固體口服制劑包材的氧氣透過率及水蒸氣透過率

13/13固體口服制劑包材的氧氣透過率及水蒸氣透過率為了攜帶、使用方便以及保證藥品質量，藥品在進入市場流通前通常需要選擇適當?shù)陌倪M行包裝。直接接觸藥品的包裝材料和容器，應符合國家頒布的藥包材標準和產(chǎn)品注冊標準，均應無毒、潔凈，不得與藥品發(fā)生任何反應，并不得影響藥品的內在質量。合適的藥包材，能更好地保證藥品的質量。因此，藥包材與藥品的相容性成了研究的焦點，同樣也是存在安全隱患的風險點。下面，我們一起來學習一下有關藥品包材的知識吧。

包材的種類

目前固體口服制劑的常見包材有泡罩包裝、雙鋁、瓶裝以及復合膜袋等。一般泡罩包裝、雙鋁、瓶裝適用于片劑、丸劑、膠囊劑，而復合膜袋適用于顆粒劑以及散劑。

（1）泡罩包裝

泡罩包裝材質包含聚氯乙烯硬片（PVC）及復合片、聚酰胺/鋁/聚乙烯冷成型固體藥用復合硬片（PA/AL/PE）、鋁箔等。泡罩包裝材料具有無毒、性能穩(wěn)定、保存期長、遮光性良好以及防潮等特性，并且能獨立地分離每顆藥片、丸劑或膠囊，使用藥的準確性、安全性得到較大保障。并且由于泡罩包裝加工方法簡單、投資小、易成型，使制藥企業(yè)的生產(chǎn)成本大幅度下降，生產(chǎn)效率大大提高。但要注意的是，鋁箔與其他重金屬或重金屬類接觸時，可能會發(fā)生不良反應。

（2）雙鋁包裝

雙鋁包裝一般又被稱為雙鋁易撕膜，就是將兩張相同的鋁箔經(jīng)過加熱以及緊壓等工序形成的包裝。雙鋁包裝具有以下幾個特點：第一，可撕性較好，所以服藥時容易取出。第二，具有良好的氣體、水汽阻隔能力，可延長藥物的保質期。第三，雙鋁包裝一般都容易降解，所以比較環(huán)保。雙鋁包裝適用于于片劑、膠囊劑等劑型。

（3）瓶裝

瓶裝材質包括聚丙烯(PP)、聚酯(PET)、高密度聚乙烯(HDPE)、藥用口服固體陶瓷瓶，其具有很好的密封性和阻透性，不易破損，能防止光、熱、水蒸汽、氧氣等對藥品的影響，是一種優(yōu)良的藥用包裝容器。

（4）復合膜

復合膜是指由各種塑料與紙、金屬或其他材料通過層合、擠出貼合、共擠塑等工藝技術將基材結合在一起而形成的多層結構的膜。復合膜材質有以下幾種：①普通復合膜，典型材質為PET/Al/PE，普通復合膜具有良好的印刷性能，能在一定程度上阻濕以及阻氣。②紙鋁塑復合膜，典型材質為：紙/Al/PE，紙鋁塑復合膜具有易印刷、易成型、阻濕以及阻氣的性能，并且易降解，利于環(huán)保。③純鋁復合膜，一般由鋁箔與高分子薄膜復合而成，具有不透光性，適用于顆粒劑、散劑包裝。紙鋁塑復合膜、純鋁復合膜有極好的防潮性，可保證藥品不受外界潮濕環(huán)境的影響，以免吸潮變質，適用于對濕度較為敏感的藥品。

不同包材的氧氣透過率以及水蒸氣透過率

包裝材料的滲透性，是在選擇對相應滲透物敏感的藥品的包裝材料時，需要重點考慮的因素。分析包裝材料的特性時，通常都需要測定水蒸氣透過率（MVTR）和氧氣透過率（OTR）。

表1不同包材氧氣透過率和水蒸氣透過率

材料水蒸氣透過率（100°F，90%RH）[單位：g?mil/(100in2.d)]氧氣透過率（77°F）[單位：ml

?mil/(100in2.d)]鋁冷箔0.000.00聚三氟乙烯（PCTFE）0.0167.00聚二氯乙烯（PVDC）0.1~0.20.15~0.90高密度聚乙烯（HDPE）0.3~0.4139~150聚丙烯（PP）0.69~1.0182低密度聚乙烯（LDPE）1.0~1.5463~500聚苯二甲酸乙二酯（PET）1.2~2.03~5聚氯乙烯（PVC）0.9~5.15~20乙烯-乙烯醇共聚物（EVOH）4.0~5.40.05~0.90聚苯乙烯（PS）7.0~10.0350~400尼龍16.0~20.01.0

從表1可知，水蒸氣透過率低的材料，其氧氣透過率不一定也低。例如尼龍的水蒸氣透過率約為聚三氟氯乙烯（PCTFE）的1000倍，但其氧氣透過率要明顯小于PCTFE。PCTFE的抗?jié)穹莱毙阅芤h優(yōu)于表中列出的除鋁冷箔以外的其他包材。而抗氧化方面，PVDC和EVOH則是較好的選擇。因此，包裝材料的種類要依據(jù)每一種藥品的特殊防護需求進行選擇。盡管鋁箔可以看作絕對抗氣體透過，但是如果包裝所用的鋁箔厚度太低，可能就會產(chǎn)生小針眼，從而影響氣密性。小針眼可能是由于熔化鋁中含有有機物，或者是由于鋁箔加工過程中碾平產(chǎn)生的壓力造成的。單位面積上的孔洞數(shù)目隨鋁箔的厚度降低而增加。鋁箔的這種性質在挑選鋁箔和選擇薄鋁箔作為藥品包裝的防護材料時應著重考慮。

表2泡罩材料中阻擋層厚度及其水蒸氣通透率

薄膜種類薄膜厚度/um水蒸氣透過率（38℃，100%RH）/[mg/(cm2

?d)]Rxl60150.042Rx20E200.029SupRx900230.026UltRx2000510.012UltRx3000760.008UltRx40001020.004

我們在設計和評價包裝材料時，應該考慮所有特定包裝材料的實際尺寸，包括表面積和厚度。增加防護材料的厚度，能夠降低水蒸氣透過率。

包裝內的干燥劑

干燥劑通常用于保持產(chǎn)品的干燥和穩(wěn)定，其可以通過物理吸附或化學反應吸收空氣中的水分、減少密閉容器頂部空間的水分。例如硅膠干燥劑的吸濕功能是通過物理吸附來實現(xiàn)的，而氧化鈣的吸濕功能是通過化學反應來實現(xiàn)的。固體藥物包裝內最常用的干燥劑是硅膠、硅藻土和分子篩。

（1）硅膠干燥劑

硅膠是由二氧化硅與不同量的結晶水組成的無定形多孔物質。硅膠顆粒是由許多相互交聯(lián)的微孔組成的網(wǎng)絡結構，具有很大的表面積。硅膠的吸濕機理包括表面吸附原理和孔隙網(wǎng)絡中的毛細管凝聚原理。硅膠在常溫下有很好的吸濕效果，在高溫條件下吸濕率和平衡吸濕率降低。在硅膠中吸附的水分可通過110°C干燥去除。

（2）硅藻土

硅藻土是一種低溫下吸濕效率高、價格低廉的干燥劑。不同等級的硅藻土具有不同的吸濕能力。因此，在篩選干燥劑的過程中，首先要確定硅藻土的吸濕等溫線。硅藻土最適合在50℃以下的環(huán)境中吸濕。當溫度高于50℃時，硅藻土的“放水”程度可能大于“吸水”程度。與硅膠一樣，硅藻土可以在110°C條件下干燥。

（3）分子篩

分子篩是一種多孔晶型材料。其精確的孔徑可使某種尺寸相應的分子被吸附于這些孔道內。因此，分子篩可以將一種分子從其他分子中分離出來。分子篩的孔道，為沸石這類材料晶型結構中的晶穴。與硅膠結構中無定型的較大孔道不同，分子篩的孔徑小且精確。不同分子篩的有效空腔直徑不同，其用途也不同，可按直徑分為3A、4A，5A以及10A分子篩(1A=10-10m)。空腔直徑為3A的分子篩，能夠選擇性地吸收水分子；空腔直徑為4A的分子篩，除了能夠吸收水分子外，還能夠吸收氮氣與氧氣。分子篩干燥劑在濕度較低的環(huán)境里對水分子具有很強的吸附能力。在25℃、相對濕度為10%的條件下，分子篩能夠吸收大約為自身重量14%的水分。分子篩的這種性能使得其能夠以較少的用量，制造出較低的濕度環(huán)境。但是，在25°C、相對濕度超過50%的條件下，分子篩的吸濕能力小于硅膠的吸濕能力。

（4）干燥劑使用注意事項

在選擇干燥劑材料時，首先要確定干燥劑的吸濕等溫線，并確定用量。干燥劑的用量很重要，用量不足，不能起到應有的保護作用，而過度使用，則會導致過度干燥和不必要的成本升高。大多數(shù)情況下，過度使用干燥劑不會影響產(chǎn)品質量。但是，一些水合物的過度干燥可能會導致不穩(wěn)定的無定形物質形成，這將對產(chǎn)品質量產(chǎn)生不利影響。明膠膠囊產(chǎn)品使用干燥劑時，應防止膠囊失水過多而脆化。這是因為，明膠膠囊需要約12%至16%的水才能保持其物理強度，相當于25°C、40%~65%的相對濕度。相對濕度低于30%，可能導致明膠膠囊殼脆化。綜上，在準確確定干燥劑用量之前，了解產(chǎn)品的性質、產(chǎn)品的降解原理、產(chǎn)品存放的適宜濕度范圍非常重要。由于干燥劑暴露在室內空氣中會迅速吸收水蒸氣，降低其防潮性，為保證干燥劑的有效性，應嚴格控制在產(chǎn)品中添加干燥劑的步驟和環(huán)境條件。例如，活性硅藻土、硅膠和分子篩在25℃、相對濕度75%的條件下放置1小時，可以吸收10%左右的水分，導致其對產(chǎn)品的防潮效果顯著降低。因此，為防止干燥劑防潮功能降低，應減少環(huán)境的濕度和干燥劑在空氣中的暴露時間。

除氧劑

當產(chǎn)品對空氣中的氧氣敏感時，為保證藥物的穩(wěn)定性，我們可以選擇以下方法：第一，在處方中加入抗氧化劑，以保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性；第二，選擇氧氣不能通過的容器包裝制品，如玻璃或鋁制容器，并用惰性氣體如氮氣、氯氣等填充容器頂部空間；第三，在密閉容器中使用除氧劑；第四，聯(lián)合使用除氧技術以及穩(wěn)定性良好的配方和包裝材料。一般來說，我們需要通過配方和工藝來保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，然后通過選擇合適的包裝來進一步提高穩(wěn)定性、延長有效期。

（1）除氧的技術手段

對于氧敏感產(chǎn)品，需控制包裝內的氧氣含量，這樣才可以更好地保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性。正?？諝夂屑s21%的氧氣和78%的氮氣。使用惰性氣體填充容器，可以將氧氣含量降低到0.5%~5%。如果再使用足夠的氧氣吸收劑，則可以將密封容器頂部空間的氧含量降低到0.1%以下。

（2）氧氣清除劑

氧氣清除劑或氧氣吸收劑，是與空氣中的氧氣發(fā)生反應以消除氧氣在產(chǎn)品包裝中的影響的物質。除氧劑多用于食品工業(yè)，但很少用于制藥工業(yè)。我們可以使用不同類型的材料去除氧氣，主要包括以下幾種：第一種為無機吸氧劑，如金屬粉末或中間氧化物；第二種為有機抗氧化劑，如維生素C或水楊酸鹽；第三類為聚合物吸氧劑。與干燥劑不同，關于在醫(yī)藥產(chǎn)品中使用除氧劑的研究還不夠充分。因此，在評價除氧劑對藥品的保護作用時，有必要進一步研究除氧劑與藥物之間的反應。

根據(jù)產(chǎn)品特性選擇合適的包材

目前，可用于藥品包裝的容器種類很多，通常在研究的早期階段，可通過加速降解測試來確認活性成分或產(chǎn)品的保護需求，一旦確定了產(chǎn)品的敏感性和防護需求，就需要結合包材和產(chǎn)品的性質進行包材的選擇。如果加速試驗結果表明藥物對水分或其他氣體不敏感，則對產(chǎn)品的保護要求，將主要放在防止污染和防止物理壓力上。如果產(chǎn)品對光敏感，則應首選透光率低的包裝材料，如果第一層是透明的，那么產(chǎn)品需要兩層包裝。如果產(chǎn)品對水敏感，應首選水蒸氣透過率低的包裝材料，并可以使用干燥劑作為補充保護。

結語

總