心力衰竭治療研究進(jìn)展課件

慢性心力衰竭治療研究的新進(jìn)展國(guó)外近年來(lái)新發(fā)表的心衰指南2005年2009年2010年2011年ACCF/AHA/AMA-PCPI成人心力衰竭治療措施評(píng)估NICE慢性心力衰竭診治指南更新ACC/AHA成人心力衰竭診斷與治療更新ACC/AHA成人慢性心衰診治指南更新2012歐洲急性和慢性心力衰竭指南2009ACC/AHA心衰指南：

收縮性心衰首選聯(lián)合ACEI和β受體阻滯劑2009FocusedUpdateIncorporatedIntotheACC/AHA2005GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofHeartFailureinAdults.JAmCollCardiol2009;53:e1–90.2010英國(guó)NICE指南：對(duì)心衰治療的強(qiáng)調(diào)點(diǎn)所有收縮性心衰患者，如無(wú)禁忌，應(yīng)聯(lián)用ACEI和β受體阻滯劑。所有收縮性心衰患者(包括高齡、周?chē)懿∽儭⒉鸸δ苷系K、糖尿病、間質(zhì)性肺病、COPD)，如無(wú)禁忌，可使用β受體阻滯劑。經(jīng)ACEI、β受體阻滯劑治療后，心衰癥狀仍未控制，須考慮加用一種下列藥物：中、重度心衰或有心肌梗死病史者，如無(wú)禁忌可加用醛固酮拮抗劑；輕、中度心衰者，如無(wú)禁忌可加用ARB；非洲黑人、加勒比海血統(tǒng)的中重度心衰者可聯(lián)合肼苯噠嗪與硝酸酯類(lèi)。器械治療包括CRT及ICD，其中CRT可降低心衰的再發(fā)病率，并提高.生存率。慢性心衰治療的基本方法

（2010年以前）

主要應(yīng)用的藥物ACEIARB醛固酮拮抗劑

β受體阻滯劑

利尿劑地高辛

基本或標(biāo)準(zhǔn)方案利尿劑＋

ACEI＋

β阻滯劑

優(yōu)化的治療方案：

利尿劑使液體滯留消失，處“干重”狀態(tài)

ACEI達(dá)目標(biāo)劑量或最大耐受劑量

β阻滯劑達(dá)目標(biāo)劑量或最大耐受劑量

強(qiáng)化治療：

基本和優(yōu)化治療基礎(chǔ)上加用：

醛固酮拮抗劑NYHAⅢ-Ⅳ級(jí)地高辛NYHAⅡ級(jí)

ARBNYHAⅡ-Ⅳ級(jí)EMPHASIS-HF試驗(yàn)

依普利酮對(duì)輕度心衰患者住院和生存影響的研究EplerenoneinMildPatientsHospitalizationandSurvivalStudyinHeartFailure2737例輕度心衰（NYHAⅠ～Ⅱ級(jí)）患者分別接受依普利酮和安慰劑治療，所有患者均給予標(biāo)準(zhǔn)的抗心衰治療。EMPHASIS-HF研究:臨床意義1.增加了醛固酮拮抗劑對(duì)慢性心衰有益的證據(jù)強(qiáng)度2.擴(kuò)大了醛固酮拮抗劑治療慢性心衰的應(yīng)用范圍(從心功能NYHAⅢ-Ⅳ級(jí)擴(kuò)大至Ⅱ級(jí))JGenPhysiol.2002;120:1-13.關(guān)閉開(kāi)放抑制Na+K+If通道伊伐布雷定單純減慢心率的作用機(jī)制0mV-40mV-70mV伊伐布雷定降低竇房結(jié)4期

動(dòng)作電位自發(fā)除極曲線的斜率BrJPharmacol.1994May;112(1):37-42.伊伐布雷定單純減慢心率細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)竇房結(jié)細(xì)胞基線心率越快，伊伐布雷定療效越顯著伊伐布雷定具有心率依賴性：靜息心率越高，減慢心率作用越明顯，降低心動(dòng)過(guò)緩風(fēng)險(xiǎn)EurHeartJ2007;Vol.28(AbstractSuppl):321-25-20-15-10-5060~6465~7475~84>85基線心率(bpm)心率變化(bpm)伊伐布雷定7.5mgbid+5伊伐布雷定在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，進(jìn)一步改善心衰患者預(yù)后隨訪時(shí)間（月）403020100061218243018%累積發(fā)生率（%）安慰劑伊伐布雷定HR=0.82,95%CI:0.75~0.90p<0.0001心率（bpm）SwedbergK,etal.Lancet.2010;onlineAugust29.0第2周148121620242832908070605067757564隨訪時(shí)間（月）伊伐布雷定安慰劑心率（bpm）Lancet.2010Sep11;376(9744):886-94.n=6505，慢性心力衰竭，HR≥70bpm，竇性心律，EF≤35%，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為安慰劑及伊伐布雷定兩組，中位數(shù)隨訪22.9個(gè)月心源性死亡/心衰入院伊伐布雷定顯著提高心力衰竭患者生活質(zhì)量024685.03.36.74.3CSSOSS伊伐布雷定伊伐布雷定安慰劑安慰劑KCCQ評(píng)分較基線變化p=0.018p<0.001n=1944，使用KCCQ(堪薩斯城心肌病問(wèn)卷)在基線、4個(gè)月、12個(gè)月及24個(gè)月時(shí)評(píng)估生活質(zhì)量EurHeartJ.2011Oct;32(19):2395-404.生活質(zhì)量亞組分析*OSS:overallsummaryscore——臨床合計(jì)評(píng)分+生活質(zhì)量和社交狀況**CSS:clinicalsummaryscore——評(píng)價(jià)體力活動(dòng)受限和心衰癥狀7.00.9伊伐布雷定0-2-4-6-8p<0.0001LVESVImL/m2-7.9-1.9p=0.002LVEDVI安慰劑EuropeanHeartJournal.2011;8月29日在線版超聲亞組Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.n=6505，慢性心衰患者，竇性心率≥70bpm，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)予伊伐布雷定或安慰劑治療3.5年伊伐布雷定可逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)進(jìn)而改善心衰預(yù)后SHIFT試驗(yàn)的臨床意義證實(shí)伊伐布雷定治療心衰有效證實(shí)降低心率對(duì)心衰患者有益—降低心率成為慢性心衰治療的新靶標(biāo)降低心率也可能成為心血管疾病治療的新靶標(biāo)2012ESC心力衰竭指南對(duì)伊伐布雷定的推薦對(duì)于竇性心律、射血分?jǐn)?shù)（EF）≤35%、心率持續(xù)≥70bpm的患者，即使已應(yīng)用循證劑量的β阻滯劑?ACEI/或ARB小，以及醛固酮拮抗劑，仍應(yīng)考慮使用伊伐布雷定，以降低因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)(ⅡaB)。對(duì)于竇性心律、EF≤35%、心率≥70bpm且不耐受β阻滯劑的患者可考慮使用伊伐布雷定，以降低因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)?；颊咄瑫r(shí)應(yīng)接受ACEI(或ARB)和醛固酮拮抗劑治療(ⅡbC)HEAAL試驗(yàn)：研究設(shè)計(jì)和樣本量篩查開(kāi)放調(diào)整隨訪50mgqd+P2周隨機(jī)50mgqd100mgqd50mgqd+P1周1周(1周)150mgqd氯沙坦12.5mg-25mgqd主要終點(diǎn)：死于或因HF住院1710名患者到達(dá)主要終點(diǎn)，HR=0.837，CI：95%，雙側(cè)=0.043150mg組50mg組KonstamMAetal,Lancet2009;374:1840–48

主要終點(diǎn):死亡或因HF住院第一事件患者%HR0.90(0.82,0.99)P=0.027年

1422127711266441684149313441205711KonstamMAetal,Lancet2009;374:1840–48

有風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)目氯沙坦50mg氯沙坦150mg氯沙坦50mg氯沙坦150mg

心衰治療新進(jìn)展證據(jù)之四

B-CONVINCED試驗(yàn)?zāi)康?評(píng)估慢性心衰急性加重時(shí)β阻滯劑繼續(xù)應(yīng)用或停用對(duì)治療及其效果的影響。結(jié)果：兩組的主要終點(diǎn)和二級(jí)終點(diǎn)均無(wú)顯著差異。B-CONVINCED研究：急性心衰患者中β阻滯劑應(yīng)用的首個(gè)RCT研究研究目的：探討在急性失代償期的心力衰竭患者中，是否應(yīng)中斷β受體阻滯劑的治療。統(tǒng)計(jì)學(xué)意義147例≥18歲；LVEF<40%；持續(xù)β受體阻滯劑治療>1個(gè)月入組人群入選標(biāo)準(zhǔn)繼續(xù)β受體阻滯劑治療共入選169例停用β受體阻滯劑治療隨機(jī)分組急性心力衰竭并肺水腫入院3天8天03個(gè)月主要事件終點(diǎn)第3天，基于不知情醫(yī)生的評(píng)價(jià)，一般情況及呼吸困難都改善的患者的比例次要事件終點(diǎn)基于下列情況一般情況及呼吸困難都改善的患者的比例：第3天：根據(jù)患者本人的評(píng)價(jià)第8天：根據(jù)患者本人的評(píng)價(jià)第8天：根據(jù)不知情醫(yī)生的評(píng)價(jià)GJondeau.EuropeanHeartJournal(2009)30,2186–2192.繼續(xù)服用β受體阻滯劑并不影響患者癥狀的改善一般情況和呼吸困難癥狀改善患者比例（%）GJondeau.EuropeanHeartJournal(2009)30,2186–2192.92.392.888.482.795.295.494.895.2繼續(xù)和停止β受體阻滯劑BNP下降程度無(wú)差異基線BNP（pg/ml）BNP下降至（pg/ml）維持治療組1314±1214882±950停藥組1387±1124876±1382GJondeau.EuropeanHeartJournal(2009)30,2186–2192.

B-CONVINCED試驗(yàn)臨床意義心衰加重并非由于β阻滯劑所致，則不應(yīng)減量更不要停藥。

慢性收縮性心衰現(xiàn)代的藥物治療

推薦應(yīng)用于所有心功能Ⅱ-Ⅳ級(jí)患者1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)(Ⅰ，A)2.β受體阻滯劑3.醛固酮拮抗劑(Ⅰ，A)4.ARB(ⅠA)5.伊伐布雷定

用耒降低因心衰再住院率(Ⅱa，B)

替代用于不能耐受β受體阻滯劑的患者(Ⅱb，C)

慢性收縮性心衰現(xiàn)代的藥物治療

推薦應(yīng)用于所有心功能Ⅱ-Ⅳ級(jí)患者1.利尿劑：對(duì)慢性心衰病死率和發(fā)病率的影響,并未作過(guò)臨床研究，但可以減輕氣促和水腫，推薦用于有心衰癥狀和體征，尤其伴顯著液體滯留的患者(Ⅰ,C)

2.

地高辛

(Ⅱb，B)

慢性收縮性心衰現(xiàn)代的藥物治療

可能有害而不予推薦的藥物

1.噻唑烷類(lèi)降糖藥，可使心衰惡化2.大多數(shù)鈣拮抗劑，有負(fù)性肌力作用，使心衰惡化。氨氯地平和非洛地平除外，必要時(shí)可用3.非甾體類(lèi)抗炎劑(NSAIDs)和COX-2抑制劑，可導(dǎo)致水鈉滯留，使心衰惡化，并損害腎功能4.ACEI和醛固酮拮抗劑合用基礎(chǔ)上加ARB，這3種藥合用會(huì)增加腎功能損害和高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。慢性心衰的現(xiàn)代處理基本或標(biāo)準(zhǔn)方案：利尿劑＋ACEI＋

β阻滯劑

＋伊伐布雷定新試驗(yàn)對(duì)慢性心衰處理方法的影響

優(yōu)化的治療方案：

利尿劑使液體滯留消失，處“干重”狀態(tài)

ACEI

達(dá)目標(biāo)劑量或最大耐受劑量

β阻滯劑達(dá)目標(biāo)劑量或最大耐受劑量

伊伐布雷定

適用于不能應(yīng)用β阻滯劑或不能用至目標(biāo)劑量（或最大耐受劑量的患者慢性心衰治療的步驟第一步利尿劑（只要有液體滯留）第二步ACEI或β阻滯劑笫三步ACEI+β阻滯劑第四步：醛固酮拮抗劑如螺內(nèi)酯

適用于心功能NYHAⅡ-Ⅳ級(jí)推薦加用醛固酮拮抗劑的理由

該藥有降低心衰死亡率的證據(jù)，ARB沒(méi)有該藥應(yīng)用的適應(yīng)證已擴(kuò)大，心功能NYHAⅡ-Ⅳ級(jí)患者均適用該藥與ACEI聯(lián)合，較之ARB和ACEI聯(lián)合，療效與安全性均較好。心衰治療新進(jìn)展新證據(jù)之五急性心衰指南中介紹的新藥急性心衰的藥物30年幾無(wú)進(jìn)展，比較公認(rèn)的新藥，且得到美國(guó)ACCAHA、歐洲ESC指南推薦的有兩種：血管擴(kuò)張劑-奈西立肽即rhBNP，國(guó)產(chǎn)商品名新活素)

正性肌力藥-左西孟旦、rhBNP（新活素）

主要藥理作用擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，故列為血管擴(kuò)張劑，但其作用廣泛，可以促進(jìn)利尿排鈉，并阻斷RAAS

和交感神經(jīng)系統(tǒng)

阻滯急性心衰演變中的惡性循環(huán)

美國(guó)AHA/ACC、歐洲ESC和我國(guó)急性心衰指南均推薦應(yīng)用（Ⅱa類(lèi)推薦）

奈西立肽2001年為美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于ADHF患者以降低肺楔壓和氣急。但在2005年就受到重大挑戰(zhàn)，因?yàn)閮身?xiàng)薈萃分析提示，該藥有可能增加病死率和腎功能損害。ASCEND-HF試驗(yàn)(2010-11-15)

背景信息奈西立肽對(duì)失代償性心衰臨床療效的急性研究（AcuteStudyofClinicalEffectivenessofNesiritideinDecompensatedHeartFailure，ASCEND-NF）.In2001,nesiritidewasapprovedbytheFDAtoreducePCWPandimprovedyspnea,basedonefficacyat3hrs.2001年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于降低肺嵌壓和緩解呼吸困難However,in2005twometa-analysesraisedconcernsregardingtherisksofmortalityandrenalinjury.2005年的兩項(xiàng)薈萃分折提出了增加病死率和引起腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題Subsequently,anindependentpanel*wasconvenedbySciosIncandrecommendedthataclinicaltrialbeconductedtodefinitivelyanswerthequestionofnesiritide’ssafetyandefficacy.一個(gè)獨(dú)立的委員會(huì)建議做臨床試驗(yàn)，以明確回答有關(guān)該藥安全性和療效的問(wèn)題Double–blindplacebocontrolledIV

bolus(loadingdose)of2μg/kgnesiritideorplaceboInvestigator’sdiscretionforbolusFollowedbycontinuousIV

infusionofnesiritide0.01

μg/kg/minorplaceboforupto7daysUsualcareperinvestigatorsincludingdiureticsand/orothertherapiesasneededDurationoftreatmentperinvestigatorbasedonclinicalimprovementStudydesignanddrugprocedures研究設(shè)計(jì)和用藥方法NesiritidePlacebo24–168hrsRxAcuteHF<24hrsfromIVRXCo-primaryendpoint:Dyspnearelief

at6and24hrsCo-primaryendpoint:30-daydeathorHFrehospAll-cause

mortality

at180daysToassesswhethernesiritidevsplacebo,

inadditiontostandardcareprovides:ReductioninrateofHFrehospitalization

orall-causemortalitythroughDay30

降低心衰再住院和全因病死率Significantimprovementinself-assesseddyspneaat6or24hrsusing7-pointLikertscale顯著改善氣急癥狀Co-Primaryobjectives

復(fù)合主要終點(diǎn)60402002040%SubjectsMarkedlyBetterMinimallyWorseModeratelyBetterModeratelyWorseMinimallyBetterMarkedlyWorseNoChangeCo-Primaryoutcome30天主要終點(diǎn)10.14.06.1HazardRatio0.93(95%CI:0.8,1.08)9.43.66.0PlaceboNesiritideHFRehospitalization30-dayDeath/HFRehospitalization30-dayDeath024681012RiskDiff(95%CI)-0.7(-2.1;0.7) -0.4(-1.3;0.5) -0.1(-1.2;1.0)%P=0.3170605040302010010203040%Subjects24HoursMarkedlyBetterMinimallyWorseModeratelyBetterModeratelyWorseMinimallyBetterMarkedlyWorseNoChangeCo-PrimaryEndpoint:6and24hourdyspnea6和12小時(shí)氣急70605040302010010203040%Subjects50606Hours3444

Placebo13.428.734.121.7P=0.0303416Nesiritide15.029.532.820.33398Placebo27.538.622.19.53371Nesiritide30.437.821.2P=0.0078.642.1%44.5%66.1%68.2%RenalSafety腎臟安全性評(píng)估AnytimeThroughDay30Placebo(n=3509)Nesiritide(n=3498)P-value>25%decreaseeGFR29.5%31.4%0.11EndofTreatmentCreatinineCreatinine(mg/dL)CumDist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Dischargeor10dayCreatinineCreatinine(mg/dL)CumDist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0NesiritidePlaceboPlacebo(n=3509)Nesiritide(n=3498)RiskDifference(95%CI)P-valueAnyhypotension(ThroughDay10/discharge)15.3%(538)

26.6%(930)11.3(9.4to13.1)<.001AsymptomaticHypotension12.4%(436)21.4%(748)9.0(7.2to10.7)<.001SymptomaticHypotension4.0%(141)7.1%(250)3.1(2.1to4.2)<.001Hypotension低血壓Nesiritidedidnotreducetherateofrecurrentheartfailurehospitalizationordeathat30days.Nesiritidereduceddyspneatoamodestdegree,consistentwithpreviousfindingsbutdidnotmeetpre-specifiedprotocolcriteriaforstatisticalsignificanceat6and24hours.Nesiritidedidnotaffect30-dayallcausemortalitynordiditworsenrenalfunctionashadbeensuggestedbypriormeta-analysesofsmallerstudies.1.主要復(fù)合終點(diǎn)30天死亡和再住院率兩組無(wú)顯著差異（10.1%：9.4%），全因死亡率亦無(wú)顯著差異。2.奈西立肽使氣急癥狀輕度減少，但與安慰劑組相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著差異。3.奈西立肽應(yīng)用未見(jiàn)腎功能惡化。

ASCEND-HF試驗(yàn)：結(jié)果ASCEND-HF試驗(yàn) 結(jié)論ASCEND-NF試驗(yàn)證實(shí)：奈西立肽是安全的，不會(huì)加重腎功能損害，也不會(huì)增加病死率，似乎可以洗刷既往一些小樣本觀察中提出的污點(diǎn)；但該試驗(yàn)同時(shí)也表明，因急性期（30天）的死亡和再住院并未降低，只是氣急癥狀呈非顯著性降低，顯然對(duì)這一藥物還需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)和觀察。該研究采用的先給予負(fù)荷劑量的方法，以及持續(xù)長(zhǎng)達(dá)7天的靜脈不間斷滴注是否妥當(dāng)，也值得加以評(píng)估。FUSION-I試驗(yàn)(Follow-UpSerialInfusionofNesiritide)嚴(yán)重心力衰竭患者長(zhǎng)期靜脈治療的安全性和耐受性評(píng)價(jià)ClydeW,Yancy,MD隨機(jī)分組后觀察時(shí)間(天)累積死亡率/住院率

(%)Log-rank秩和檢驗(yàn):

標(biāo)準(zhǔn)治療vs腦利鈉肽低劑量組(0.005)P=0.019標(biāo)準(zhǔn)治療vs腦利鈉肽高劑量組(0.01) P=0.269標(biāo)準(zhǔn)治療vs腦利鈉肽全部劑量 P=0.034標(biāo)準(zhǔn)治療組 (n=23)高劑量腦利鈉肽(0.01)(n=24)腦利鈉肽全部劑量(n=44) 低劑量腦利鈉肽(0.005)(n=20)071421283542495663707784910102030405060708090100DeathsorHospitalizations住院率和死亡率TheAmericanJournalofCardiology.2004;94:595-601腦利鈉肽用藥方案：每周1-2次靜脈滴注4-6小時(shí)，連續(xù)治療3個(gè)月，隨訪1個(gè)月，共計(jì)4個(gè)月Nesiritideinfu