重癥患者的抗菌藥物決策

重癥患者的抗菌藥物決策綜述目的優(yōu)化抗菌藥物的使用在ICU中是一個重要挑戰(zhàn)。本綜述評估了目前對支持和促進抗菌藥物決策最佳實踐核心的理解。最新發(fā)現(xiàn)限制抗菌藥物暴露于最短且有效的持續(xù)時間是抗菌藥物決策的基石。啟動抗菌藥物的決定應該包括對病原微生物耐藥風險的評估。這需要綜合考量患者層面和環(huán)境因素層面的數(shù)據(jù)，以確定是否可以在一些疑似膿毒癥的患者中延遲啟動抗菌藥物，直到獲得進一步的藥物敏感數(shù)據(jù)。在改進的分層評分和臨床上有意義的、可用的MDR截斷值（Cut-offvalues）并且經(jīng)過體外敏感試驗之前，關于經(jīng)驗性使用哪種抗菌藥物的決定應取決于綜合的抗菌譜和所在機構(gòu)的指導方案。優(yōu)化抗菌藥物的初始劑量和維持劑量是提高療效的另一個因素?？咕幬锏墓芾韺嵺`必須通過重新評估以求精簡，最大限度地減少抗菌藥物治療帶來的負作用，如治療持續(xù)時間的潛在增加、抗菌藥物降級后可能隨之而來的序貫使用多種抗菌藥物而增加附帶損害的風險。小結(jié)抗菌藥物優(yōu)化的多重挑戰(zhàn)和研究重點依然存在；然而，最好的管理實踐應該在日常實踐中形成和鞏固。減少不必要的抗菌藥物暴露仍然是限制耐藥性進展的一項重要戰(zhàn)略。要點：?在ICU某些特定亞群患者中采取保守的抗菌藥物策略，對這些患者實現(xiàn)感染源控制的同時進行進一步研究和密切監(jiān)測，可能是減少抗菌藥物總消耗量的一種策略。?由于目前床旁多重耐藥革蘭氏陰性菌鑒定方法的靈敏度相對較低，陽性預測值較差，可能會導致廣譜抗菌藥物過度使用的矛盾現(xiàn)象。?由于預測分數(shù)的準確性不同，基于目前理解，一般而言，對于假定MDR初始抗菌藥物的選擇，預測分數(shù)僅作為“排除”工具，而非

“確認”的決策工具。?為了避免抗菌藥物劑量不足和過量，需對危重患者的每一類抗菌藥物進行序貫性的劑量優(yōu)化，并對肥胖、親脂性、腎功能和腎臟替代療法進行調(diào)整是至關重要的。?在重新評估期間，通過使用最短且有效持續(xù)時間來限制抗菌藥物的暴露，這一點應該是任何抗菌藥物決策的核心。?抗菌藥物的降級使用仍存爭議，因為定義各不相同，缺乏高質(zhì)量的研究，而且對抗菌藥物耐藥的影響證據(jù)不足。背景由多重耐藥(MDR)菌引起的危重病人感染的流行情況正在迅速增加，隨著全球流行病學的不斷演變，這成為了一個重大挑戰(zhàn)。同樣令人不安的是，泛耐藥性革蘭氏陰性菌(GNB)在全球范圍內(nèi)的傳播也日益增多，在五大洲已至少有25個國家記錄在案，發(fā)生地點主要是在ICU。一個重大挑戰(zhàn)是在更好地平衡初始抗菌藥物治療的需要，和促進減少耐藥性出現(xiàn)的管理做法需要的同時如何更好地優(yōu)化護理標準。這與抗多重耐藥GNB的新藥尤為相關，尤其是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)和碳青霉烯酶(CPE)的腸桿菌目(CPE)?？咕幬锬退?Antimicrobialresistance,AMR)時代的抗菌藥物管理計劃(Antibioticstewardshipprogr抗菌管理，ASP)已被證明不僅可以改善患者的護理，減少抗菌藥的使用、降低藥房以及醫(yī)院的整體運營成本，而且還可以減少多重耐藥微生物(MDRorganisms,MDRO)感染和定植的發(fā)生率?？咕芾?Antimicrobialstewardship,抗菌管理)被定義為以確保所有有抗菌需要的人可持續(xù)地獲得有效治療的方式，并促進抗菌藥的最佳使用的一連串的行動，并且它還代表著醫(yī)院抗菌藥物管理計劃的基礎。另外它意味著，應將抗菌藥物管理計劃視為系統(tǒng)質(zhì)量改進計劃，通過利用必要的循證、資助、變更管理策略和流程，將患者的安全舉措納入其中。目前關于最有效的干預措施和評估其影響的研究的恰當設計仍然存在爭議。最近的一項有效實踐和護理組織(EffectivePracticeandOrganisationofCare,EPOC)小組回顧了改善住院患者抗生素處方實踐的干預措施，記錄了高度確鑿的證據(jù)，證明啟用和限制策略都與提高抗生素政策的依從性獨立相關。但由于有人擔心這些抗生素干預措施可能會帶來嚴重的抗菌治療延誤問題，尤其那些嚴重感染患者，因此需要說明ICU中限制性抗生素干預的意外后果。另外，由于先前被證明有效的限制性策略主要依賴于沒有得到充分檢驗的假設和低質(zhì)量的證據(jù)。因此，仍然需要系統(tǒng)的、高質(zhì)量的研究來證實和擴大對這一策略的理解，以便在該領域采用最成功和最安全的抗菌管理策略。其他幾個獨特的挑戰(zhàn)和機遇(表1.)，尤其在診斷和治療環(huán)境中的挑戰(zhàn)和機遇也仍有待描述。許多醫(yī)療機構(gòu)繼續(xù)找出實施抗菌藥物管理計劃戰(zhàn)略的障礙。其中很大一部分涉及到系統(tǒng)的前提條件，以及這樣一個事實，即抗菌藥物管理計劃的成功取決于改變機構(gòu)流程和個人處方行為的復雜挑戰(zhàn)。越來越多的研究記錄了復雜的行為和社會因素對處方抗菌藥的影響，并證實了它們對管理的綜合影響。這些因素包括同時的決定因素，例如遵守指南、對多重耐藥感染風險增加的恐懼、診斷的不確定性(缺乏診斷工具)、對益處或風險的評估、關于抗生素啟動的決策(包括抗生素種類選擇、時機、途徑、劑量和持續(xù)時間)以及定期的重新評估，包括有關抗生素的更換、降級或停用的決定。本綜述不是概述不同的限制性、使用性或結(jié)構(gòu)性抗菌管理策略，而是評估目前對抗生素處方最佳實踐要點的理解，這些要點支持和促進日常實踐中的明智決策。實際上，這將構(gòu)成與ICU患者相關的抗生素優(yōu)化措施的一個梗概，這些措施可能根深蒂固，并成為標準護理的一部分。這一概念在某種程度上類似于美國醫(yī)療研究和質(zhì)量安全機構(gòu)(AHRQ)為改善抗生素使用而提出的“四個時刻”(Four-Moments)的框架。決定：是否開始抗生素治療推薦經(jīng)驗性使用廣譜抗生素治療，以最大限度地減少嚴重感染患者初始抗菌治療不足的風險和因此而導致的死亡風險。因此，盡管高達70%的ICU患者接受了抗菌治療，但其中約有50%的病例在沒有感染得到確認的情況下開出了抗菌藥物。在病人層面，全身抗生素暴露期間，膽汁中抗生素排入胃腸道(GIT)的程度已被證明對腸道微生物群有破壞性影響。近期和遠期的后果包括微生物多樣性的喪失和微生物的選擇，如艱難梭狀芽胞桿菌和假絲酵母菌，回過頭來，這些經(jīng)過選擇的微生物可能導致繼發(fā)性感染。此外，即使短期（1-3天）抗生素的暴露后，胃腸道中耐藥性病原體(無論是內(nèi)在的還是獲得性的)的生長也會越來越多。概念驗證研究（Proof-of-conceptstudies）包括糞便微生物群移植和口服活性炭或不可吸收的β-內(nèi)酰胺酶，旨在改善抗生素對耐藥微生物定植的影響，保護腸道微生物群免受抗生素引起的生物失調(diào)。然而，減少不必要的抗生素暴露仍然是限制耐藥細菌產(chǎn)生、選擇和傳播的關鍵策略。在此方面，為了減少ICU中抗生素的處方數(shù)量，最近提出了一種潛在的保守策略，包括“延遲”對疑似膿毒癥的危重患者的抗生素治療。與“何時開始使用抗生素”的原則相反，Timsit和Denny等人都提出了這一觀點。并且他們也回顧了ICU患者“何時不開始使用抗生素”這一具有挑戰(zhàn)性的問題。由于臨床中存在很多模擬ICU患者感染的因素，因此情況更加復雜，其中，高達50%的發(fā)熱其本質(zhì)上是非感染性因素導致的，30%-80%的患者常規(guī)培養(yǎng)仍為陰性，這突顯了膿毒癥臨床診斷中生物學方面的復雜性。一般來說，開出經(jīng)驗性抗生素處方的門檻很低；然而，對于在不同患者群體中診斷膿毒癥的最合適方法和對其評估的能力，如快速的膿毒癥相關器官衰竭評估

(qSOFA)，為減少疑似感染患者的抗生素使用正在努力進行中。在此方面，對非感染性因素的識別或考慮在日常實踐中是一種推動力，可加以推廣。新近出現(xiàn)的基于非培養(yǎng)的快速方法的敏感性和特異性均已被證明不僅是病原體確認的有價值的臨床工具，也是及時鑒定多重耐藥分離菌株的有價值的臨床工具。其中包括新的非分子技術，例如采用微流控芯片技術的延時顯微成像分析，最近在一項隨機對照試驗中顯示，該技術可顯著縮短血液惡性腫瘤患者達到最佳、有針對性的抗生素治療的時間。該技術的一個關鍵優(yōu)勢是，它還提供了劑量優(yōu)化所需的快速最小抑菌濃度(MIC)。進一步的研究將確立快速診斷的首要地位和對管理基礎設施投資的必要性，將其作為易感人群，尤其是血流感染患者的護理標準。在此之前，仍然需要通過整合可用的臨床信息、實驗室信息和影像學信息來調(diào)整診斷的不確定性，并有賴于ICU治療專家、傳染病專家和臨床微生物學專家之間的共同決策，以決定是否暫?；蜓舆t抗生素的使用。感染源的早期控制是決定感染患者結(jié)果的另一個重要因素，尤其在感染性休克患者中，這似乎比早期充分的抗菌治療更重要。而感染源的早期控制需要ICU醫(yī)生、外科醫(yī)生、放射科醫(yī)生，以及必要時其他科室的醫(yī)生共同參與?？咕委煹臅r間是可以改善感染患者結(jié)果的另一個方面。對于那些病情更重的人來說尤其如此，對于感染性休克患者的證據(jù)最充分。在此方面，美國傳染病學會(IDSA)最近建議修訂全國嚴重膿毒癥和膿毒性休克早期救治的集束化方案(theNationalSevereSepsisandSepticShockEarlyManagementBundle,SEP-1)膿毒癥質(zhì)量測量，包括作為指南的核心推薦，將SEP-1限定為膿毒性休克，對于此，支持立即使用抗菌治療獲益的證據(jù)最多。雖然人們熱切期待新的快速診斷策略和生物標記物工具，以幫助識別那些需要抗生素的病人，以及盡管前瞻性的隨機研究，以告知“觀察等待（watchfulwaiting）”是否可能是一種可接受的和有效的ICU方法，表2中總結(jié)了一些日常實踐的建議。盡管所有上述干預措施都很有價值，但至關重要的是在開始任何抗菌治療之前，獲取標本應該是一種條件反射樣的反應，盡管采樣和解釋過程的復雜性大多數(shù)被低估了，但它們?nèi)匀皇侨魏慰咕幬锕芾碛媱澋淖吭劫|(zhì)量指標。決定：初始抗生素的挑與選（selectionandchoice）在最近一項對美國大型隊列的研究中，廣譜抗生素經(jīng)常被用于非耐藥微生物的社區(qū)獲得性膿毒癥患者，但這些治療方法與較差的結(jié)果相關。即使在接受恰當抗生素治療的患者中，抗生素的過度使用仍可使死亡風險增加20%。這與之前的研究一致，該研究還顯示，更加積極的抗生素方案可能與危重患者更高的死亡率相關。因此，為了決定使用哪種抗生素，需要考慮一些因素。ICU中流行病學的特異性然而，大多數(shù)需要入住ICU的社區(qū)獲得性感染都是由易感微生物引起的。了解每個ICU環(huán)境中的主要致病菌是非常重要的。不斷更新本醫(yī)療機構(gòu)最新的特定病原體和抗生素耐藥譜，了解當?shù)丶毦鷮W流行病學資料會使初始抗生素的選擇更加合理。這也適用于考慮選擇哪種抗生素的聯(lián)合療法，尤其適用于難治的院內(nèi)相關性病原體，如銅綠假單胞菌。指南的推薦還包括記錄ICU患者中多重耐藥菌定植的流行情況，因為積極的監(jiān)測不僅可以進行經(jīng)驗性的抗生素選擇和定制指南，還可以為感染控制實踐提供信息。多重耐藥致病菌的危險因素無論感染部位如何，某些危險因素特別容易產(chǎn)生耐藥性，并且這些因素往往是相似的。然而，環(huán)境、宿主和病原體之間存在著復雜的相互作用會影響感染多重耐藥菌的可能性。這些因素一般可歸為患者特有因素(如高齡、基礎疾病)、流行病學決定因素(如既往住院或長期住院)、抗生素暴露(如多療程或特定類別抗生素)、既往定植(如腸道或氣管內(nèi))和是否有留置裝置(如尿管)。如何準確地預測哪位患者存在定植的更大可能性或感染耐藥細菌的風險，以及選擇有效的經(jīng)驗性抗生素治療的依據(jù)是一個比較有趣的話題。在此方面，Burillo等人最近發(fā)表了一份最全面的革蘭氏陰性耐藥菌定植或感染風險因素的概述，其中包括一份風險分層預測評分清單（BurilloA,MunozP,BouzaE.Riskstratificationformultidrug-resistantGramnegativeinfectionsinICUpatients.CurrOpinInfectDis2019;32:626–637）。革蘭氏陰性耐藥菌定植或感染風險因素的分層越來越受歡迎，以至于許多人認為它是必不可少的。通常包括以下幾點，首先根據(jù)多重耐藥病原體的定植傾向?qū)颊哌M行分類，其次是嚴重感染的風險，第三是不良結(jié)局的風險。但這樣的預測分數(shù)已經(jīng)證明了不同的準確性，并基于目前對該分數(shù)的總體理解，對于推定的多重耐藥菌來說，作為初始經(jīng)驗性選擇廣譜抗生素的“排除”決策工具可能比“確認”的決策工具更好。由于任何多重耐藥菌的存在都是初始抗生素治療失敗的重要預測因素，目前可能只有輕度或中度、沒有特定危險因素的感染早期患者應該接受經(jīng)驗性窄譜抗生素的治療。其中特定的常見危險因素包括延長住院時間、免疫抑制、最近延長的抗生素治療或這些因素的組合。由于常規(guī)抗生素聯(lián)合治療不太可能防止細菌耐藥性的出現(xiàn)或總體上改善患者的預后，因此聯(lián)合治療通常應避免超過經(jīng)驗性抗生素治療的期限，尤其在感染尚未達到休克嚴重程度的情況下。此時的決定需要考慮在給病人使用額外的抗生素之前，添加第二種抗生素是否會起到改善抗菌譜的作用。盡管到目前為止發(fā)表的大多數(shù)臨床預測工具都集中在一種病原體或耐藥的表型上，但最近的床邊建模工具已經(jīng)開發(fā)出來，可同時估計住院的成年確診(社區(qū)獲得性和醫(yī)院獲得性)革蘭氏陰性菌感染患者的ESBLs、CPE和多重耐藥菌性肺炎的概率。在多重耐藥分層評分得到改善和外部驗證，以及確定的工具具有臨床意義的截斷值之前，ICU中選擇合適的經(jīng)驗性抗菌藥物應再次涉及并依賴于當?shù)亓餍胁W、患者因素、既往抗生素壓力、感染類型和定植狀態(tài)的多因素的綜合。決定：優(yōu)化抗生素的劑量決定開始使用抗生素，然后選擇正確的抗生素和劑量是日常實踐的另一個重要考慮因素。除其他外，抗菌管理要求建立特定的藥代動力學目標，以預測抗菌治療的效果，并盡力延緩耐藥性的發(fā)展?？咕幬镉腥N不同的潛在藥代動力學/藥效學(PK/PD)曲線，時間依賴性藥物超過最低抑菌濃度(T>MIC)的時間，濃度依賴性藥物的峰濃度/最小抑菌濃度的比值(Cmax/MIC)和24小時曲線下面積/MIC的比值(AUC/MIC)或兩者兼而有之。對最佳目標的了解是至關重要的，因為它們經(jīng)常無法實現(xiàn)，尤其在危重患者中，藥物水平往往較低，因為藥物的分布容積增加，腎臟清除率增加，白蛋白降低(增加了高蛋白結(jié)合率藥物的分布容量和尿液排泄)，液體丟失和肥胖。來源于臨床實驗室標準研究所(ClinicalLaboratoryStandardInstitute)

的“敏感劑量依賴(SDD)”和來源于歐洲抗菌素敏感性測試委員會(EuropeanCommitteeonAntimicrobialSusceptibilityTesting)

的“敏感、暴露增加”是新增的抗生素敏感性或耐藥性詞匯。這意味著，如果按照推薦劑量和傳統(tǒng)方法給藥時被認為無效的藥物，但按照藥代動力學原則給藥，可能仍然有效。事實上使藥物劑量優(yōu)化變得更復雜化的因素包括藥物的分子量和藥物的其他特性(如電離性、蛋白質(zhì)結(jié)合率和脂溶性)

，當脂溶性藥物穿透細胞膜時會影其在響體內(nèi)的分布，脂溶性藥物的分布體積比水溶性的要大得多。最后要考慮的是，游離的藥物是其活性成分，所有以上這些因素都會影響藥物在感染部位的滲透濃度。雖然治療性藥物監(jiān)測(TDM)通常用于治療范圍較窄的藥物，如氨基糖苷類和糖肽類抗生素，但因為某些病原體可能對β-內(nèi)酰胺類藥物的敏感性提高，有時可能需要更高的劑量才能最大限度地發(fā)揮其作用，因此治療性藥物監(jiān)測在β-內(nèi)酰胺類的治療方面也有其潛在的價值。盡管目前標準治療性藥物監(jiān)測的實施障礙問題仍有待解決，但最近的一篇由多個協(xié)會立場的文章推薦對危重患者進行常規(guī)治療性藥物監(jiān)測治療，包括氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類、利奈唑胺、替考拉寧、萬古霉素和伏立康唑。Timsit等人，最近列出了對于危重患者每類抗生素的序貫優(yōu)化，并包括對肥胖患者和親脂性抗生素的調(diào)整(圖1.)。其中還包括對初始劑量、腎功能(正?；虿徽?和持續(xù)腎臟替代治療的必要調(diào)整。這一點尤其重要，因為在急性腎損傷(AKI)的情況下，也會存在藥物劑量不足的風險，尤其在患者腎功能迅速恢復的情況下，對初始劑量的優(yōu)化和此后的調(diào)整有著深遠的影響。迫切需要對用于革蘭氏陰性菌感染的新型抗菌藥物進行藥理學優(yōu)化，因為這些新型抗菌藥物越來越多地被用于粘菌素的替代藥物。已有報道，在臨床環(huán)境中為新型藥物選擇最優(yōu)的初始和維持劑量方案將是提高療效和最大限度減少耐藥性快速發(fā)展的決定性因素。同樣，也有必要闡明新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的暴露-反應關系（Exposure–responserelationship），這是一個持續(xù)的挑戰(zhàn)，因為特定病原體及其基因型的β-內(nèi)酰胺酶的特異性，而非抑制劑類別。這兩個重要的決定因素最近分別由Gill和Monogue進行了綜述。決定：重新評估抗生素的初始治療治療和決定療程是優(yōu)化抗菌藥物使用的進一步考慮因素。在優(yōu)化抗菌藥物的使用過程中，需要進一步考慮的問題是：對疑似膿毒癥患者進行一種新的治療方法，并決定治療的持續(xù)時間，以進一步優(yōu)化抗菌藥物的使用情況。在優(yōu)化抗菌藥物的使用方面，需要進一步考慮的問題是：對疑似膿毒癥患者進行一種新的治療方法。早期重新評估是患者管理中的關鍵一步，并被廣泛推廣為優(yōu)化抗生素治療的有效措施。對疑似膿毒癥患者進行停用和降級抗生素，以及決定抗菌治療的持續(xù)時間都是在優(yōu)化抗菌藥物時需要進一步考慮的。早期重新評估抗生素的初始治療是患者管理中的關鍵一步，并被廣泛推廣為優(yōu)化抗生素治療的有效措施?？股氐慕导夒m然抗生素降級(ADE)可能是一種耐受性良好的策略，但由于定義的不一致，缺乏高質(zhì)量的研究，以及缺乏對抗生素耐藥性影響的證據(jù)，因此，在重癥醫(yī)學中它依然是一個有爭議的話題。Tabah等人最近發(fā)布了一份歐洲立場的聲明，其中回顧了有關抗生素降級定義的證據(jù)及其在ICU環(huán)境中的影響，并在可能考慮抗生素降級的臨床方案中為臨床醫(yī)生提供了指導。盡管沒有關于抗生素降級對抗菌藥物耐藥發(fā)生的影響的建議，但它適用于可能持續(xù)時間較長的確定性的感染，盡管在將來，快速診斷和短期治療方案可能會減少這種需求。矛盾的是，抗生素降級也可能與抗微生物治療總持續(xù)時間延長的風險相關，因為當一個藥物的療程中斷時，另一個藥物的療程也就開始了。DeWaele等人最近還提供了關于抗生素降級糾紛的當代敘述，并強調(diào)了其他可能的負面結(jié)果，包括多種、序貫抗生素暴露造成的附帶損害。抗生素暴露的持續(xù)時間目前的指南建議大多數(shù)ICU感染采用武斷的（Arbitrary）5-7天“療程”，除非存在不良的預后指標，如初始的臨床失敗或感染源的控制失敗。盡管如此，抗生素治療的持續(xù)時間往往超過了很多常見感染所需的治療水平。關于抗生素治療持續(xù)時間的決定應個體化，考量不同患者的因素，如疾病的嚴重程度和臨床反應、感染的部位和類型、是否有足夠的感染源頭控制以及與藥代動力學是否優(yōu)