臨床試驗(yàn)療效的評(píng)價(jià)

療效評(píng)價(jià)療效可通過(guò)比較病人治療前后病情變化來(lái)評(píng)價(jià)。在治療進(jìn)行過(guò)程中也可評(píng)價(jià)，以確定病人病情改善程度和速度。有許多確定病人病情改善或惡化方法。這些方法中許多為主觀性，如各種問(wèn)卷法或量表法，而有些則是客觀性指標(biāo)，如用儀器設(shè)備測(cè)量體溫、血壓、心率、呼吸流速等，然后以具體數(shù)值記錄下來(lái)。客觀指標(biāo)更適合表明基線（治療前），和治療后差異，而主觀性指標(biāo)結(jié)果在解釋時(shí)往往有更大隨意性。因此應(yīng)當(dāng)盡可能地使主觀指標(biāo)通過(guò)改善評(píng)估方法進(jìn)行客觀地表述，如采用精心設(shè)計(jì)量表或標(biāo)尺法等。最通用量表為赫密頓抑郁癥量表。用該量表可以評(píng)估病人抑郁癥嚴(yán)重程度。醫(yī)生通過(guò)詢問(wèn)病人許多有關(guān)他們感覺(jué)和所經(jīng)歷癥狀問(wèn)題，然后給每個(gè)問(wèn)題答案按照程度打分，最后將每一問(wèn)題分?jǐn)?shù)累加得到總分，將治療前后總分進(jìn)行比較就可以得出病人療效如何結(jié)論?，F(xiàn)在有許多類似量表，可以對(duì)不同病癥進(jìn)行評(píng)價(jià)。量表常常采用四分制或五分制。例如，在評(píng)價(jià)病有疼痛程度時(shí)，可請(qǐng)病人將其疼痛分為無(wú)、微、中等和嚴(yán)重四級(jí)。也可以再加一級(jí)，如非常嚴(yán)重，以使描述更為精確（圖4.1）。疼痛程度：無(wú)□微口中等口嚴(yán)重口非常嚴(yán)重口圖4.1量表打分示例另一種量表例子是直觀類比打分法(Visualanaloguescale,VAS)或標(biāo)尺法。一般用100mm長(zhǎng)一條線一頭代表某種癥狀極端情況，例如，如果要想評(píng)價(jià)病人睡眠情況，可以在線條最左端標(biāo)注“一點(diǎn)沒(méi)睡”，而在線條最右端標(biāo)注“經(jīng)歷過(guò)最好睡眠”(圖4.2)。在詢問(wèn)病人前一天晚上睡眠狀況時(shí)，可請(qǐng)他或她在該線條上標(biāo)注記號(hào)來(lái)代表其睡眠情況。然后度量從最左端到病人所標(biāo)記號(hào)位置距離就可以記錄下來(lái)作為該病人睡眠情況?？梢钥闯觯庇^類比打分法是一種主觀感覺(jué)定量化方法。同樣，對(duì)病人疼痛程度評(píng)價(jià)也可以采用類似方法。將會(huì)行到比圖4.1所示方法更精確結(jié)果。100mm占八、、際沒(méi)睡睡眠70mm眠圖4.2直觀類比打分法示例采用客觀性臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，當(dāng)然更能反映療效量變化。但是，檢查項(xiàng)目設(shè)置要和試驗(yàn)?zāi)肯嚓P(guān)，數(shù)量并不是越多越好，特別是創(chuàng)傷性檢查。同時(shí)還要考慮費(fèi)用問(wèn)題。在選擇檢查項(xiàng)目時(shí)，應(yīng)考慮如下幾點(diǎn)：關(guān)聯(lián)性：和試驗(yàn)?zāi)肯嘁恢?；普通性：能觀測(cè)所有受試者變化；準(zhǔn)確性：觀測(cè)值和真實(shí)值接近程度高;精確性：能無(wú)偏倚地反映各種現(xiàn)象，且多次觀測(cè)結(jié)果重復(fù)性好;靈敏性：能夠反映受試者最小變化；依從性：受試者和醫(yī)務(wù)人員樂(lè)于接受等。可以用一項(xiàng)重要指標(biāo)，如治愈率作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，或采用幾項(xiàng)指標(biāo)反映療效，如生存率、復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率等。也可采用多因素分析對(duì)結(jié)果進(jìn)行判斷；還可以綜合多項(xiàng)指標(biāo)，如癥狀、體癥、料驗(yàn)室檢查、病因?qū)W指標(biāo)等形成一項(xiàng)最終療效評(píng)價(jià)結(jié)果，如痊愈（cure）、顯效（excellet）、好轉(zhuǎn)（improvement）或無(wú)效（failure）。任何標(biāo)準(zhǔn)都應(yīng)當(dāng)科學(xué)合理，使藥品審評(píng)人員能夠接受。不管選擇什么方法來(lái)評(píng)價(jià)療效，都要謹(jǐn)慎從事，確保所采用方法可靠性和有效性，更重要是適合表示治療前后差別。許多常規(guī)臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)僅僅適于診斷疾病，但用來(lái)評(píng)估病人病情變化卻不夠精確和可靠。統(tǒng)計(jì)人員最好盡早介入臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)以便選擇最合適評(píng)價(jià)方法。在評(píng)價(jià)療效時(shí)一個(gè)混淆性因素是安慰劑效應(yīng)。在開(kāi)發(fā)新藥時(shí)，重要是要證明用活性藥品治療比用安慰劑治療更有效。要得到這一點(diǎn)并不容易，許多化合物因此而“流產(chǎn)”。同樣重要是比較新藥和已有藥品，包括在市場(chǎng)一線使用藥品療效。這是藥品審批部門(mén)和醫(yī)生尤為關(guān)注問(wèn)題。臨床試驗(yàn)中中心效應(yīng)評(píng)價(jià)及處理方法摘要 探討多中心臨床試驗(yàn)中，中心效應(yīng)評(píng)價(jià)和處理方法，采用Breslow-Day檢驗(yàn)對(duì)有效率中心間差異進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用CMH方法對(duì)組間有效率及療效等級(jí)進(jìn)行分析，采用logistic回歸方法對(duì)中心效應(yīng)及有效率或療效等級(jí)同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果提示，Breslow-Day檢驗(yàn)只能對(duì)有效率中心間差異進(jìn)行評(píng)價(jià)，而不能對(duì)療效等級(jí)中心差異進(jìn)行評(píng)價(jià)，CMH方法不能同時(shí)考慮其它協(xié)變量影響。關(guān)鍵詞 多中心臨床試驗(yàn)；中心效應(yīng)；Breslow-Day檢驗(yàn)；CMH檢驗(yàn)；logistic回歸；有序結(jié)果logistic回歸中圖分類號(hào)：R51文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009-2501(2004)09-1073-04我國(guó)藥品注冊(cè)管理辦法中規(guī)定，新藥II、III期臨床試驗(yàn)必須是多中心。多中心臨床試驗(yàn)可以在較短時(shí)間內(nèi)招募到足夠多病例數(shù)，同時(shí)，來(lái)自多中心病例比來(lái)自單中心病例更具有代表性，可以使所得結(jié)論應(yīng)用面更廣泛。但由于各中心試驗(yàn)條件不完全相同，所得結(jié)論也不盡相同。因此，在評(píng)價(jià)療效時(shí)，必須考慮中心間效應(yīng)差別。當(dāng)中心間差距較大時(shí)，如果直接合并各中心資料，可能會(huì)對(duì)總結(jié)論有一定影響。這里涉及到兩個(gè)問(wèn)題，其一是評(píng)價(jià)中心效應(yīng)是否存在，其二是如何扣除中心效應(yīng)影響對(duì)療效進(jìn)行比較。目前，評(píng)價(jià)有效率中心間差別，常用Breslow-Day檢驗(yàn)；而消除中心間差異對(duì)療效影響，常采用CMH(Cochran-Mental-Haenszel)方法。本文簡(jiǎn)單介紹有效率中心間差別Breslow-Day檢驗(yàn)，以及扣除中心效應(yīng)CMH方法；并進(jìn)一步討論logistic回歸模型在對(duì)中心效應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)和修正中應(yīng)用。實(shí)例在一項(xiàng)5中心II期臨床試驗(yàn)中，每個(gè)中心48例，試驗(yàn)組和安慰劑組各24例。試驗(yàn)結(jié)果如下（ITT集）。試評(píng)價(jià)各中心間是否存在差異，并對(duì)該資料進(jìn)行分析（表1）。表1 5個(gè)中心有效率和療效比較中心組別無(wú)效有效有效率（％）合計(jì)無(wú)效進(jìn)步顯效近愈1治療組1491079.1724安慰劑組1562112.50242治療組2571175.0024安慰劑組1281316.67243治療組2461275.0024安慰劑組1473012.50244治療組2561170.8324安慰劑組1012208.33245治療組3561066.6724安慰劑組8114120.8324CMH方法2.1有效率評(píng)價(jià) 在評(píng)價(jià)有效率時(shí)，結(jié)果變量為二分類，此時(shí)可以用Breslow-Day檢驗(yàn)對(duì)各中心有效率齊同性(homogeneity)進(jìn)行檢驗(yàn)。該統(tǒng)計(jì)量近似服從自由度(degreeoffreedom,DF)為“中心數(shù)T”X2分布，計(jì)算可以借助于SAS統(tǒng)計(jì)分析軟件。本例Breslow-Day檢驗(yàn)：X2=2.1743,DF=4,P=0.7037。說(shuō)明各中心間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。記每個(gè)四格表4個(gè)頻數(shù)分別為a，b，c，d，合計(jì)用n表示，用下標(biāo)j表示第j個(gè)中心，貝V：第j中心a對(duì)應(yīng)理論頻數(shù)及方差為：M=[(a+b)(a+c)]/nj jj jj jV=[(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)]/n2(n-1)j jj jj jjjj jj則扣除中心效應(yīng)后兩組有效率比較CMHX2為（Cochran-Mantel-HaenszelStatistics）：X2二［（工a-工m）2】/EvCMH jj j該統(tǒng)計(jì)量近似服從自由度為1X2分布。本例，CMH檢驗(yàn)X2=83.7494,DF=l,P〈0.001。從而，可以認(rèn)為，扣除中心效應(yīng)后，試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組有效率高于安慰劑對(duì)照組。2.2療效等級(jí)評(píng)價(jià) 在評(píng)價(jià)療效等級(jí)時(shí)，結(jié)果變量為有序多分類，不能用Breslow-Day檢驗(yàn)對(duì)中心間療效等級(jí)是否存在差異進(jìn)行評(píng)價(jià)。但可以用CMH方法扣除中心間差異（不管是否真有差異），對(duì)兩組療效等級(jí)進(jìn)行比較。此時(shí)，CMHX2計(jì)算和上不同，但仍服從自由度為1X2分布。本例CMHX2=89.3660,P〈0.0001。這表示扣除中心間差異后,仍可認(rèn)為試驗(yàn)組和對(duì)照組療效等級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Logistic回歸對(duì)有效率評(píng)價(jià)Breslow-Day檢驗(yàn)只能對(duì)二分類變量中心間差異進(jìn)行分析，而對(duì)多分類以及有序多分類變量無(wú)能為力，且CMH方法只能評(píng)價(jià)扣除中心間差異后，組間是否存在差異。即上述方法對(duì)評(píng)價(jià)中心間是否有差異，和扣除中心差異后兩組間比較是分

別完成。而logistic回歸可以對(duì)兩種分析同時(shí)進(jìn)行。以無(wú)效（Y=0）和有效（Y=l）作為因變量，此時(shí)，因變量為0T變量（二分類變量），以組別treat和中心center作為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸。其中，不同中心用啞變量表示（表2）。表2 5個(gè)中心啞變量（dummyvariables）表示CenterCnt1CenterCnt1Cnt2110201300400500Cnt3Cnt4Cnt5000000100010001分別建立包含中心效應(yīng)和不包含中心效應(yīng)logistic回歸，比較兩者對(duì)數(shù)似然函數(shù)值（loglikelihoodratio），從而判斷是否存在中心效應(yīng)。不包含中心效應(yīng)logistic回歸方程：logitP二a+Btreat

包含中心效應(yīng)logistic回歸方程：logitp二a+Btreat+Bent+Bent+Bent+Bent;11223344用4個(gè)變量ent~ent表示5個(gè)中心。14用SAS建立回歸方程，并作比較（表3）。表3 扣除中心效應(yīng)有效率比較logistie回歸包含中心效應(yīng)logistic回歸不包含中心效應(yīng)logistic回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤WaldX2P系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤WaldX2P參數(shù)項(xiàng)-1.01640.207124.0733<0.0001-1.01160.206424.0143<0.0001Treat2.82520.335071.1290<0.00012.81310.333471.2003<0.0001Cntl-0.13180.32520.16430.6852Cnt2-0.13180.32520.16430.6852Cnt30.00010.32470.00000.9997Cnt40.26330.32530.65550.4181對(duì)數(shù)似然函數(shù)值 T18.153-118.547中心效應(yīng)似然比檢驗(yàn) X2=-2X(118.153T18.547)=0.789,df=4,P=0.9399結(jié)果表明，4個(gè)中心參數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通過(guò)對(duì)比包含和不包含中心參數(shù)模型對(duì)數(shù)似然函數(shù)值，得X2=0.789,DF=4,P=0.939,故可以認(rèn)為中心間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在扣除了中心間差異后，兩個(gè)組有效率之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WaldX2=71.1290,P〈0.0001)。需要注意是，這里4個(gè)中心cnt1~cnt4參數(shù)假設(shè)檢驗(yàn)，表示1-4中心分別和第5中心相比較。1-4中心間差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以通過(guò)比較各自系數(shù)之間差異即中心效應(yīng)檢驗(yàn)不是根據(jù)4個(gè)中心參數(shù)假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果，而是用包含中心效應(yīng)模型和不包含中心效應(yīng)模型兩者似然函數(shù)進(jìn)行似然比檢驗(yàn)。4累積優(yōu)勢(shì)logistic回歸對(duì)療效等級(jí)評(píng)價(jià)有時(shí)，結(jié)果變量是等級(jí)變量，即為有序多分類(ordinalresponse)，例如無(wú)效、進(jìn)步、顯效、近愈。此時(shí)，不能用傳統(tǒng)logistic回歸進(jìn)行分析，而應(yīng)建立有序結(jié)果累積優(yōu)勢(shì)logistic回歸(ordinallogisticregression)。設(shè)結(jié)果變量Y為k個(gè)等級(jí)有序變量，k個(gè)等級(jí)分別用1,2,……，k表示。有序分類結(jié)果logistic回歸定義為：該模型稱為累積優(yōu)勢(shì)模型(cumulativeoddsmodel)，該模型有(kT)+p個(gè)參數(shù)，a和B為待估參數(shù)ji(j=1,2,...k-1,i=1,2,...,p)。a(j=1,2,...,k-1)，為k_1個(gè)常數(shù)項(xiàng)；B為回歸系數(shù)。當(dāng)k=2時(shí)，累積優(yōu)勢(shì)模型就退化為ji普通二類結(jié)果logistic模型。也就是說(shuō)，有序結(jié)果累積優(yōu)勢(shì)logistic,回歸是普通logistic,回歸一個(gè)推廣。其分析思路相同(表4)。表4扣除中心效應(yīng)療效等級(jí)比較累積優(yōu)勢(shì)logistic回歸包含中心效應(yīng)logistic回歸不包含中心效應(yīng)logistic回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤WaldX2P系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤WaldX2P常數(shù)項(xiàng)1-1.33890.1736259.4850<0.0001-1.33460.173259.4010<0.0001常數(shù)項(xiàng)20.33970.15594.74740.02930.33790.15564.71650.0299

常數(shù)項(xiàng)31.56830.180275.7592<0.00011.56620.179875.8729<0.0001Treat-1.34870.146185.2308<0.0001-1.34160.145884.7036<0.0001Cnt10.18050.24250.55370.4568Cnt2-0.05590.24170.05350.8171Cnt30.08370.24200.11960.7295Cnt4-0.04090.24170.02870.8655對(duì)數(shù)似然函數(shù)值 -277.938-278.433中心效應(yīng)似然比檢驗(yàn) X2=0.991,df=4,P=0.9112中心效應(yīng)比較方法同樣采用似然比檢驗(yàn)。結(jié)論為：中心間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，X2=0.991,P=0.9112。扣除中心間差異后，試驗(yàn)組和對(duì)照組療效等級(jí)存在差異。5討論多中心臨床試驗(yàn)是由一個(gè)研究者負(fù)責(zé)，在不同試驗(yàn)中心按同一試驗(yàn)方案，同時(shí)、平行進(jìn)行一種聯(lián)合臨床試驗(yàn)。本人認(rèn)為，對(duì)多中心臨床試驗(yàn)必須進(jìn)行中心間一致性評(píng)價(jià)，并且，對(duì)主要療效指標(biāo)比較和評(píng)價(jià)必須在扣除中心效應(yīng)(無(wú)論是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)基礎(chǔ)上進(jìn)行。各分中心資料因樣本含量較少，宜進(jìn)行描述性分析，而不必進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)，單獨(dú)發(fā)表各分中心結(jié)果是不妥當(dāng)。另一種分析和處理中心效應(yīng)方法是meta分析(metaanalysis)。該方法實(shí)際上是一個(gè)加權(quán)平均(weightedverage),對(duì)各中心樣本含量、觀察指標(biāo)方差等進(jìn)行加權(quán)，樣本含量多中心權(quán)重大，而方差大中心權(quán)重小。Logistic回歸用于處理和分析中心效應(yīng)另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，在回歸模型中可以增加很多協(xié)變量(covariate)。因?yàn)?，影響療效指?biāo)因素很多，例如，患者年齡、病情嚴(yán)重程度、是否有并發(fā)癥、基線(baseline)等，用CMH方法或meta分析，一次只能對(duì)一兩個(gè)協(xié)變量進(jìn)行校正，而用logistic回歸模型，可以在分析和處理中心效應(yīng)時(shí)，對(duì)其它多個(gè)因素同時(shí)進(jìn)行分析,還可以分析因素間交互作用(interaction)。因此，logistic回歸應(yīng)用是非常方便、靈活。臨床研究和評(píng)價(jià)一般規(guī)律主要要素臨床研究一般規(guī)律是在臨床研究過(guò)程中必須遵循共同準(zhǔn)則，如何認(rèn)識(shí)和把握臨床研究一般規(guī)律，在理論和實(shí)踐層面均具有十分重要意義。筆者通過(guò)對(duì)此問(wèn)題思考和在藥品臨床評(píng)價(jià)中體會(huì)，總結(jié)了以下臨床研究和評(píng)價(jià)一般規(guī)律主要要素。1、臨床研究在藥品整個(gè)研發(fā)過(guò)程中地位勿容置疑，臨床研究在藥品整個(gè)研發(fā)過(guò)程中處于核心和關(guān)鍵階段。藥品上市許可直接證據(jù)來(lái)自充分可靠人體研究，因此臨床研究對(duì)于揭示藥品特點(diǎn)，闡述其安全有效性，闡明病人獲益和風(fēng)險(xiǎn)有著不可替代作用，對(duì)于藥品注冊(cè)上市有著決定性意義。2、臨床研究應(yīng)該處理好主觀和客觀關(guān)系臨床研究中一定要處理好主觀愿望和主觀推論和客觀數(shù)據(jù)之間關(guān)系，加強(qiáng)對(duì)于試驗(yàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)和試驗(yàn)質(zhì)量控制，以保證實(shí)事求是地得出客觀結(jié)論。（1）臨床試驗(yàn)中要避免主觀愿望對(duì)于試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)論解釋中帶來(lái)不客觀傾向。不了解患者真正治療需求，不通過(guò)探索和確證研究過(guò)程，僅追求形式上滿足注冊(cè)最低要求I、II、III期臨床試驗(yàn)，主觀地希望藥品上市，是目前國(guó)內(nèi)臨床研究犯下主觀主義錯(cuò)誤思想基礎(chǔ)。劑量選擇是臨床試驗(yàn)中比較容易受主觀愿望影響環(huán)節(jié)，有企業(yè)主觀希望研究新藥優(yōu)于目前已經(jīng)上市流通藥品，因而他們可能在臨床試驗(yàn)中通過(guò)不斷提高劑量以到達(dá)優(yōu)效目，而錯(cuò)過(guò)了病人有效和安全之間到達(dá)最佳平衡劑量，或混淆了對(duì)病人最大化治療和最合適治療之間界線，這種傾向在今天已經(jīng)有諸多藥品選擇情況下越來(lái)越突出，使得藥品劑量不斷地加大。在一些已經(jīng)上市藥品中經(jīng)過(guò)多年使用后，均發(fā)現(xiàn)存在劑量過(guò)大問(wèn)題（利尿劑在高血壓中多年高劑量使用，近年才發(fā)現(xiàn)，利尿劑使用應(yīng)該遵循低劑量原則），一定要避免主觀愿望左右了對(duì)于客觀事實(shí)判斷，錯(cuò)過(guò)了本應(yīng)該淘汰藥品或錯(cuò)過(guò)藥品最佳劑量。2）臨床試驗(yàn)中要避免主觀推論對(duì)于試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)論解釋中帶來(lái)不客觀傾向。藥品研究是一個(gè)不斷尋求客觀證據(jù)，證明安全有效過(guò)程，任何主觀推論均需要十分慎重。在藥品研究和評(píng)價(jià)中，重客觀證據(jù)，輕主觀推論思想應(yīng)該貫穿于整個(gè)過(guò)程中。臨床試驗(yàn)中，觀察指標(biāo)選擇，結(jié)果分析解釋等環(huán)節(jié)容易出現(xiàn)主觀推論傾向，在替代終點(diǎn)和臨床終點(diǎn)之間關(guān)系尚未明確建立時(shí)，從替代終點(diǎn)推導(dǎo)臨床獲益進(jìn)行過(guò)多解釋就是主觀推論典型表現(xiàn)。許多臨床試驗(yàn)中（CAST試驗(yàn)，正性肌力藥在心衰中試驗(yàn)等）證實(shí)了這種解釋有害性。（3）保證試驗(yàn)結(jié)果客觀重要手段是要加強(qiáng)對(duì)于試驗(yàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)。試驗(yàn)結(jié)果客觀性首先要求研究者對(duì)于每一次試驗(yàn)數(shù)據(jù)采集均為真實(shí)和客觀，這需要研究者本人自律、獨(dú)立臨床監(jiān)察參和、管理部門(mén)監(jiān)管共同保證。而對(duì)于試驗(yàn)系統(tǒng)本身，研究者和評(píng)價(jià)者均需要著重對(duì)方法學(xué)進(jìn)行仔細(xì)評(píng)價(jià)，以避免系統(tǒng)誤差產(chǎn)生，保證數(shù)據(jù)客觀性。許多試驗(yàn)方法如：隨機(jī)化，盲法設(shè)置、采用對(duì)照、觀察指標(biāo)客觀化、指標(biāo)測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)化等均為保證試驗(yàn)結(jié)果客觀重要手段，在評(píng)價(jià)中則需要對(duì)申辦者宣稱客觀方法學(xué)進(jìn)行詳細(xì)評(píng)價(jià)，所宣稱隨機(jī)化是否真正地隨機(jī)，盲法設(shè)置是否確實(shí)執(zhí)行了盲法操作等等。3、臨床研究應(yīng)該處理好部分和整體關(guān)系置身于藥品整個(gè)研究過(guò)程中觀察臨床研究在其中作用和地位，置身于藥品系列臨床研究開(kāi)發(fā)過(guò)程中設(shè)計(jì)和理解單個(gè)臨床試驗(yàn)在其中位置，置身于單個(gè)試驗(yàn)全過(guò)程中觀察試驗(yàn)各個(gè)階段在其中相互關(guān)系，均需要處理好部分和整體關(guān)系。（1）臨床研究和整個(gè)藥品研究關(guān)系臨床研究和整個(gè)藥品研究關(guān)系是部分和整體關(guān)系。藥品研究包括了化學(xué)合成、制劑學(xué)、質(zhì)量控制、作用機(jī)制、藥效藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、臨床研究等諸多學(xué)科全面和整體研究，臨床研究在其中雖然有著十分重要地位，但不注意處理好臨床研究和其他非臨床研究關(guān)系，忽略非臨床研究對(duì)于臨床研究支持作用，則容易產(chǎn)生冒進(jìn)和增加患者和臨床研究失敗風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)開(kāi)發(fā)過(guò)程中不同制劑間生物利用度比較來(lái)確定不同制劑間臨床研究安全有效性關(guān)系，根據(jù)動(dòng)物安全性暴露程度和結(jié)果決定支持何種程度臨床研究，根據(jù)動(dòng)物和人體藥代差異結(jié)果解釋動(dòng)物對(duì)人體反應(yīng)推測(cè)作用，根據(jù)不同批次樣品臨床不同安全性反應(yīng)確定藥品質(zhì)量控制中對(duì)于安全性指標(biāo)設(shè)置和限度等等均說(shuō)明臨床研究和藥品開(kāi)發(fā)其他方面研究具有非常密切聯(lián)系，割裂這種聯(lián)系是混淆部分和整體在藥品開(kāi)發(fā)中具體體現(xiàn)。2）單個(gè)臨床試驗(yàn)和臨床研究開(kāi)發(fā)總過(guò)程關(guān)系臨床研究總開(kāi)發(fā)計(jì)劃旨在通過(guò)系列臨床研究不斷揭示產(chǎn)品安全、有效、藥代、依從性等方面特點(diǎn)，而具體單個(gè)臨床試驗(yàn)作為其中一部分為整體服務(wù)。單個(gè)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)很大程度上依賴和已經(jīng)完成研究結(jié)果和總計(jì)劃目標(biāo)，對(duì)單個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果解釋不能僅居于試驗(yàn)本身，要結(jié)合整體臨床試驗(yàn)中其他試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)藥品臨床研究總體解釋必須匯集不同試驗(yàn)結(jié)果，特別要注意不同試驗(yàn)之間差別及差別產(chǎn)生原因。（3）臨床試驗(yàn)各階段和試驗(yàn)整體之間關(guān)系單個(gè)臨床試驗(yàn)由設(shè)計(jì)、執(zhí)行、分析、結(jié)論、報(bào)告等諸多環(huán)節(jié)組成，各環(huán)節(jié)之間密切聯(lián)系，不可分割。不重視彼此之間聯(lián)系，可能使得一個(gè)設(shè)計(jì)良好試驗(yàn)由于實(shí)施中問(wèn)題而不能得出結(jié)論，設(shè)計(jì)、執(zhí)行良好試驗(yàn)可能由于分析方法錯(cuò)誤而得出錯(cuò)誤結(jié)論，或者由于報(bào)告質(zhì)量不好而不能給讀者形成整體試驗(yàn)印象。（4）臨床試驗(yàn)中需要避免以部分替代整體錯(cuò)誤臨床試驗(yàn)中部分替代整體錯(cuò)誤在抽樣誤差控制和結(jié)果解釋中容易發(fā)生。臨床試驗(yàn)中抽樣誤差控制實(shí)際是盡可能地減少部分代替整體錯(cuò)誤發(fā)生。由于病人總體不可獲得性，因此以抽樣部分病人治療結(jié)果以反應(yīng)藥物在總體病人中作用導(dǎo)致抽樣誤差在臨床試驗(yàn)中客觀存在，但統(tǒng)計(jì)學(xué)原理合理使用、試驗(yàn)嚴(yán)格按照計(jì)劃