冠脈支架的發(fā)展歷史、產(chǎn)品創(chuàng)新思路與國產(chǎn)代表產(chǎn)品

14/14冠脈支架的發(fā)展歷史、產(chǎn)品創(chuàng)新思路與國產(chǎn)代表產(chǎn)品01什么是冠脈支架？怎么用？

支架是一種應(yīng)用于植入型外科手術(shù)的管狀器具，以治療體內(nèi)病變的管道例如血管、食道或輸尿管等，恢復(fù)管道的正常運(yùn)輸功能。支架一般是永久或半永久植入于患者體內(nèi)，但亦可以意指手術(shù)中用以臨時維持管道形狀的輔助工具。

血管支架屬于血管介入器械的一種，是血管在球囊擴(kuò)張成形的基礎(chǔ)上，在狹窄閉塞段血管置入內(nèi)支架以達(dá)到支撐狹窄閉塞段血管，減少血管彈性回縮及再塑形，從而保持管腔血流通暢。目前血管支架已被廣泛應(yīng)用冠狀動脈、顱內(nèi)動脈、頸動脈、腎動脈和股動脈等血管疾病的治療中。主要被分為冠脈支架、顱內(nèi)支架和外周血管支架。

冠脈支架主要用在冠狀動脈成形術(shù)中，亦稱為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，是一種用于打開阻塞心臟動脈的手術(shù)。血管成形術(shù)使用插入在阻塞血管中的微型球囊導(dǎo)管，以幫助擴(kuò)大血管并改善流向心臟的血液。血管成形術(shù)通常與小導(dǎo)絲網(wǎng)管（稱為支架）放置結(jié)合使用。支架外觀看起來像一個很小的金屬絲網(wǎng)圈，其能夠支撐動脈壁，有助于防止血管成形術(shù)后再次變窄。

支架置入的過程有如下幾步：

首先，支架折疊在導(dǎo)管末端的球囊周圍，通過動脈引導(dǎo)至阻塞處。然后，在阻塞處，球囊充盈，彈簧狀支架擴(kuò)張并鎖定在動脈內(nèi)的適當(dāng)位置。

再者，支架會永久留在動脈中，并保持打開狀態(tài)，以改善流向心臟的血液。在某些情況下，可能需要多個支架才能打開阻塞處。

最后，一旦支架就位，球囊導(dǎo)管就將回縮并取出。后續(xù)需要拍攝更多的X射線圖像（血管造影），以查看血液如何良好地流過新變寬的動脈。

冠脈支架的材質(zhì)種類很多，主要分為普通金屬裸支架、藥物涂層支架和生物可吸收支架：

金屬支架又分為不銹鋼支架、鎳支架、鈦支架、鉭支架和鈷鉻合金支架等。金屬裸支架是不帶藥物涂層的支架。其優(yōu)點(diǎn)是患者術(shù)后服用雙聯(lián)抗血小板藥物時間短，缺點(diǎn)是再狹窄發(fā)生率較高。

藥物涂層支架中的藥物會緩慢釋放，以有助于防止將來斑塊堆積和血管再次變窄。放置支架后，醫(yī)生將開具藥物，以減少在支架上形成血栓的幾率。

生物可吸收支架是用可溶解在人體內(nèi)的材料制成，放入體內(nèi)后，可被人體吸收。但有研究表明，生物可吸收血管支架的患者中與裝置相關(guān)的血栓風(fēng)險有所增加，限制了它的臨床應(yīng)用。

02冠脈支架的歷史及發(fā)展

（一）冠脈支架的問世

1994年夏天，世界上第一個冠脈支架產(chǎn)品、以兩位合作研發(fā)醫(yī)生的名字共同命名的Palmaz-Schatz(簡稱PS支架)在向美國食品藥品監(jiān)督管理局遞交申請四年后，終于獲批在美上市。PS支架為裸金屬支架，上市后一度供不應(yīng)求，使用量超過百萬，直接奠定了強(qiáng)生在冠心病介入治療領(lǐng)域的壟斷地位。

臨床研究顯示，裸金屬支架植入人體后仍會出現(xiàn)20%-30%的再狹窄。美國佳騰、美敦力、波士頓科學(xué)等醫(yī)療器械公司開始改進(jìn)支架材料，把目光落在了鈷鎳合金、鈷鉻合金和鉑鉻合金上，歷經(jīng)十余年競爭，上述三家公司超過強(qiáng)生成為全球供應(yīng)量最大的一批支架企業(yè)。

強(qiáng)生為了奪回市場份額，研發(fā)了藥物洗脫支架。藥物洗脫支架使用后使得血管再狹窄率降到了5%左右，冠脈支架介入治療自此進(jìn)入新時代。各家公司開始成規(guī)模投入藥物支架研發(fā)，2002年下半年，強(qiáng)生旗下藥物洗脫支架Cypher率先在歐洲通過認(rèn)證上市，強(qiáng)生借此重返市場領(lǐng)先位置，Cypher支架隨后在中國獲準(zhǔn)上市，市場定價3.6萬元人民幣。

▲圖.冠脈介入治療發(fā)展史（來源：少數(shù)派）

（二）支架在我國的發(fā)展

1998年，在美留學(xué)工作十余年常兆華回國創(chuàng)業(yè)，在上海創(chuàng)立了微創(chuàng)醫(yī)療。六年后，首款國產(chǎn)藥物支架系統(tǒng)火鳥系列問世，僅比波士頓科學(xué)的Taxus支架進(jìn)入國內(nèi)市場晚了不到一年。

到2005年底，繼上海微創(chuàng)、北京樂普之后，山東吉威醫(yī)療的Excel支架作為第三個上市的國產(chǎn)支架獲批。到2011年，以這三家公司為主導(dǎo)的國產(chǎn)冠狀動脈支架已經(jīng)占據(jù)國內(nèi)市場份額70%以上?，F(xiàn)如今，我國國產(chǎn)品牌在心臟支架的占有率已達(dá)80%。

（三）生物可吸收支架的發(fā)展

生物可吸收支架的概念可以追溯到上世紀(jì)的80年代。早在1988年Stack等研制開發(fā)了早期的生物可吸收支架，由左旋聚乳酸（PLLA）制成，但是降解速率慢，并且支架植入擴(kuò)張的熱量會破壞血管壁從而形成血栓。

雅培公司開發(fā)的Absorbbioresorbablevascularscaffold(BVS)支架是第一個用于人體的載藥BRS，該設(shè)備于2010年12月獲得了歐洲CE認(rèn)證，2015年獲得了FDA的臨床應(yīng)用批準(zhǔn)。然而由于長期靶病變失敗風(fēng)險及高于裸金屬支架的支架內(nèi)血栓風(fēng)險，產(chǎn)品于2017年停止銷售。

我國生物可吸收支架研發(fā)緊跟國際發(fā)展前沿，也取得了較好的結(jié)果:

2019年,樂普醫(yī)療韓雅玲院士牽頭的NeoVas生物可吸收冠狀動脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)正式通過NMPA審批上市。3年臨床結(jié)果表明，與金屬藥物洗脫支架組相比在靶病變失敗、面向患者的復(fù)合終點(diǎn)事件、全因死亡、心肌梗死、血運(yùn)重建和支架內(nèi)血栓發(fā)生率等方面均相似。

2020年3月，由葛均波院士牽頭研發(fā)的，具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的生物可吸收冠脈雷帕霉素洗脫支架——XINSORB支架，通過NMPA審批上市。該支架的隨機(jī)對照臨床研究已完成了4年隨訪，結(jié)果顯示支架靶病變失敗發(fā)生率為5.3%，主要心臟不良事件發(fā)生率為4.2%，靶血管血運(yùn)重建發(fā)生率為4.8%，支架內(nèi)血栓發(fā)生率為1.0%。該結(jié)果與傳統(tǒng)金屬藥物洗脫支架相當(dāng)，與進(jìn)口生物可吸收支架或金屬支架相比毫不遜色。

03冠脈支架市場因采集而發(fā)生了巨大轉(zhuǎn)變

（來源：各省招采平臺、國家醫(yī)保局、信達(dá)證券研發(fā)中心）

2020年11月，首個國家組織高值醫(yī)用耗材集采公布結(jié)果：冠脈支架均價從1.3萬元左右“跳水”至700元左右，降幅達(dá)93%。國家組織冠脈支架集采結(jié)果實(shí)施以來，總體進(jìn)展平穩(wěn)，價格顯著下降，中選產(chǎn)品供應(yīng)充足，患者用上了降價后的支架。

對于冠脈支架企業(yè)來講，國采帶來了一定的挑戰(zhàn)。金屬支架進(jìn)入低毛利時代，凈利率水平在0-10%，單個支架的凈利潤空間壓縮至0-70元。進(jìn)口支架與未能中標(biāo)的小型企業(yè)無利可圖，部分外企或選擇退出市場，或期待開發(fā)新產(chǎn)品。

根據(jù)咨詢機(jī)構(gòu)IQVIA艾昆緯的分析，集采推動PCI手術(shù)在短期內(nèi)快速放量。在帶量采購前，支架費(fèi)用是PCI手術(shù)中器械費(fèi)用的主要組成部分，可占手術(shù)費(fèi)用的30%以上。帶量采購后，患者對PCI手術(shù)的可負(fù)擔(dān)性大大提升，促使PCI手術(shù)在中國加速普及。2021年中國PCI手術(shù)量相比2020年增長超40%，而疫情前的2015-2019年，PCI手術(shù)量的年均復(fù)合增速僅為16%。

集采給中標(biāo)企業(yè)帶來的紅利是銷量而非盈利。中標(biāo)國家集采將幫助中標(biāo)企業(yè)鞏固甚至擴(kuò)大自身份額，打通中標(biāo)產(chǎn)品入院渠道，進(jìn)而帶動周邊產(chǎn)品線入院，帶來重塑競爭格局的機(jī)會。帶量采購促使冠脈支架市場重新洗牌、市場集中度進(jìn)一步提升。

04產(chǎn)品創(chuàng)新思路——自體生成支架

自體生成支架，是患者自身來構(gòu)建的支架，理論上有潛力超越現(xiàn)有支架各項(xiàng)指標(biāo)，降低再狹窄等風(fēng)險的一種可能性。以下思宇分享一項(xiàng)新研究供讀者參考：

源于美國加州舊金山分校SongLi組的研究表明，自體產(chǎn)生的支架在臨床上有非常高的應(yīng)用潛力。研究者們在小鼠腹腔內(nèi)植入了一根生物惰性的鐵氟龍圓柱，圓柱的外側(cè)因小鼠自身免疫反應(yīng)而形成了一個纖維囊。再將此纖維囊去細(xì)胞化處理之后，這就變成了一個纖維導(dǎo)管，也可以稱之為一個自體生物支架（如下圖）。當(dāng)把這個自體生成支架嫁接在同一個小鼠的動脈血管上，這個支架將會帶來較高的相容性和功能性。具體表現(xiàn)為：支架多由細(xì)胞外基質(zhì)（例如：膠原蛋白）免疫反應(yīng)較低，鈣化程度低，能夠招募自身細(xì)胞富集并形成完整的內(nèi)皮細(xì)胞，并且擁有很高的血管通暢性。

▲圖.自體脫細(xì)胞纖維化導(dǎo)管的制造、處理和植入示意圖（來源：Biomaterials268(2021)120565）

自體移植早在20世紀(jì)就已被應(yīng)用，多為患者自身靜脈血管去替換掉動脈血管，靜脈替換也是業(yè)內(nèi)的黃金標(biāo)準(zhǔn)。然而靜脈替換法有5年內(nèi)較高的失敗率，表現(xiàn)為血栓等一系列癥狀。本項(xiàng)研究則提供了一種新思路，利用患者自身的免疫反應(yīng)來重新構(gòu)建一個支架，這樣既能避免強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，又保持了良好的血液流通性，甚至還能招募自身細(xì)胞來形成新的血管壁。但有利有弊，此研究有一個較大的問題，急性冠心病的患者沒有時間在自己身體里培養(yǎng)一個“心血管”，只有慢性長期患有心血管疾病的患者，才有機(jī)會能用到這項(xiàng)技術(shù)。

05盤點(diǎn)我國冠脈支架部分產(chǎn)品

（一）微創(chuàng)醫(yī)療(00853)——Firehawk

Firehawk?冠脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統(tǒng)（TES）是全球第一及唯一的靶向洗脫支架系統(tǒng)。此產(chǎn)品是微創(chuàng)繼Firebird?和Firebird2?之后的全新一代用于冠狀動脈狹窄或阻塞等病變治療的產(chǎn)品。采用TESTechnology?平臺，涂層暴露面積僅為支架表面積的20%，藥物體內(nèi)釋放時間超過90天，聚合物涂層9個月內(nèi)完全降解，平均金屬覆蓋率14.0-16.1%。該支架是全球最低載藥量支架，為同類產(chǎn)品1/3載的藥量，可獲得相同的有效性。

（二）樂普醫(yī)療（300003.SZ）——NeoVas

NeoVas是國內(nèi)首款獲準(zhǔn)上市的生物可吸收支架，植入人體后，經(jīng)過血運(yùn)重建、支架降解吸收和血管修復(fù)三個階段，最終完全降解，血管的結(jié)構(gòu)和功能得到恢復(fù)。能避免金屬支架永久留存體內(nèi)帶來的極晚期安全性風(fēng)險，血管的彈性舒縮功能得到恢復(fù)，實(shí)現(xiàn)從“血管再通”到“血管再造”的飛躍，使患者得到更大更多的全壽命周期獲益，

（三）吉威醫(yī)療（藍(lán)帆醫(yī)療并購的柏盛國際旗下公司）——Excrossal心躍

相較于一代EXCEL支架，EXCROSSAL心躍?支架在材料、結(jié)構(gòu)、藥量與制造工藝等方面都做了升級換代。四年的隨訪結(jié)果表明，EXCROSSAL心躍?支架具有更低的靶病變失敗率（TLF）和患者驅(qū)動的復(fù)合終點(diǎn)事件（PoCE）發(fā)生率，具有更加優(yōu)異的安全性。在血運(yùn)重建與缺血驅(qū)動TVR方面，EXCROSSAL也具有明顯優(yōu)勢。

（四）賽諾醫(yī)療——BuMA

賽諾醫(yī)療的業(yè)務(wù)聚焦在冠狀動脈支架系統(tǒng)和球囊擴(kuò)張導(dǎo)管兩大類。其BuMASupreme冠脈藥物洗脫支架系統(tǒng)，作為中國首個在品質(zhì)上能與國際領(lǐng)先產(chǎn)品同臺競技的高端產(chǎn)品，在產(chǎn)品設(shè)計、涂層工藝及臨床獲益方面具有明顯優(yōu)勢。采用了鈷鉻合金支架，支架壁厚降至80微米。其內(nèi)皮覆蓋率也達(dá)到80%，有望大幅縮短術(shù)后抗凝藥物服用時間。

（五）萬瑞飛鴻（恒升）——NOYA

NOYA（諾言）冠狀動脈鈷鉻合金可降解涂層雷帕霉素藥物洗脫支架系統(tǒng)（以下簡稱NOYA支架），是萬瑞飛鴻自主研發(fā)生產(chǎn)的新一代藥物洗脫支架?，F(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已證實(shí)，其近期和遠(yuǎn)期療效及安全性都較為理想。根據(jù)長達(dá)一年的臨床實(shí)驗(yàn)表明長期的臨床隨訪，NOYA支架的有效性和安全性得到了驗(yàn)證：心源性死亡、心肌梗死的發(fā)生率仍為4.7%，沒有新增加的不良事件，無血栓發(fā)生。

（六）易生科技（泰爾茂）——Tivoli

愛立Tivoli藥物洗脫冠脈支架系統(tǒng)，擁有多項(xiàng)核心自主知識產(chǎn)權(quán)，是第一個鈷鉻合金與完全降解藥物涂層結(jié)合的產(chǎn)品，可大幅提高支架的機(jī)械性能、生物相容性、藥物控釋性能，大大降低了困擾支架安全性的晚期血栓問題，是國內(nèi)誕生的首個“鉻合金支架平臺＋生