抗菌譜上市(shàngshì)上市(shàngshì)國家時間注：按國際非專用藥名（INN）命名原則，氟喹諾酮類均采用“－oxacin”定名，我國音譯為“沙星”。第六頁，共六十二頁?！究咕饔?zuòyòng)】抗菌譜：廣譜、殺菌劑對需氧及厭氧菌均有殺菌作用G-菌，包括(bāokuò)銅綠假單胞菌G+菌，包括耐藥金葡菌結(jié)核桿菌，支原體，衣原體，軍團菌彎曲菌第七頁，共六十二頁。需氧菌厭氧菌

G+球G+桿G-球G-桿葡萄球菌(pútáoqiújūn)屬：金黃色、表皮、腐生葡萄球菌(pútáoqiújūn)鏈球菌屬：肺炎球菌[丹毒、猩紅熱…]1白喉桿菌(gǎnjūn)；2炭疽桿菌(gǎnjūn)奈瑟氏菌屬：1淋球菌；2腦膜炎雙球菌；3卡他莫拉菌除常見(chánɡjiàn)的兩種G+桿外，其余桿菌多為G-桿,如傷寒、鼠疫、痢疾、流感、綠膿、大腸桿菌等1破傷風桿菌；2產(chǎn)氣夾膜桿菌；3肉毒桿菌；4艱難桿菌；5放線菌①②③④⑤第八頁，共六十二頁?！究咕鷻C制(jīzhì)】抑制細菌DNA螺旋酶II和IV抑制DNA螺旋酶的A亞單位功能

DNA超螺旋結(jié)構(gòu)不能封口細菌DNA單鏈斷裂細菌死亡

意義：

選擇性抑制細菌DNA螺旋酶，對人體拓撲異構(gòu)酶影響小，故一般(yībān)毒性小第九頁，共六十二頁。喹諾酮類抗菌機制(jīzhì)示意圖高度(gāodù)卷緊的DNA松散(sōngsǎn)的DNA染色體實際長度負超螺旋下的長度DNA螺旋酶喹諾酮類第十頁，共六十二頁。第十一頁，共六十二頁。第十二頁，共六十二頁?！究咕鷻C制(jīzhì)】改變細胞壁糖肽的構(gòu)成糖肽降解菌體裂解誘導(dǎo)(yòudǎo)DNA的SOS修復(fù)DNA錯誤復(fù)制基因突變第十三頁，共六十二頁。第十四頁，共六十二頁?！灸退帣C制(jīzhì)】細菌細胞膜通透性改變，使藥物不能進入(jìnrù)細菌胞體內(nèi)或耐藥菌外排藥物——低濃度耐藥細菌DNA螺旋酶基因突變，使作用靶位構(gòu)象改變——高濃度耐藥第十五頁，共六十二頁?！九R床(línchuánɡ)應(yīng)用】臨床(línchuánɡ)應(yīng)用廣泛呼吸系統(tǒng)感染：尤其是下呼吸道感染，對銅綠假單胞菌、肺炎球菌、厭氧G+球菌等較弱泌尿生殖系感染胃腸感染骨、關(guān)節(jié)、軟組織感染耐青霉素、頭孢菌素及四環(huán)素的細菌感染第十六頁，共六十二頁。【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)少，發(fā)生率平均約為5%胃腸反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭痛、失眠、眩暈等，并可誘發(fā)或加重(jiāzhòng)精神疾病及癲癇（多見于大量用藥、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或癲癇病史者、與非甾體抗炎藥合用者）環(huán)丙沙星>依諾沙星>培氟沙星

機制：透過血腦屏障，阻斷GABA與受體結(jié)合

防范：精神病或癲癇病史者禁用，VitB1、B12可部分對抗

第十七頁，共六十二頁。【不良反應(yīng)】皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)

表現(xiàn)：光感性皮炎，皮膚灼傷和水皰防范：避免直接暴露于陽光，慎用司帕沙星、洛美沙星，培氟沙星，依諾沙星、氟羅沙星軟骨損害表現(xiàn)：關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎

機制：可損害幼年動物(dòngwù)關(guān)節(jié)軟骨

防范：孕婦和14歲以下兒童禁用第十八頁，共六十二頁。吡哌酸（pipemidicacid）第二代喹諾酮類對大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌等有較強的抑制作用用于G-桿菌所致泌尿道、腸道、膽道感染及中耳炎、鼻竇炎、前列腺炎等口服(kǒufú)吸收差，不良反應(yīng)較多

第十九頁，共六十二頁。諾氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）食物影響其吸收，空腹比飯后服藥血藥濃度高2-3倍抗菌譜廣，作用強。對G-菌（包括銅綠(tónglǜ)假單孢菌及淋病奈氏菌）和G+菌（包括耐藥金葡萄菌）都有較強的殺滅作用主要用于泌尿道、腸道、呼吸道感染及淋病等第二十頁，共六十二頁。氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）第三代喹諾酮類抗菌譜廣，對厭氧菌，支原體、結(jié)核桿菌及銅綠假單胞菌作用良好痰、尿液及膽汁中藥物濃度高，可通過血腦屏障，尿液中濃度是喹諾酮類中最高用于下呼吸道感染(gǎnrǎn)，耐藥傷寒、淋球菌，衣原體或支原體混合泌尿系、膽道、腹腔及耳、鼻、喉科感染(gǎnrǎn)；難治性結(jié)核病第二十一頁，共六十二頁。左氧氟沙星（levofloxacin，利氧沙星）

本品是氧氟沙星左旋體，抗菌譜相同，口服生物利用度高，水溶性增強，抗菌活性高（對耐甲氧西林的葡萄球菌、鏈球菌及腸球菌的抗菌活性強于環(huán)丙沙星），可用于各種(ɡèzhǒnɡ)急慢性感染、難治性感染，不良反應(yīng)是常用喹諾酮類藥物中最少的。第二十二頁，共六十二頁。依諾沙星(Enoxacin，氟啶酸）抗菌作用略強于諾氟沙星主要(zhǔyào)用于治療淋病及呼吸道、泌尿道感染等第二十三頁，共六十二頁。培氟沙星（Pefloxacin，甲氟哌酸）抗菌譜與諾氟沙星相似，但作用(zuòyòng)較弱適用于敏感菌引起的敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、骨關(guān)節(jié)炎及泌尿道、呼吸道、消化道感染第二十四頁，共六十二頁。第三代喹諾酮類抗菌譜最廣，體外抑菌活性是喹諾酮類藥物中最強（廣譜、高效）對G-菌作用強，對耐藥金葡菌、表葡菌，銅綠假單胞菌，淋球菌及流感桿菌、結(jié)核桿菌(jiéhéɡǎnjūn)抗菌作用良好，對多數(shù)厭氧菌無效對氨基苷類、第三代頭孢菌素耐藥G+及G-菌仍敏感環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，悉復(fù)興(fùxīng)）第二十五頁，共六十二頁。洛美沙星（Lomefloxacin）口服吸收好，生物利用度約98%，主要原形腎排泄(páixiè)抗菌譜廣，對G+菌（包括耐甲氧西林的葡萄球菌、鏈球菌及腸球菌）的抗菌活性與氧氟沙星相似，對G-菌的抗菌活性與諾氟沙星相似，對厭氧菌的抗菌活性不如氧氟沙星用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、腸道、骨及皮膚軟組織感染不良反應(yīng)以光敏反應(yīng)常見第二十六頁，共六十二頁。氟羅沙星（Fleroxacin，多氟沙星）口服吸收好，生物利用度近100%，主要原形腎排泄具有廣譜、高效、長效的特點，體內(nèi)(tǐnèi)抗菌活性強于諾氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星，半衰期長用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、外科及艾滋病人的細菌感染不良反應(yīng)較多見，主要是關(guān)節(jié)損傷、胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)第二十七頁，共六十二頁。第三代喹諾酮類對G+球菌，耐藥金葡菌、表葡菌、肺炎鏈球菌抗菌活性增強，對耐藥結(jié)核桿菌有效，對各種厭氧菌作用強于其他氟喹諾酮類組織濃度(nóngdù)高，半衰期長（17.6h）用于敏感菌、厭氧菌、支原體及衣原體感染，耐藥結(jié)核病司帕沙星（sparfloxacin）第二十八頁，共六十二頁。曲伐沙星（trovafloxacin）第四代喹諾酮類，對G-球菌(qiújūn)和厭氧菌抗菌活性明顯增強，是喹諾酮類中抗耐青霉素肺炎球菌，化膿性鏈球菌、糞腸球菌活性最高第二十九頁，共六十二頁?！舅幬?yàowù)相互作用】抑制茶堿、咖啡因、多柔比星、呋喃妥因、口服抗凝藥肝中代謝，也可增加非甾體抗炎藥的中樞毒性反應(yīng)，避免合用與氨基苷類抗生素合用會加重腎毒性與抗酸藥、抗膽堿藥、H2受體阻滯藥合用，可降低胃液酸度，減少(jiǎnshǎo)喹諾酮類吸收，應(yīng)避免同服氯霉素和利福平可使本類藥物的作用降低主要經(jīng)腎排泄，腎功能減退時，應(yīng)調(diào)整劑量第三十頁，共六十二頁。第二節(jié)磺胺類與甲氧芐啶類第三十一頁，共六十二頁。臨床評價第一個用于人體(réntǐ)的抗菌藥抑菌劑，耐藥菌株增多，不良反應(yīng)較多對流腦、鼠疫等感染性疾病具有獨特的療效可人工合成，價廉，性質(zhì)穩(wěn)定，使用方便——二線用藥一、磺胺類第三十二頁，共六十二頁。分類根據(jù)口服(kǒufú)吸收難易及應(yīng)用不同，分為三類用于全身性感染的磺胺藥：口服易吸收根據(jù)t1/2長短分為三類：短效類（<10h）：磺胺異噁唑（SIZ）中效類（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲噁唑長效類（>24h）：磺胺對甲氧嘧啶（SMD）磺胺間甲氧嘧啶（SMM）磺胺多辛（SDM，周效磺胺）第三十三頁，共六十二頁。用于腸道感染的磺胺藥：口服(kǒufú)吸收少

柳氮磺嘧啶（SASP）磺胺吡啶5-氨基水楊酸酞磺胺嘧啶（PST）磺胺嘧啶結(jié)腸炎、直腸炎腸道術(shù)前預(yù)防感染早期類風關(guān)關(guān)節(jié)炎腸炎細菌性痢疾第三十四頁，共六十二頁。外用磺胺藥磺胺米?。簩Χ喾NG+和G-菌有抗菌作用，尤對銅綠假單胞菌作用較強，且不受膿液，壞死組織及對氨苯甲酸等影響，用于燒傷及大面積創(chuàng)傷磺胺嘧啶銀（SD-Ag）：對銅綠假單胞菌具有強大抗菌作用，并具收斂作用，既控制創(chuàng)面感染，又能促進創(chuàng)面干燥、結(jié)痂及早期愈合(yùhé)磺胺醋酰鈉：對眼科細菌感染及沙眼衣原體抗菌作用較強，用于沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎等

第三十五頁，共六十二頁?！究咕饔?zuòyòng)】抗菌譜廣，對多數(shù)致病菌均有抑制作用對化膿性鏈球菌、腦膜炎奈氏菌、肺炎鏈球菌、痢疾志賀菌較敏感對金黃色葡萄球菌、鼠瘋耶爾森菌、大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、沙眼(shāyǎn)衣原體也有效磺胺甲噁唑?qū)抽T菌，磺胺嘧啶銀對銅綠假單孢菌也有較強抑制作用第三十六頁，共六十二頁。抗菌機制(jīzhì)

氨苯磺酰胺結(jié)構(gòu)與PABA(對氨苯甲酸)相似競爭性地與FH2合成酶結(jié)合(jiéhé)抑制FH2合成抑制核酸合成抑制細菌生長繁殖第三十七頁，共六十二頁。二氫蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2還原酶FH4磺胺類一碳單位(dānwèi)嘌呤(piàolìng)嘧啶核酸(hésuān)第三十八頁，共六十二頁。第三十九頁，共六十二頁。二氫蝶啶+P谷氨酸PABA+GPPABA

PABAG二氫葉酸（FH2)FH2PPABAGPSGPPSGGS正常(zhèngcháng)FH2合成FH2合成(héchéng)受阻FH2合成酶FH2合成酶FH2合成(héchéng)無合成第四十頁，共六十二頁。耐藥機制(jīzhì)細菌PABA產(chǎn)生(chǎnshēng)增加，削弱磺胺競爭性細菌FH2合成酶改變，親和力下降細菌滅活藥物能力增強細菌代謝途徑改變細胞膜或胞壁對藥物通透性降低第四十一頁，共六十二頁。臨床(línchuánɡ)應(yīng)用全身性感染：流行性腦脊髓膜炎首選磺胺(huánɡàn)嘧啶（SD），鼠疫，痢疾腸道感染：細菌性痢疾，潰瘍性結(jié)腸炎局部感染：燒傷或大面積創(chuàng)傷，眼部感染

第四十二頁，共六十二頁。不良反應(yīng)腎臟損害表現(xiàn)：結(jié)晶尿、血尿、管形尿，以SD常見(chánɡjiàn)機制：其乙?；镌谀蛑腥芙舛刃。仔纬山Y(jié)晶，損害腎臟預(yù)防：查尿常規(guī)；服等量NaHCO3；多飲水血液系統(tǒng)損害表現(xiàn)：紅細胞、粒細胞、血小板減少機制：抑制造血系統(tǒng)FH4合成預(yù)防：查血常規(guī)；及時停藥，6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者慎用第四十三頁，共六十二頁。不良反應(yīng)核黃疸癥表現(xiàn)：新生兒致死性腦核黃疸癥機制：與膽紅素競爭結(jié)合血漿蛋白，游離膽紅素增多，進入腦中膽紅素增多預(yù)防：新生兒、嬰幼兒、孕婦禁用肝損害表現(xiàn)：黃疸，肝功能減退；急性肝壞死機制：經(jīng)肝臟代謝，肝中藥物濃度高預(yù)防：肝功能不全者禁用過敏反應(yīng)：皮疹(pízhěn)，血管神經(jīng)性水腫第四十四頁，共六十二頁?；前?huánɡàn)嘧啶（sulfadiazine,SD）中效磺胺類對腦膜炎雙球菌，溶血鏈球菌、肺炎球菌、淋球菌及弓形蟲均有較強抑制作用治療腦膜炎球菌所致流行性腦膜炎首選(shǒuxuǎn)藥與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病用于艾滋病患者奴卡菌感染腎損害較常見用于全身感染(gǎnrǎn)的磺胺藥第四十五頁，共六十二頁?；前?huánɡàn)甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）

中效類磺胺，又稱新諾明抗菌譜廣，作用強，抑制大多數(shù)G-和G+菌對放線菌、奴卡菌、衣原體、弓形蟲敏感用于單純性（大腸桿菌性）尿道感染，傷寒、流行性腦膜炎等變態(tài)反應(yīng)較常見，可造成(zàochénɡ)腎損害用于全身感染(gǎnrǎn)的磺胺藥第四十六頁，共六十二頁?；前?huánɡàn)異噁唑（sulfafurazole）短效類磺胺對金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌作用良好對炭疽桿菌(gǎnjūn)、破傷風桿菌(gǎnjūn)、淋球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌(gǎnjūn)敏感用于敏感菌所致泌尿道感染、腦膜炎、化膿性扁桃體炎、慢性鼻竇炎、慢性膽囊炎及慢性前列腺炎不良反應(yīng)較多用于全身感染(gǎnrǎn)的磺胺藥第四十七頁，共六十二頁。柳氮磺吡啶(bǐdìng)（Sulfasalazine，SAPA）口服吸收較少，在腸道分解(fēnjiě)釋放出磺胺吡啶和5-氨基水楊酸?；前愤拎び锌咕饔?，而5-氨基水楊酸有抗感染和免疫抑制作用可用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病或腸道手術(shù)前預(yù)防感染注：克羅恩病又稱局限性腸炎、節(jié)段性腸炎或肉芽腫腸炎，是一種病因不明的腸道炎癥性疾病，在整個胃腸道的任何部位均可發(fā)生，但好發(fā)于末端回腸和右半結(jié)腸。以腹痛、腹瀉、腸梗阻為主要癥狀，且有發(fā)熱、營養(yǎng)障礙等腸外表現(xiàn)。病程多遷延，常有反復(fù)，不易根治

用于腸道感染(gǎnrǎn)的磺胺藥第四十八頁，共六十二頁?；前?huánɡàn)嘧啶銀（SulfadiazineSilver，SD-Ag）抗菌譜廣，對銅綠(tónglǜ)假單孢菌抑制作用強大銀鹽尚有收斂作用，能促進創(chuàng)面的愈合適用于燒傷、燙傷創(chuàng)面感染局部(júbù)外用的磺胺藥第四十九頁，共六十二頁?；前?huánɡàn)嘧啶鋅（SulfadiazineZine，SD-Zn）抗菌譜同磺胺嘧啶，因含有人體必需的微量元素鋅，在促進傷口愈合方面(fāngmiàn)優(yōu)于磺胺嘧啶銀用于燒傷、燙傷感染的局部用藥局部外用(wàiyònɡ)的磺胺藥第五十頁，共六十二頁?；前?huánɡàn)米隆（MafenideSML，甲磺滅?。︺~綠假單孢菌、金黃色葡萄球菌及破傷風芽孢梭菌有效能迅速滲入創(chuàng)面及焦痂中，抗菌作用不受膿液和壞死組織的影響，并能促進創(chuàng)面上皮組織生長(shēngzhǎng)適用于燒傷和大面積創(chuàng)傷后感染局部(júbù)外用的磺胺藥第五十一頁，共六十二頁?；前?huánɡàn)醋酰鈉（SulfacetamideSodium）局部應(yīng)用(yìngyòng)穿透力強，可透入眼部晶狀體及眼內(nèi)組織，幾乎無刺激性可用于沙眼、結(jié)膜炎和角膜炎局部外用(wàiyònɡ)的磺胺藥第五十二頁，共六十二頁。二、甲氧芐啶（trimethoprim,TMP）

又稱磺胺增效劑抗菌譜與磺胺甲噁唑相似(xiānɡsì)，抗菌活性弱對G+、G-菌敏感，但單用易產(chǎn)生耐藥性抗菌機制：抑制FH2還原酶，使FH2不能還原成FH4，妨礙核酸合成第五十三頁，共六十二頁。甲氧芐啶TMP與磺胺合用機制抗菌譜相似，主要適應(yīng)癥相同雙重阻斷葉酸代謝，增強抑菌作用(yìjūnzuòyònɡ)，甚至出現(xiàn)殺菌作用減少耐藥菌株產(chǎn)生藥代動力學特性相似TMP毒性小，合用減少磺胺和自身用量，減少不良反應(yīng)發(fā)生第五十四頁，共六十二頁。二氫蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2還原酶FH4磺胺類TMP一碳單位(dānwèi)嘌呤(piàolìng)嘧啶核酸(hésuān)第五十五頁，共六十二頁。第3節(jié)硝基(xiāojī)咪唑類第五十六頁，共六十二頁。甲硝唑（metronidazole,滅滴靈）抗菌作用：抗厭氧菌、賈第鞭毛蟲、阿米巴原蟲、滴蟲，耐藥性少作用機制：體內(nèi)轉(zhuǎn)變成具有細胞毒作用的還原物質(zhì)，抑制DNA合成，促進DNA降解，