2022年醫(yī)學專題-肺部真菌感染的困惑和挑戰(zhàn)

真菌(zhēnjūn)感染的困惑和挑戰(zhàn)第一頁，共五十六頁。問題(wèntí)深部真菌感染的早期診斷困難，其原因有4方面：早期感染的癥狀和體征沒有特異性，往往易被原發(fā)病或已存在的細菌、病毒感染所掩蓋。感染部位的影像學改變呈多形性，盡管高分辨薄層CT給臨床(línchuánɡ)以提示，但有一定的局限性。病原體檢測不敏感，傳統(tǒng)的真菌培養(yǎng)陽性率較低，而有時對陽性培養(yǎng)結果（如標本來自開放部位）難以判斷是污染、定植還是侵襲。盡管生化和分子技術為快速診斷開拓了廣闊的空間，但用于早期臨床診斷仍需進一步驗證其敏感性和特異性。第二頁，共五十六頁。肺真菌感染中應當澄清(chéngqīng)的幾個概念:肺真菌病

由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管的真菌性炎癥或相關病變，包括過敏性疾病，如變態(tài)反應(biàntàifǎnyìng)性支氣管肺曲霉病（ABPA）。第三頁，共五十六頁。真菌性肺炎（或支氣管炎）指真菌感染而引起(yǐnqǐ)肺（或支氣管）以炎癥為主的疾病，是肺部真菌病的一種類型，不完全等同與肺真菌病。肺真菌感染中應當(yīngdāng)澄清的幾個概念:第四頁，共五十六頁。侵襲性肺真菌病指真菌直接侵犯(qīnfàn)（非寄生、過敏或毒素中毒）肺或支氣管引起的急、慢性組織病理損害所導致的臨床疾病。肺真菌感染(gǎnrǎn)中應當澄清的幾個概念:第五頁，共五十六頁。播散性肺真菌病指侵襲(qīnxí)性肺真菌病擴散和累及肺外器官，或發(fā)生真菌血癥。肺真菌感染(gǎnrǎn)中應當澄清的幾個概念:第六頁，共五十六頁。肺真菌感染(gǎnrǎn)中應當澄清的幾個概念:深部真菌感染：指真菌侵入內臟、血液、黏膜或表皮角質層以下深部皮膚結構引起的感染，包括局限性的單一器官感染(如肺念珠菌病、上頜竇曲霉病等)和2個及以上器官(組織)受侵犯的系統(tǒng)性真菌感染(如播散性念珠菌病、真菌血行感染等)。與深部真菌感染相對(xiāngduì)應的概念是淺部真菌感染，指真菌僅侵犯表皮的角質層、毛發(fā)和甲板。第七頁，共五十六頁。肺孢子菌：原稱肺孢子蟲或卡氏肺囊蟲(nánɡchónɡ)，現已從原蟲類劃歸為真菌類。肺真菌感染中應當澄清(chéngqīng)的幾個概念:第八頁，共五十六頁。醫(yī)學(yīxué)真菌分類醫(yī)學真菌酵母菌霉菌皮膚癬菌雙相真菌雙相真菌：一類特殊的致病真菌，在不同的溫度條件下可產生不同的形態(tài)學特征，如在人體內部寄生或在37度條件下產生酵母，而在室溫條件下則產生霉菌(菌絲相)，這類菌被稱為雙相真菌(dimorphicfungi)。主要包括(bāokuò)幾種致病菌：皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌、申克氏孢子絲菌、馬爾尼菲青霉等第九頁，共五十六頁。重要(zhòngyào)醫(yī)學酵母菌分類條件致病酵母菌念珠菌屬非念珠菌屬白念珠菌非白念珠菌隱球菌屬毛孢子菌屬克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母屬紅酵母屬第十頁，共五十六頁。醫(yī)學重要(zhòngyào)的霉菌分類霉菌曲霉屬非曲霉屬煙曲霉非煙曲霉黃曲霉黑曲霉土曲霉構巢曲霉鐮刀菌屬暗色孢霉賽多孢屬接合菌鏈格孢霉屬雙極菌屬萬氏霉屬彎孢屬茄病鐮刀菌尖孢鐮刀菌尖端賽多孢多育賽多孢根霉屬毛霉屬根毛霉屬梨頭霉屬小克銀漢霉屬雜色曲霉第十一頁，共五十六頁。致病性真菌與條件(tiáojiàn)致病性真菌的區(qū)別第十二頁，共五十六頁。致病性真菌（傳染性真菌）屬原發(fā)性病原菌，常導致原發(fā)性外源性真菌感染，可侵襲免疫功能正常的宿主，免疫功能正常的患者易致全身播散。病原性真菌主要有：組織胞漿菌、球孢子(bāozǐ)菌、副球孢子(bāozǐ)菌、皮炎芽生菌、足蘚菌和孢子(bāozǐ)絲菌等。第十三頁，共五十六頁。條件致病性真菌（機會性真菌）如念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌屬、毛霉菌屬、青霉屬、根霉屬、犁頭霉屬、鐮刀霉及肺孢子菌等。多為腐生菌或植物致病菌，對人體(réntǐ)的病原性弱，但在宿主存在真菌感染的易患因素時，可導致深部真菌感染。第十四頁，共五十六頁。肺曲霉菌病指由曲霉屬真菌引起的一組疾病，包括：食用被曲霉產生的真菌毒素污染食物引起的中毒吸入曲霉孢子或曲霉菌絲片段引起的機體組織(zǔzhī)、器官的變態(tài)反應；曲霉球肺和其他器官的炎癥性、肉芽腫性和壞死性曲霉感染；系統(tǒng)性或播散性的曲霉感染。第十五頁，共五十六頁。根據臨床特點分類：定植：氣道中吸入空氣(kōngqì)傳播的曲霉后持續(xù)存在，但不致病。包括肺曲霉球、寄生性支氣管曲霉病。過敏：包括過敏性支氣管曲霉病、外源性過敏性肺泡炎、曲霉致敏的支氣管哮喘。侵襲性肺曲霉菌?。悍旨毙裕ú〕?lt;1個月）、亞急性（病程1-3個月）和慢性（病程>3個月）。主要以累及肺部為主，也可以同時合并有氣管、支氣管內病變。慢性肺曲霉?。喊ㄇ剐詺夤苤夤苎祝煞譃槿庋磕[、潰瘍性曲霉?。?、慢性空腔性（壞死性）肺曲霉病、慢性纖維化性曲霉菌病和肺曲菌球。其中慢性壞死性肺曲菌病可視為侵襲性肺曲霉菌病。第十六頁，共五十六頁。肺曲霉菌病臨床癥狀：寄生型：最常見的是咯血，從少量到大量不等，可有慢性咳嗽、偶有體重減輕。過敏(guòmǐn)型：急性期有頑固性喘息、發(fā)熱、咳嗽、咳黏稠或膿性痰，慢性期為肺纖維化和支氣管擴張。侵襲型：多見于粒細胞確乏或其它各種高危因素的患者，呈急性肺炎癥狀，可以迅速進展至呼吸衰竭，咯血是不同于細菌性肺炎的有診斷參考價值的癥狀。第十七頁，共五十六頁。鑒別診斷

表2幾種(jǐzhǒnɡ)肺內球形病灶的鑒別點曲霉菌結核球良性腫瘤肺膿腫年齡30歲以上見于男性青壯年多見不定不定癥狀多有咯血較少常見發(fā)熱、膿痰、白細胞升高痰可找到曲霉偶爾找到結核無細菌X線上肺較多上肺野多見不定中下肺野較多形態(tài)圓球形/卵圓形圓形/橢圓形圓形/橢圓形圓形/橢圓形密度均勻球體上訪常有一新月形透亮區(qū)，但球體可隨體位改變而變位多不均勻，有鈣化，可有空洞形成常均勻，可有鈣化，無空洞影早期呈均勻塊，空洞形成后中心透亮，有液平面邊緣光滑或略毛糙一般清晰清晰，光滑模糊或較清晰肺野清晰或有病變可有紋理走向清晰或肺不張清晰陰影肺門，周圍多見。有結核病灶--第十八頁，共五十六頁。侵襲(qīnxí)性肺真菌病診斷依據：發(fā)病危險因素：外周血WBC<0.5×10/L,中性粒細胞減少或缺乏,持續(xù)>10d；體溫>38℃或<36℃，并伴有下列情況之一：此前60d內出現過持續(xù)的中性粒細胞減少(≥l0d)；此前30d內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；有侵襲性真菌感染史；AIDS患者；存在移植物抗宿主(sùzhǔ)病；持續(xù)應用糖皮質激素(簡稱激素)3周以上；有慢性基礎疾??；創(chuàng)傷、大手術、長期住ICU、長時間機械通氣、體內留置導管、全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素等(任何1項)。第十九頁，共五十六頁。臨床(línchuánɡ)特點主要臨床特征：侵襲性肺曲霉病:胸部CT檢查表現為0～5天：典型表現為炎癥陰影，周圍(zhōuwéi)呈現薄霧狀滲出（暈影或稱暈輪征，病灶周圍(zhōuwéi)出血所致），5～10天：炎癥病灶出現氣腔實變，可見支氣管充氣癥；10～20天：可見病灶呈半月形透光區(qū)（空氣半月征，肺栓塞和凝固性壞死所致），進一步可變?yōu)橥暾膲乃揽斩?，多為單發(fā)性，亦可呈多發(fā)性，病變大小不一，分布無明顯特征。肺孢子菌肺炎：胸部CT檢查可見毛玻璃樣肺間質浸潤,伴有低氧血癥。第二十頁，共五十六頁。次要(cìyào)臨床特征：持續(xù)發(fā)熱>96h，經積極的抗生素治療無效；具有肺部感染的癥狀及體征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難及肺部啰音或胸膜摩擦音等體征；影像學檢查可見除主要臨床特征之外的、新的非特異性肺部浸潤影。第二十一頁，共五十六頁。第二十二頁，共五十六頁。第二十三頁，共五十六頁。病變(bìngbiàn)大?。╟m3）pauze-2肺曲霉菌病所引起(yǐnqǐ)的CT病變的演變

Brodoefeletal.AmJRadiol2006;187:404-413.病變(bìngbiàn)數天第二十四頁，共五十六頁。侵襲(qīnxí)性肺真菌病微生物學檢查氣管內吸引物或合格痰標本直接(zhíjiē)鏡檢發(fā)現菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)≥2次分離到同種真菌；支氣管肺泡灌洗液(BALF)經直接鏡檢發(fā)現菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；合格痰液或BALF直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現新生隱球菌；乳膠凝集法檢測隱球菌莢膜多糖抗原呈陽性結果；血清1,3-beta-D-葡聚糖抗原檢測(G試驗)連續(xù)2次陽性；血清半乳甘露聚糖抗原檢測(GM試驗)連續(xù)2次陽性。第二十五頁，共五十六頁。表3G試驗(shìyàn)和GM試驗(shìyàn)的診斷意義第二十六頁，共五十六頁。慢性(mànxìng)壞死性肺曲霉病

(Chronicnecrotizingpulmonaryaspergillosis,CNPA)

臨床癥狀無特異性，雖然影像學上有較為特征性的“空氣新月征”，但是其他(qítā)疾病如肺結核、肺曲霉球、侵襲性曲霉病、肺膿腫、支氣管肺癌、肺孢子蟲病等也可出現典型的“空氣新月征”。特別是當陳舊肺結核或肺膿腫空洞繼發(fā)曲霉球時，CNPA更難從中鑒別。第二十七頁，共五十六頁。鑒別(jiànbié)診斷CNPA和肺曲霉(qūméi)球都可以有呼吸道癥狀如咳嗽咯痰、咯血、胸痛等，但肺曲霉(qūméi)球表現為單純咯血的較多。CNPA往往為復合癥狀，如合并有全身中毒癥狀，而肺曲霉(qūméi)球合并有全身中毒癥狀的較少。第二十八頁，共五十六頁。在影像學上，CNPA和肺曲霉球都可有典型的“空氣新月征”，但CNPA的空洞常為厚壁、洞壁不規(guī)則，且常伴有空洞周圍浸潤陰影。CNPA另一常見影像表現是結節(jié)或團塊狀肺實變陰影，而肺曲霉球往往可以發(fā)現空洞。未經治療的CNPA，其浸潤陰影和空洞會隨著時間遷移慢慢(mànmàn)的擴大，肺實質萎縮和間質纖維化，最終可發(fā)展成為慢性纖維化性肺曲霉?。–hronicfibrosingpulmonaryAspergillosis，CFPA，而肺曲霉球往往無變化。鑒別(jiànbié)診斷第二十九頁，共五十六頁。鑒別(jiànbié)診斷

組織(zǔzhī)病理檢查是診斷CNPA的金標準，也是與曲霉球鑒別的金標準，前者曲霉菌絲既在空洞內生長，又侵襲周圍肺組織(zǔzhī)，但是后者菌絲僅在空洞內生長，且洞壁常有完整的內襯上皮。第三十頁，共五十六頁。過敏性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）一種肺部的過敏性疾病(jíbìng)，對曲霉菌屬的應答導致氣道的炎癥損傷。第三十一頁，共五十六頁。過敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA）主要診斷標準發(fā)作性支氣管梗阻（哮喘）外周血嗜酸粒細胞增多曲霉菌抗原劃痕試驗的迅速反應抗曲霉菌抗原的沉淀性抗體陽性血清IgE濃度的升高肺浸潤（一過性或固定病變）病史中央支氣管擴張次要診斷標準采用染色和/或培養(yǎng)法在痰標本中數次檢出曲霉菌咳棕色痰栓的病史抗曲霉菌抗原的特異性IgE濃度升高抗曲霉菌的Arthus反應（晚期皮膚反應）第三十二頁，共五十六頁。第三十三頁，共五十六頁。第三十四頁，共五十六頁。第三十五頁，共五十六頁。過敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA）臨床(línchuánɡ)分期急性皮質類固醇激素反應(fǎnyìng)性哮喘皮質(pízhì)類固醇激素依賴性哮喘伴蜂窩肺的終末期纖維化肺病第三十六頁，共五十六頁。過敏性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）皮質類固醇激素治療是ABPA的主要治療方法。用于治療急性ABPA可以改善肺功能并減少病變的復發(fā)。但鑒于(jiànyú)長期應用造成嚴重的免疫損傷和多種代謝異常（包括糖尿病、高脂血癥和骨質疏松癥），已有了用于治療ABPA的替代性藥物，例如伊曲康唑。ABPA皮應當采取質類固醇激素和伊曲康唑的聯合治療第三十七頁，共五十六頁。過敏性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）伊曲康唑作為一種減少皮質類固醇激素用量的藥物，可根除氣道內的曲霉菌。作用機制：減少引起支氣管炎癥的抗原刺激。加用伊曲康唑治療的益處(yìchu)超出了長期應用大劑量波尼松的危害。第三十八頁，共五十六頁。肺接合菌?。咕?méjūn)）胸部影像學檢查（尤其是胸部CT）可以顯示單發(fā)或多發(fā)性浸潤影或結節(jié)影，有時呈楔形改變，好發(fā)部位多為上葉，可雙肺同時受累，下葉較少見。部分患者呈間質性肺炎或腫塊樣改變，單發(fā)或多發(fā)，可出現暈輪征（halo征）、新月(xīnyuè)征和空洞。注射造影劑后邊緣增強，偶見胸腔積液。如果肺部病變范圍較大可以出現低氧血癥。第三十九頁，共五十六頁。肺隱球菌(qiújūn)病

胸部X線胸片多表現為雙側多發(fā)性病變，亦可為單側或局限于某一肺葉，其表現類型多種多樣：（1）孤立性塊影，直徑約2～7cm；（2）單發(fā)或多發(fā)結節(jié)影；（3）單發(fā)或多發(fā)班片狀影，約10％患者有空洞形成，常為繼發(fā)性肺隱球菌?。唬?）彌漫性粟粒狀陰影；（5）急性間質肺炎(fèiyán)型，此型少見。第四十頁，共五十六頁。呼吸道分泌物真菌(zhēnjūn)分離陽性的臨床意義

－念珠菌侵襲性念珠菌病的危險因素廣譜抗生素使用中心靜脈導管留置接受全胃腸外營養(yǎng)ICU患者(huànzhě)接受腎臟替代治療中性粒細胞缺乏使用植入性人工裝置免疫抑制劑治療（激素、化療藥物、免疫調節(jié)劑）第四十一頁，共五十六頁。播散(bōsàn)性念珠菌病的治療策略

Spellbergetal.ClinInfectDis2006;42:244-251侵襲(qīnxí)性念珠菌病確診/擬診否氟康唑棘白菌素類脂質體兩性霉素B伏立康唑光滑念珠菌克柔念珠菌（的風險）?否血液(xuèyè)動力學不穩(wěn)定?是是光滑念珠菌感染危險因素HIV感染、糖尿病、長時間住院、手術、導尿、靜脈留置導管以及先前使用過抗生素或氟康唑第四十二頁，共五十六頁。呼吸道分泌物真菌分離陽性(yángxìng)的臨床意義

－隱球菌非呼吸道正常(zhèngcháng)菌群，但存在定植現象對于免疫抑制人群或HIV感染患者：有意義需要進一步的全面檢查：CSF/血CRAG、培養(yǎng)在非免疫抑制人群中陽性的診斷意義存在爭議，但進一步的全面檢查也是需要的第四十三頁，共五十六頁。呼吸道分泌物真菌(zhēnjūn)分離陽性的臨床意義

－曲霉菌氣道分泌物曲霉分離陽性提示IPA(侵襲性肺曲霉菌病)的概率粒細胞缺乏患者－72％實體器官移植患者－58％危重癥患者－28％無經典(jīngdiǎn)高危因素患者－12％COPD患者(huànzhě)－？第四十四頁，共五十六頁。COPD患者呼吸道分泌物曲霉菌分離(fēnlí)陽性的臨床意義Guinea報道：2000.1－2007.12，因COPD入院患者(huànzhě)中LRT曲霉陽性者239位，其中IPA53位，LRT曲霉陽性符合IPA診斷的比例為（53/239，22.1％）Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect，2010第四十五頁，共五十六頁。COPD患者(huànzhě)呼吸道分泌物曲霉菌分離陽性的臨床意義我們知道的－－分離陽性(yángxìng)患者死亡率較高危重COPD患者、激素/廣譜抗生素使用歷史、抗生素治療無效的肺炎、多次陽性－－高度重視陰性并不意味著排除IPA定植也具有重要的臨床意義：死亡率增高、潛在向侵襲發(fā)展的危險性第四十六頁，共五十六頁。氣道分泌物曲霉分離(fēnlí)陽性的意義合理的思路(sīlù)不能簡單地歸為定植，而置之不理進一步全面的評估、密切的觀察非常重要HRCTGM試驗、G試驗纖支鏡檢查重癥患者，立即開始經驗性抗真菌治療定植不一定意味(yìwèi)侵襲侵襲多來自于定植第四十七頁，共五十六頁。非免疫抑制宿主(sùzhǔ)肺隱球菌病的CT表現肺結節(jié)/腫塊－最常見的表現多發(fā)邊界清晰、輪廓光滑、直徑多在5－30mm之間、分布以胸膜下、肺外帶及肺下葉較常見多數結節(jié)和(或)腫塊周邊有磨玻璃樣影－暈征少數可呈分葉狀,一般無毛刺及血管束集中征以多發(fā)結節(jié)為主要(zhǔyào)表現的病灶在疾病進程中有融合成團的趨勢第四十八頁，共五十六頁。非免疫抑制宿主肺隱球菌(qiújūn)病的CT表現其他發(fā)生率相對較低的表現實變：表現為雙側或單側肺段或肺葉(fèiyè)實變,病灶內可見支氣管充氣征空洞：厚壁空洞,洞壁光整胸腔積液縱隔/肺門淋巴結腫大間質性肺炎（粟粒小結節(jié)/網格結節(jié)）多見于免疫抑制宿主(sùzhǔ)第四十九頁，共五十六頁。IFI治療(zhìliáo)失敗的正確應對

（深部真菌?。?/p>

IFI是我們在醫(yī)療實踐(shíjiàn)中面臨的嚴峻考驗病情重合并癥復雜診斷緊迫性強診斷手段欠缺，臨床癥像不典型治療選擇少IFI治療失敗率高第五十頁，共五十六頁。IFI治療(zhìliáo)失敗的正確應對IFI治療失敗機率：侵襲性念珠菌感染－－20%-60%侵襲性曲霉菌感染－－40%-70%侵襲性鐮菌?。?0%-100%我們的直接反應：耐藥？抗菌譜不能覆蓋？換藥？加藥？事實：更多的因素導致了IFI治療失?。拗骰A(jīchǔ)疾病和/或免疫狀態(tài)、藥代/藥效學、診斷等第五十一頁，共五十六頁。IFI治療失敗的正確(zhèngquè)應對宿主因素是IFI最重要的預后因素，也是治療失敗最常見的原因。基礎疾病