臨床試驗療效的評價

療效評價療效可通過比較病人治療前后病情變化來評價。在治療進行過程中也可評價，以確定病人病情改善程度和速度。有許多確定病人病情改善或惡化方法。這些方法中許多為主觀性，如各種問卷法或量表法，而有些則是客觀性指標，如用儀器設備測量體溫、血壓、心率、呼吸流速等，然后以具體數(shù)值記錄下來。客觀指標更適合表明基線（治療前），和治療后差異，而主觀性指標結(jié)果在解釋時往往有更大隨意性。因此應當盡可能地使主觀指標通過改善評估方法進行客觀地表述，如采用精心設計量表或標尺法等。最通用量表為赫密頓抑郁癥量表。用該量表可以評估病人抑郁癥嚴重程度。醫(yī)生通過詢問病人許多有關(guān)他們感覺和所經(jīng)歷癥狀問題，然后給每個問題答案按照程度打分，最后將每一問題分數(shù)累加得到總分，將治療前后總分進行比較就可以得出病人療效如何結(jié)論?，F(xiàn)在有許多類似量表，可以對不同病癥進行評價。量表常常采用四分制或五分制。例如，在評價病有疼痛程度時，可請病人將其疼痛分為無、微、中等和嚴重四級。也可以再加一級，如非常嚴重，以使描述更為精確（圖4.1）。疼痛程度：無□微口中等口嚴重口非常嚴重口圖4.1量表打分示例另一種量表例子是直觀類比打分法(Visualanaloguescale,VAS)或標尺法。一般用100mm長一條線一頭代表某種癥狀極端情況，例如，如果要想評價病人睡眠情況，可以在線條最左端標注“一點沒睡”，而在線條最右端標注“經(jīng)歷過最好睡眠”(圖4.2)。在詢問病人前一天晚上睡眠狀況時，可請他或她在該線條上標注記號來代表其睡眠情況。然后度量從最左端到病人所標記號位置距離就可以記錄下來作為該病人睡眠情況?？梢钥闯?，直觀類比打分法是一種主觀感覺定量化方法。同樣，對病人疼痛程度評價也可以采用類似方法。將會行到比圖4.1所示方法更精確結(jié)果。100mm占八、、際沒睡睡眠70mm眠圖4.2直觀類比打分法示例采用客觀性臨床和實驗室檢查指標，當然更能反映療效量變化。但是，檢查項目設置要和試驗目相關(guān)，數(shù)量并不是越多越好，特別是創(chuàng)傷性檢查。同時還要考慮費用問題。在選擇檢查項目時，應考慮如下幾點：關(guān)聯(lián)性：和試驗目相一致；普通性：能觀測所有受試者變化；準確性：觀測值和真實值接近程度高;精確性：能無偏倚地反映各種現(xiàn)象，且多次觀測結(jié)果重復性好;靈敏性：能夠反映受試者最小變化；依從性：受試者和醫(yī)務人員樂于接受等?？梢杂靡豁椫匾笜?，如治愈率作為療效判斷標準，或采用幾項指標反映療效，如生存率、復發(fā)率、轉(zhuǎn)移率等。也可采用多因素分析對結(jié)果進行判斷；還可以綜合多項指標，如癥狀、體癥、料驗室檢查、病因?qū)W指標等形成一項最終療效評價結(jié)果，如痊愈（cure）、顯效（excellet）、好轉(zhuǎn)（improvement）或無效（failure）。任何標準都應當科學合理，使藥品審評人員能夠接受。不管選擇什么方法來評價療效，都要謹慎從事，確保所采用方法可靠性和有效性，更重要是適合表示治療前后差別。許多常規(guī)臨床評價指標僅僅適于診斷疾病，但用來評估病人病情變化卻不夠精確和可靠。統(tǒng)計人員最好盡早介入臨床試驗設計以便選擇最合適評價方法。在評價療效時一個混淆性因素是安慰劑效應。在開發(fā)新藥時，重要是要證明用活性藥品治療比用安慰劑治療更有效。要得到這一點并不容易，許多化合物因此而“流產(chǎn)”。同樣重要是比較新藥和已有藥品，包括在市場一線使用藥品療效。這是藥品審批部門和醫(yī)生尤為關(guān)注問題。臨床試驗中中心效應評價及處理方法摘要 探討多中心臨床試驗中，中心效應評價和處理方法，采用Breslow-Day檢驗對有效率中心間差異進行評價，采用CMH方法對組間有效率及療效等級進行分析，采用logistic回歸方法對中心效應及有效率或療效等級同時進行評價。結(jié)果提示，Breslow-Day檢驗只能對有效率中心間差異進行評價，而不能對療效等級中心差異進行評價，CMH方法不能同時考慮其它協(xié)變量影響。關(guān)鍵詞 多中心臨床試驗；中心效應；Breslow-Day檢驗；CMH檢驗；logistic回歸；有序結(jié)果logistic回歸中圖分類號：R51文獻標識碼：A文章編號：1009-2501(2004)09-1073-04我國藥品注冊管理辦法中規(guī)定，新藥II、III期臨床試驗必須是多中心。多中心臨床試驗可以在較短時間內(nèi)招募到足夠多病例數(shù)，同時，來自多中心病例比來自單中心病例更具有代表性，可以使所得結(jié)論應用面更廣泛。但由于各中心試驗條件不完全相同，所得結(jié)論也不盡相同。因此，在評價療效時，必須考慮中心間效應差別。當中心間差距較大時，如果直接合并各中心資料，可能會對總結(jié)論有一定影響。這里涉及到兩個問題，其一是評價中心效應是否存在，其二是如何扣除中心效應影響對療效進行比較。目前，評價有效率中心間差別，常用Breslow-Day檢驗；而消除中心間差異對療效影響，常采用CMH(Cochran-Mental-Haenszel)方法。本文簡單介紹有效率中心間差別Breslow-Day檢驗，以及扣除中心效應CMH方法；并進一步討論logistic回歸模型在對中心效應進行評價和修正中應用。實例在一項5中心II期臨床試驗中，每個中心48例，試驗組和安慰劑組各24例。試驗結(jié)果如下（ITT集）。試評價各中心間是否存在差異，并對該資料進行分析（表1）。表1 5個中心有效率和療效比較中心組別無效有效有效率（％）合計無效進步顯效近愈1治療組1491079.1724安慰劑組1562112.50242治療組2571175.0024安慰劑組1281316.67243治療組2461275.0024安慰劑組1473012.50244治療組2561170.8324安慰劑組1012208.33245治療組3561066.6724安慰劑組8114120.8324CMH方法2.1有效率評價 在評價有效率時，結(jié)果變量為二分類，此時可以用Breslow-Day檢驗對各中心有效率齊同性(homogeneity)進行檢驗。該統(tǒng)計量近似服從自由度(degreeoffreedom,DF)為“中心數(shù)T”X2分布，計算可以借助于SAS統(tǒng)計分析軟件。本例Breslow-Day檢驗：X2=2.1743,DF=4,P=0.7037。說明各中心間差異無統(tǒng)計學意義。記每個四格表4個頻數(shù)分別為a，b，c，d，合計用n表示，用下標j表示第j個中心，貝V：第j中心a對應理論頻數(shù)及方差為：M=[(a+b)(a+c)]/nj jj jj jV=[(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)]/n2(n-1)j jj jj jjjj jj則扣除中心效應后兩組有效率比較CMHX2為（Cochran-Mantel-HaenszelStatistics）：X2二［（工a-工m）2】/EvCMH jj j該統(tǒng)計量近似服從自由度為1X2分布。本例，CMH檢驗X2=83.7494,DF=l,P〈0.001。從而，可以認為，扣除中心效應后，試驗組和對照組有效率差別有統(tǒng)計學意義。試驗組有效率高于安慰劑對照組。2.2療效等級評價 在評價療效等級時，結(jié)果變量為有序多分類，不能用Breslow-Day檢驗對中心間療效等級是否存在差異進行評價。但可以用CMH方法扣除中心間差異（不管是否真有差異），對兩組療效等級進行比較。此時，CMHX2計算和上不同，但仍服從自由度為1X2分布。本例CMHX2=89.3660,P〈0.0001。這表示扣除中心間差異后,仍可認為試驗組和對照組療效等級差異有統(tǒng)計學意義。Logistic回歸對有效率評價Breslow-Day檢驗只能對二分類變量中心間差異進行分析，而對多分類以及有序多分類變量無能為力，且CMH方法只能評價扣除中心間差異后，組間是否存在差異。即上述方法對評價中心間是否有差異，和扣除中心差異后兩組間比較是分

別完成。而logistic回歸可以對兩種分析同時進行。以無效（Y=0）和有效（Y=l）作為因變量，此時，因變量為0T變量（二分類變量），以組別treat和中心center作為自變量，進行l(wèi)ogistic回歸。其中，不同中心用啞變量表示（表2）。表2 5個中心啞變量（dummyvariables）表示CenterCnt1CenterCnt1Cnt2110201300400500Cnt3Cnt4Cnt5000000100010001分別建立包含中心效應和不包含中心效應logistic回歸，比較兩者對數(shù)似然函數(shù)值（loglikelihoodratio），從而判斷是否存在中心效應。不包含中心效應logistic回歸方程：logitP二a+Btreat

包含中心效應logistic回歸方程：logitp二a+Btreat+Bent+Bent+Bent+Bent;11223344用4個變量ent~ent表示5個中心。14用SAS建立回歸方程，并作比較（表3）。表3 扣除中心效應有效率比較logistie回歸包含中心效應logistic回歸不包含中心效應logistic回歸系數(shù)標準誤WaldX2P系數(shù)標準誤WaldX2P參數(shù)項-1.01640.207124.0733<0.0001-1.01160.206424.0143<0.0001Treat2.82520.335071.1290<0.00012.81310.333471.2003<0.0001Cntl-0.13180.32520.16430.6852Cnt2-0.13180.32520.16430.6852Cnt30.00010.32470.00000.9997Cnt40.26330.32530.65550.4181對數(shù)似然函數(shù)值 T18.153-118.547中心效應似然比檢驗 X2=-2X(118.153T18.547)=0.789,df=4,P=0.9399結(jié)果表明，4個中心參數(shù)均無統(tǒng)計學意義，通過對比包含和不包含中心參數(shù)模型對數(shù)似然函數(shù)值，得X2=0.789,DF=4,P=0.939,故可以認為中心間差異無統(tǒng)計學意義。在扣除了中心間差異后，兩個組有效率之間差異有統(tǒng)計學意義(WaldX2=71.1290,P〈0.0001)。需要注意是，這里4個中心cnt1~cnt4參數(shù)假設檢驗，表示1-4中心分別和第5中心相比較。1-4中心間差異是否有統(tǒng)計學意義，可以通過比較各自系數(shù)之間差異即中心效應檢驗不是根據(jù)4個中心參數(shù)假設檢驗結(jié)果，而是用包含中心效應模型和不包含中心效應模型兩者似然函數(shù)進行似然比檢驗。4累積優(yōu)勢logistic回歸對療效等級評價有時，結(jié)果變量是等級變量，即為有序多分類(ordinalresponse)，例如無效、進步、顯效、近愈。此時，不能用傳統(tǒng)logistic回歸進行分析，而應建立有序結(jié)果累積優(yōu)勢logistic回歸(ordinallogisticregression)。設結(jié)果變量Y為k個等級有序變量，k個等級分別用1,2,……，k表示。有序分類結(jié)果logistic回歸定義為：該模型稱為累積優(yōu)勢模型(cumulativeoddsmodel)，該模型有(kT)+p個參數(shù)，a和B為待估參數(shù)ji(j=1,2,...k-1,i=1,2,...,p)。a(j=1,2,...,k-1)，為k_1個常數(shù)項；B為回歸系數(shù)。當k=2時，累積優(yōu)勢模型就退化為ji普通二類結(jié)果logistic模型。也就是說，有序結(jié)果累積優(yōu)勢logistic,回歸是普通logistic,回歸一個推廣。其分析思路相同(表4)。表4扣除中心效應療效等級比較累積優(yōu)勢logistic回歸包含中心效應logistic回歸不包含中心效應logistic回歸系數(shù)標準誤WaldX2P系數(shù)標準誤WaldX2P常數(shù)項1-1.33890.1736259.4850<0.0001-1.33460.173259.4010<0.0001常數(shù)項20.33970.15594.74740.02930.33790.15564.71650.0299

常數(shù)項31.56830.180275.7592<0.00011.56620.179875.8729<0.0001Treat-1.34870.146185.2308<0.0001-1.34160.145884.7036<0.0001Cnt10.18050.24250.55370.4568Cnt2-0.05590.24170.05350.8171Cnt30.08370.24200.11960.7295Cnt4-0.04090.24170.02870.8655對數(shù)似然函數(shù)值 -277.938-278.433中心效應似然比檢驗 X2=0.991,df=4,P=0.9112中心效應比較方法同樣采用似然比檢驗。結(jié)論為：中心間差異無統(tǒng)計學意義，X2=0.991,P=0.9112。扣除中心間差異后，試驗組和對照組療效等級存在差異。5討論多中心臨床試驗是由一個研究者負責，在不同試驗中心按同一試驗方案，同時、平行進行一種聯(lián)合臨床試驗。本人認為，對多中心臨床試驗必須進行中心間一致性評價，并且，對主要療效指標比較和評價必須在扣除中心效應(無論是否有統(tǒng)計學意義)基礎上進行。各分中心資料因樣本含量較少，宜進行描述性分析，而不必進行統(tǒng)計學參數(shù)估計和假設檢驗，單獨發(fā)表各分中心結(jié)果是不妥當。另一種分析和處理中心效應方法是meta分析(metaanalysis)。該方法實際上是一個加權(quán)平均(weightedverage),對各中心樣本含量、觀察指標方差等進行加權(quán)，樣本含量多中心權(quán)重大，而方差大中心權(quán)重小。Logistic回歸用于處理和分析中心效應另一個優(yōu)點是，在回歸模型中可以增加很多協(xié)變量(covariate)。因為，影響療效指標因素很多，例如，患者年齡、病情嚴重程度、是否有并發(fā)癥、基線(baseline)等，用CMH方法或meta分析，一次只能對一兩個協(xié)變量進行校正，而用logistic回歸模型，可以在分析和處理中心效應時，對其它多個因素同時進行分析,還可以分析因素間交互作用(interaction)。因此，logistic回歸應用是非常方便、靈活。臨床研究和評價一般規(guī)律主要要素臨床研究一般規(guī)律是在臨床研究過程中必須遵循共同準則，如何認識和把握臨床研究一般規(guī)律，在理論和實踐層面均具有十分重要意義。筆者通過對此問題思考和在藥品臨床評價中體會，總結(jié)了以下臨床研究和評價一般規(guī)律主要要素。1、臨床研究在藥品整個研發(fā)過程中地位勿容置疑，臨床研究在藥品整個研發(fā)過程中處于核心和關(guān)鍵階段。藥品上市許可直接證據(jù)來自充分可靠人體研究，因此臨床研究對于揭示藥品特點，闡述其安全有效性，闡明病人獲益和風險有著不可替代作用，對于藥品注冊上市有著決定性意義。2、臨床研究應該處理好主觀和客觀關(guān)系臨床研究中一定要處理好主觀愿望和主觀推論和客觀數(shù)據(jù)之間關(guān)系，加強對于試驗方法學評價和試驗質(zhì)量控制，以保證實事求是地得出客觀結(jié)論。（1）臨床試驗中要避免主觀愿望對于試驗設計和結(jié)論解釋中帶來不客觀傾向。不了解患者真正治療需求，不通過探索和確證研究過程，僅追求形式上滿足注冊最低要求I、II、III期臨床試驗，主觀地希望藥品上市，是目前國內(nèi)臨床研究犯下主觀主義錯誤思想基礎。劑量選擇是臨床試驗中比較容易受主觀愿望影響環(huán)節(jié)，有企業(yè)主觀希望研究新藥優(yōu)于目前已經(jīng)上市流通藥品，因而他們可能在臨床試驗中通過不斷提高劑量以到達優(yōu)效目，而錯過了病人有效和安全之間到達最佳平衡劑量，或混淆了對病人最大化治療和最合適治療之間界線，這種傾向在今天已經(jīng)有諸多藥品選擇情況下越來越突出，使得藥品劑量不斷地加大。在一些已經(jīng)上市藥品中經(jīng)過多年使用后，均發(fā)現(xiàn)存在劑量過大問題（利尿劑在高血壓中多年高劑量使用，近年才發(fā)現(xiàn)，利尿劑使用應該遵循低劑量原則），一定要避免主觀愿望左右了對于客觀事實判斷，錯過了本應該淘汰藥品或錯過藥品最佳劑量。2）臨床試驗中要避免主觀推論對于試驗設計和結(jié)論解釋中帶來不客觀傾向。藥品研究是一個不斷尋求客觀證據(jù)，證明安全有效過程，任何主觀推論均需要十分慎重。在藥品研究和評價中，重客觀證據(jù)，輕主觀推論思想應該貫穿于整個過程中。臨床試驗中，觀察指標選擇，結(jié)果分析解釋等環(huán)節(jié)容易出現(xiàn)主觀推論傾向，在替代終點和臨床終點之間關(guān)系尚未明確建立時，從替代終點推導臨床獲益進行過多解釋就是主觀推論典型表現(xiàn)。許多臨床試驗中（CAST試驗，正性肌力藥在心衰中試驗等）證實了這種解釋有害性。（3）保證試驗結(jié)果客觀重要手段是要加強對于試驗方法學評價。試驗結(jié)果客觀性首先要求研究者對于每一次試驗數(shù)據(jù)采集均為真實和客觀，這需要研究者本人自律、獨立臨床監(jiān)察參和、管理部門監(jiān)管共同保證。而對于試驗系統(tǒng)本身，研究者和評價者均需要著重對方法學進行仔細評價，以避免系統(tǒng)誤差產(chǎn)生，保證數(shù)據(jù)客觀性。許多試驗方法如：隨機化，盲法設置、采用對照、觀察指標客觀化、指標測量標準化等均為保證試驗結(jié)果客觀重要手段，在評價中則需要對申辦者宣稱客觀方法學進行詳細評價，所宣稱隨機化是否真正地隨機，盲法設置是否確實執(zhí)行了盲法操作等等。3、臨床研究應該處理好部分和整體關(guān)系置身于藥品整個研究過程中觀察臨床研究在其中作用和地位，置身于藥品系列臨床研究開發(fā)過程中設計和理解單個臨床試驗在其中位置，置身于單個試驗全過程中觀察試驗各個階段在其中相互關(guān)系，均需要處理好部分和整體關(guān)系。（1）臨床研究和整個藥品研究關(guān)系臨床研究和整個藥品研究關(guān)系是部分和整體關(guān)系。藥品研究包括了化學合成、制劑學、質(zhì)量控制、作用機制、藥效藥理學、毒理學、藥動學、臨床研究等諸多學科全面和整體研究，臨床研究在其中雖然有著十分重要地位，但不注意處理好臨床研究和其他非臨床研究關(guān)系，忽略非臨床研究對于臨床研究支持作用，則容易產(chǎn)生冒進和增加患者和臨床研究失敗風險。根據(jù)開發(fā)過程中不同制劑間生物利用度比較來確定不同制劑間臨床研究安全有效性關(guān)系，根據(jù)動物安全性暴露程度和結(jié)果決定支持何種程度臨床研究，根據(jù)動物和人體藥代差異結(jié)果解釋動物對人體反應推測作用，根據(jù)不同批次樣品臨床不同安全性反應確定藥品質(zhì)量控制中對于安全性指標設置和限度等等均說明臨床研究和藥品開發(fā)其他方面研究具有非常密切聯(lián)系，割裂這種聯(lián)系是混淆部分和整體在藥品開發(fā)中具體體現(xiàn)。2）單個臨床試驗和臨床研究開發(fā)總過程關(guān)系臨床研究總開發(fā)計劃旨在通過系列臨床研究不斷揭示產(chǎn)品安全、有效、藥代、依從性等方面特點，而具體單個臨床試驗作為其中一部分為整體服務。單個臨床試驗設計很大程度上依賴和已經(jīng)完成研究結(jié)果和總計劃目標，對單個臨床試驗結(jié)果解釋不能僅居于試驗本身，要結(jié)合整體臨床試驗中其他試驗結(jié)果，對藥品臨床研究總體解釋必須匯集不同試驗結(jié)果，特別要注意不同試驗之間差別及差別產(chǎn)生原因。（3）臨床試驗各階段和試驗整體之間關(guān)系單個臨床試驗由設計、執(zhí)行、分析、結(jié)論、報告等諸多環(huán)節(jié)組成，各環(huán)節(jié)之間密切聯(lián)系，不可分割。不重視彼此之間聯(lián)系，可能使得一個設計良好試驗由于實施中問題而不能得出結(jié)論，設計、執(zhí)行良好試驗可能由于分析方法錯誤而得出錯誤結(jié)論，或者由于報告質(zhì)量不好而不能給讀者形成整體試驗印象。（4）臨床試驗中需要避免以部分替代整體錯誤臨床試驗中部分替代整體錯誤在抽樣誤差控制和結(jié)果解釋中容易發(fā)生。臨床試驗中抽樣誤差控制實際是盡可能地減少部分代替整體錯誤發(fā)生。由于病人總體不可獲得性，因此以抽樣部分病人治療結(jié)果以反應藥物在總體病人中作用導致抽樣誤差在臨床試驗中客觀存在，但統(tǒng)計學原理合理使用、試驗嚴格按照計劃