病理生理學(xué)-第十四章 彌散性血管內(nèi)凝血

第十四章彌散性血管內(nèi)凝血

disseminatedintravascularcoagulation,DIC

概述凝血功能亢進A出血不止止血藥無效C纖維蛋白性微血栓血小板微血栓B

50年代墨西哥婦產(chǎn)科醫(yī)生SchneiderDIC概念彌散性血管內(nèi)凝血（diffuseintravascularcoagulation)

是指由于某些致病因子的作用，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物質(zhì)入血，凝血酶增加，進而微循環(huán)中形成廣泛的微血栓。微血栓形成中消耗了大量凝血因子和血小板，繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能增強，導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的出血、休克、器官功能障礙和溶血性貧血等臨床表現(xiàn)。DIC概念激活凝血系統(tǒng)血液凝固性致病因子微血栓形成凝血因子血小板激活纖溶系統(tǒng)血液凝固性出血溶血性貧血休克器官功能障礙微循環(huán)障礙DIC是病理過程AB特征：凝血功能失常C

形態(tài)學(xué)變化：微血栓形成D表現(xiàn)：出血、休克、器官功能障礙、貧血先高凝后低凝凝血與抗凝血的平衡血管痙攣血小板血栓形成纖維蛋白凝塊形成抗凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)凝血系統(tǒng)抗凝凝血纖溶止血的過程凝血因子：組織和血漿中直接參加凝血過程的各種物質(zhì)FⅠ：纖維蛋白原FⅡ：凝血酶原Ⅲ：組織因子,TFⅣ：Ca2＋Ⅴ～ⅩⅢ凝血系統(tǒng)Ⅹa內(nèi)源性凝血通路Ca2+ⅪⅪaⅫⅫaⅩ凝血酶凝血酶原纖維蛋白多聚體纖維蛋白原纖維蛋白單體ⅩⅢaⅩIIIⅩa-Ⅴa-Ca2+-PLⅨa-Ⅷa-Ca2+-PLⅨⅨaⅨa-Ⅷa-Ca2+-PL外源性凝血通路TFVIIVIIaCa2+ⅩⅩa凝血酶凝血酶原纖維蛋白多聚體纖維蛋白原纖維蛋白單體ⅩⅢaⅩIIIⅩa-Ⅴa-Ca2+-PL

凝血酶原激活物形成凝血酶形成纖維蛋白形成

ⅩⅩa凝血酶原凝血酶(Ⅴ+Ca2+、PL)纖維蛋白原纖維蛋白ⅫⅫa

固相激活

酶相激活Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ca2+Ⅲ（TF）TF-Ⅶ、Ca2+內(nèi)凝系統(tǒng)外凝系統(tǒng)1.因子FX激活成FXa

凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原（FII）凝血酶(FIIa）

凝血酶的形成3.纖維蛋白原(Fbg)纖維蛋白(Fbn)

纖維蛋白的形成凝血途徑的三個共同階段：抗凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)凝血系統(tǒng)抗凝凝血纖溶細胞抗凝體液抗凝抗凝功能抗凝系統(tǒng)的組成細胞抗凝系統(tǒng)

單核巨噬細胞系統(tǒng)對凝血因子、組織因子、凝血酶原激活物及可溶性纖維蛋白單體的吞噬、清除作用。體液抗凝系統(tǒng)

絲氨酸蛋白酶抑制物類(AT-Ⅲ)和肝素蛋白酶類：蛋白C

組織因子途徑抑制物（TFPI）抗凝系統(tǒng)的組成

細胞抗凝單核吞噬細胞系統(tǒng)吞噬作用滅活凝血酶Ⅶa,Ⅸa，Ⅹa,ⅪaAT-ⅢAT-Ⅲ肝素X10001.抗凝血酶Ⅲ和肝素

體液抗凝血栓調(diào)節(jié)蛋白內(nèi)皮細胞表面2.TM–PC系統(tǒng)

凝血酶原

凝血酶蛋白S蛋白C活化蛋白CⅤa,Ⅷa失活活性降低促進3.組織因子途徑抑制物（TFPI）Ⅶa,Xa失活；抑制TF內(nèi)皮細胞TFPI抗凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)凝血系統(tǒng)抗凝凝血纖溶

纖溶酶原激活物纖溶酶原

纖溶酶

纖維蛋白（原）

FDP抗凝

主要功能是使纖維蛋白凝塊溶解，保證血流通暢，另外，也參與組織的修復(fù)和血管的再生等。

纖溶系統(tǒng)內(nèi)源性：K、FⅪa、FⅫa、凝血酶外源性：tPA和uPA纖溶酶原纖溶酶纖溶酶原激活物降解纖維蛋白(原)水解凝血酶、凝血因子纖溶抑制物(PAI-1等)＋-內(nèi)源性：K、FⅪa、FⅫa、凝血酶外源性：tPA和uPA

纖溶系統(tǒng)激活機制

1凝血功能3纖溶系統(tǒng)2抗凝功能

正常的凝血和抗凝血過程4血管內(nèi)皮細胞

血管及各種血細胞在機體的凝血與抗凝平衡過程中發(fā)揮重要作用。抑制血小板作用(PGI2,NO，ADP酶)抗凝作用(TFPI,TM,AT-Ⅲ,肝素樣物質(zhì))纖溶作用(tPA,uPA)

血管內(nèi)皮細胞的抗凝作用

血管內(nèi)皮細胞的損傷,則表現(xiàn)出促凝作用減少

TFPI、tPA、ADP酶和PGI2等物質(zhì)的產(chǎn)生；產(chǎn)生釋放PAI-1；釋放TF，啟動凝血系統(tǒng);激活FⅫ

粘附（adhesion）血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮下膠原暴露血小板與膠原結(jié)合被膠原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活血小板參與凝血過程

聚集（aggregation）

——血小板相互之間的結(jié)合靜息時無聚集刺激時聚集伸出偽足，同時血小板脫顆粒血小板參與凝血過程

釋放（release）致密顆粒釋放ADP，5-HTα顆粒釋放纖維蛋白原、纖維連接蛋白等粘附性蛋白產(chǎn)生蛋白激酶C，TXA2等

收縮（constrict）血管收縮，使血凝塊硬化，止血過程更加牢固

吸附（adsorption）懸浮于血漿中的血小板能吸附許多凝血因子于其表面

血小板參與凝血過程血小板粘附在內(nèi)皮下膠原血小板不可逆聚集并釋放DIC概念激活凝血系統(tǒng)血液凝固性致病因子微血栓形成凝血因子血小板激活纖溶系統(tǒng)血液凝固性出血溶血性貧血休克器官功能障礙微循環(huán)障礙學(xué)習(xí)內(nèi)容DIC的常見原因和發(fā)病機制影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素DIC的功能代謝變化DIC的防治DIC的分期和分型DIC的常見病因類型主要疾

病感染性疾病G+/G-感染、敗血癥等;病毒性肝炎、病毒性心肌炎等腫瘤各種惡性腫瘤如胰腺癌、結(jié)腸癌、食管癌、肝癌、胃癌、白血病、腎癌、宮頸癌等婦產(chǎn)科疾病流產(chǎn)、妊娠中毒癥、胎盤早剝、羊水栓塞、宮內(nèi)死胎、子宮破裂、剖腹產(chǎn)手術(shù)等創(chuàng)傷及手術(shù)嚴重軟組織損傷、擠壓綜合征、大面積燒傷、臟器大手術(shù)、器官移植術(shù)等凝血抗凝凝血抗凝凝血抗凝DIC的發(fā)病機制創(chuàng)傷，燒傷，大手術(shù)，產(chǎn)科意外腫瘤組織壞死，放化療后白血病細胞破壞

組織因子釋放，啟動外源性凝血系統(tǒng)組織因子的活性組織

TF（U/mg）肝臟10肌肉20腦50肺50胎盤2000

血管內(nèi)皮細胞損傷

損傷的VEC釋放TF，啟動外源性凝血系統(tǒng)

VEC的抗凝作用降低產(chǎn)生tPA減少，PAI-1增多，纖溶活性降低

NO、PGI2、ADP酶產(chǎn)生減少，抑制PLT粘附，聚集的功能降低膠原暴露，激活FⅫ，啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)；激肽補體系統(tǒng)促進DIC的發(fā)生。

膠原固相激活ⅫⅫaKPK正常內(nèi)皮細胞

受損的內(nèi)皮細胞表面內(nèi)皮細胞受刺激或損傷表達TF激活凝血系統(tǒng)XII因子激活VEC調(diào)節(jié)功能喪失DIC嚴重感染、休克、缺氧、酸中毒

RBC破壞①釋放大量ADP，促進血小板粘附，聚集;

②

膜磷脂濃縮凝聚大量凝血因子，產(chǎn)生凝血反應(yīng)

血細胞的大量破壞，血小板被激活血型不符輸血、瘧疾等白細胞的破壞和激活原因：內(nèi)毒素刺激，白血病治療機制：釋放TF樣物質(zhì)，啟動外凝系統(tǒng)

血小板激活原因：內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物、內(nèi)皮受損機制：激活、粘附、聚集血栓形成過程血小板粘附在內(nèi)皮下膠原

血小板不可逆聚集并釋放急性壞死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原蛇毒激活FⅤ，F(xiàn)Ⅹ等，促進DIC發(fā)生腫瘤細胞分泌促凝物質(zhì)，激活FⅩ羊水中含有組織因子樣物質(zhì)

促凝物質(zhì)釋放入血直接或間接激活凝血酶DIC的發(fā)病機制小結(jié)嚴重感染引起DIC的發(fā)病機制1234感染時產(chǎn)生的細胞因子作用于內(nèi)皮細胞可使TF表達增加；而同時又可使內(nèi)皮細胞上的TM、HS的表達明顯減少內(nèi)毒素可損傷血管內(nèi)皮細胞，同時釋放血小板激活劑，促進血小板的活化、聚集。白細胞激活可釋放炎癥介質(zhì)，損傷血管內(nèi)皮細胞細胞因子可使血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生tPA減少，而PAI-1產(chǎn)生增多。吞噬、清除血液中的凝血酶，纖維蛋白等促凝物清除纖溶酶，F(xiàn)DP，內(nèi)毒素等。

二、影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素

單核巨噬細胞系統(tǒng)功能受損嚴重感染、組織壞死、大劑量使用糖皮質(zhì)激素、肝硬化、脾切除等單核巨噬細胞系統(tǒng)功能受損清除促凝物質(zhì)和激活的凝血因子的能力降低促進DIC發(fā)生

巨噬細胞吞噬全身性Shwartzman反應(yīng)注入小劑量內(nèi)毒素使單核吞噬細胞系統(tǒng)封閉再注入內(nèi)毒素24h后DIC（出血、休克、腎衰）肝臟損傷枯否氏細胞吞噬能力抗凝物質(zhì)生成凝血因子滅活肝細胞壞死釋放TF

肝功能嚴重障礙

孕婦3周始血小板，凝血因子增多；抗凝物質(zhì)降低；PAI-1↑

酸中毒時內(nèi)皮受損；凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加強，肝素抗凝活性減弱

血液的高凝狀態(tài)血液中凝血物質(zhì)增多抗凝血、纖溶能力減弱高凝狀態(tài)

微循環(huán)障礙微循環(huán)障礙血液淤滯、血細胞聚集內(nèi)皮細胞損傷清除凝血纖溶產(chǎn)物能力降低休克巨大血管瘤出血明顯纖溶系統(tǒng)活躍纖溶酶大量產(chǎn)生,FDP形成繼發(fā)性纖溶亢進期血液低凝出血凝血因子，血小板因消耗而減少；纖溶系統(tǒng)激活消耗型低凝期血液高凝狀態(tài)凝血酶增多，微血栓形成高凝期表現(xiàn)凝血狀態(tài)分期三、DIC的分期與分型DIC的分期高凝期消耗性低凝期繼發(fā)性纖溶亢進期凝血纖溶系統(tǒng)

激活，凝血酶，微血栓形成凝血系統(tǒng)激活的同時纖溶系統(tǒng)也被激活；凝血因子和血小板消耗纖溶系統(tǒng)繼發(fā)性激活，纖溶酶大量生成；FDP產(chǎn)生血液凝固性升高降低降低實驗室檢查凝血時間血小板粘附性血小板，F(xiàn)g凝血酶原時間延長凝血時間延長血小板，F(xiàn)g,FDP，3P試驗陽性，凝血酶原時間延長DIC的分型嚴重G-感染、異型輸血、急性移植排斥反應(yīng)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、宮內(nèi)死胎慢性溶血性貧血、惡性腫瘤

按發(fā)生速度急性：亞急性：慢性：代償型

失代償型過度代償型凝血因子消耗=生成消耗>生成消耗<生成DIC程度輕急、重慢性、恢復(fù)期癥狀不明顯典型不明顯實驗室檢查無明顯異常凝血因子↓凝血因子↑

按代償情況

DIC的分型

四、DIC的功能代謝變化(一)出血

皮膚瘀斑，紫癜嘔血，黑便咯血，鼻出血血尿，陰道出血

1、凝血物質(zhì)被消耗而減少

2、纖溶系統(tǒng)激活

3、FDP形成

FDP：纖溶酶水解纖維蛋白原（Fbg）和纖維蛋白（Fbn）產(chǎn)生的各種片段，通稱為纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）。

功能：妨礙纖維蛋白單體聚合，抗凝血酶，降低血小板的粘附，聚集和釋放，加重出血傾向。

出血的機制

降解纖維蛋白

；水解凝血因子

“3P”試驗——魚精蛋白副凝血試驗

魚精蛋白與FDP結(jié)合，使原本與FDP結(jié)合的纖維蛋白單體分離并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”試驗陽性。

D-二聚體檢查

反映繼發(fā)性纖溶亢進的重要指標(biāo)凝血酶FbgFbn纖溶酶纖維蛋白多聚體D-二聚體

FDP在DIC診斷中的意義3P試驗：即魚精蛋白副凝試驗纖維蛋白單體FDP魚精蛋白++

魚精蛋白與FDP結(jié)合，使原本與FDP結(jié)合的纖維蛋白單體分離并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”試驗陽性。微血管內(nèi)微血栓大量形成(二)臟器功能障礙微血栓形成器官缺血、缺氧組織壞死

功能衰竭（singleormultiorganfailure)腎皮質(zhì)壞死Waterhorst-FriderichsensyndromeSheehan’ssyndrome(二)臟器功能障礙

心肌中的微血栓肝內(nèi)微血栓

腎內(nèi)微血栓肺泡肺內(nèi)微血栓微血栓栓塞血管回心血量減少出血血容量減少心肌供血減少抑制心肌舒縮冠脈微血栓栓塞激肽肥大細胞補體釋放組胺纖溶噬堿粒細胞Ⅻa微血管擴張通透性(三)休克

紅細胞碎片(四)微血管病性溶血性貧血

RBC懸掛在纖維蛋白索上（掃描電鏡，左2000，右5200）

因微血管發(fā)生病理變化而導(dǎo)致紅細胞破裂引起的貧血，稱為微血管病性溶血性貧血(microangiopathichemolyticanemia)。外周血涂片中發(fā)現(xiàn)較多裂體細胞，外形呈盔形、星形、新月形等（統(tǒng)稱為紅細胞碎片，超過紅細胞數(shù)2%），是診斷DIC的重要參考指標(biāo)。微血管病性溶血性貧血凝血激活纖溶激活微血栓形成器官功能障礙纖維蛋白網(wǎng)凝血因子血小板消耗FDP休克微血管病性溶血性貧血出血凝血激活纖溶激活1、防治原發(fā)病