第06章-作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第6章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類▲▲▲NE▲▲▲ACh傳出神經(jīng)運動神經(jīng)自主神經(jīng)副交感神經(jīng)交感神經(jīng)節(jié)前纖維神經(jīng)節(jié)▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲腎上腺髓質(zhì)AD、NE▲▲▲骨骼肌心肌平滑肌腺體

節(jié)后纖維二、受體的類型、分布及其生理效應(yīng)受體分布效應(yīng)膽堿受體M受體心臟抑制M樣作用血管擴張內(nèi)臟平滑肌收縮腺體分泌眼睛（瞳孔括約?。┩卓s小N1受體神經(jīng)節(jié)興奮N樣作用腎上腺髓質(zhì)分泌AD、NEN2受體骨骼肌收縮腎上腺素受體α受體皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管收縮α型作用眼睛（瞳孔開大?。┩讛U大去甲腎上腺素能神經(jīng)末稍

NE釋放減少β1受體心臟興奮β型作用腎小球旁細胞腎素釋放β2受體血管（骨骼肌血管、冠狀動脈）擴張支氣管平滑肌松弛肝臟、脂肪細胞糖原、脂肪分解三、遞質(zhì)的合成與代謝1.乙酰膽堿的合成與代謝膽堿+乙酰輔酶A乙酰膽堿+輔酶A膽堿乙?；敢阴Ｄ憠A膽堿+乙酸膽堿酯酶2.去甲腎上腺素的合成與代謝①75%～90%被神經(jīng)末梢重新攝取利用②少量被兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和單胺氧化酶（MAO）滅活酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺β羥化酶

傳出神經(jīng)可分為膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)。傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥通過影響受體和遞質(zhì)而起作用，可分為擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥、抗腎上腺素藥四大類。結(jié)小第1節(jié)擬膽堿藥分類M受體激動劑

膽堿酯酶抑制劑

人工合成的天然生物堿可逆的不可逆的擬膽堿藥和抗膽堿藥都能通過影響膽堿能神經(jīng)的生理功能而發(fā)揮作用。擬膽堿藥能興奮膽堿能神經(jīng)，作用與神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿相似。臨床用于治療膽堿能神經(jīng)功能下降所致的腸麻痹、青光眼、血管痙攣及重癥肌無力等疾病?？鼓憠A藥能降低膽堿能神經(jīng)的過度興奮，用于治療膽堿能神經(jīng)亢進所致的胃腸絞痛、震顫麻痹、暈動病及解救有機磷中毒等。ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。一）人工合成的乙酰膽堿類似物乙酰膽堿（ACh）第一節(jié)擬膽堿藥按作用的環(huán)節(jié)和機制不同，可分為兩類：一類是乙酰膽堿類似物，能直接激動膽堿受體的藥物，如硝酸毛果蕓香堿另一類是膽堿酯酶抑制劑，具有抗膽堿酯酶作用能間接引起膽堿能興奮效果的藥物，如溴新斯的明一、M受體激動藥

毛果蕓香堿（Pilocarpine，匹魯卡品）【作用】激動M受體對眼的作用表現(xiàn)為：（1）縮瞳（2）降低眼壓（3）調(diào)節(jié)痙攣（導(dǎo)致近視）【用途】（1）治療青光眼（主要）（2）解救M受體阻斷藥中毒。硝酸毛果蕓香堿為黏稠的油狀液體或結(jié)晶，易溶于水、乙醇和氯仿，不溶于石油醚咪唑環(huán)，顯堿性，生物堿性質(zhì)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，易水解穩(wěn)定性：

1、分子中具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，其水溶液可水解，在pH4.0~5.0時比較穩(wěn)定，在堿性溶液中，易水解而失去藥理作用。

2、遇光或高熱變可分解，應(yīng)避光貯存

毛果蕓香堿和阿托品對眼的作用上圖：阿托品的作用；下圖：毛果蕓香堿的作用；二、膽堿酯酶抑制藥

（抗膽堿酯酶藥）膽堿酯酶抑制藥可逆性膽堿酯酶抑制藥（如新斯的明）難逆性膽堿酯酶抑制藥（有機磷酸酯類）二、抗膽堿酯酶藥（一）可逆性抗膽堿酯酶藥可逆性抗膽堿酯酶藥與膽堿酯酶以非共價結(jié)合，這種結(jié)合可逆而不牢固，能使酶短暫失去水解乙酰膽堿的能力，而后仍可復(fù)活。毒扁豆堿毒扁豆堿是從西非毒扁豆中提取的一種生物堿，也是最早發(fā)現(xiàn)的可逆性抗膽堿酯酶藥，曾用來冶療青光眼。缺點：易水解，且自然資源有限，選擇性低，毒性大，易成癮。穩(wěn)定性：易于水解和氧化而不穩(wěn)定。在堿性溶液中酚酯結(jié)構(gòu)極易水解產(chǎn)生毒扁豆酚，遇光或空氣迅速被氧化生成鄰醌型紅毒扁豆堿而呈紅色，使抑酶活性消失，刺激性增強。溫度以及有微量的金屬離子存在時均可促進水解氧化反應(yīng)的進行。本品忌與金屬器皿接觸，低溫避光保存。

溴新斯的明

NeostigmineBromide溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨溴新斯的明結(jié)構(gòu)類型：季銨鹽，極易溶于水溴化物反應(yīng)，可作鑒別新斯的明（Neostigmine，普魯斯的明）【作用和用途】

主要特點：①興奮骨骼肌作用強大主要用于診治重癥肌無力②興奮胃腸和膀胱平滑肌作用較強用于手術(shù)后腹氣脹和尿潴留③對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱用于陣發(fā)性室上性心動過速

【不良反應(yīng)和用藥指導(dǎo)】（1）大劑量用藥可引起“膽堿能危象”。一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)及時停藥，并用M受體阻斷藥和膽堿酯酶復(fù)活藥治療。

（2）支氣管哮喘、機械性腸梗阻、尿路梗阻禁用。

（3）有吞咽困難者，應(yīng)避免口服給藥。

（4）重癥肌無力需終身治療，故應(yīng)鼓勵患者按醫(yī)囑堅持治療，并告知患者隨身帶疾病證明和藥物治療卡。（二）不可逆性抗膽堿酯酶藥及膽堿酯酶復(fù)活劑不可逆抗膽堿酯酯酶藥通過共價鍵的方式與膽堿酯酶牢固結(jié)合，形成不易解脫的磷?；憠A酯酶，造成酶活性的不可逆抑制，因此作用持久，毒性極大，臨床僅極少數(shù)作醫(yī)療用藥，且僅限于眼科使用。有機磷酸酯類化合物，如樂果、敵敵畏、沙林、梭曼等因此臨床上只用作殺蟲劑。有機磷酸酯類急性中毒及其解毒藥

戰(zhàn)爭毒氣：塔崩、沙林、梭曼等有機磷農(nóng)業(yè)殺蟲劑：如甲拌磷、內(nèi)吸磷、對硫磷、馬拉硫磷、敵敵畏、敵百蟲、樂果等中毒機制及中毒表現(xiàn)有機磷+膽堿酯酶磷酰化膽堿酯酶乙酰膽堿堆積過度激動M、N受體中毒癥狀中樞癥狀N樣癥狀M樣癥狀與膽堿酯酶的結(jié)合方式與不可逆性抗膽堿酯酶藥相似，而且經(jīng)過一段時間，結(jié)合的酶會發(fā)生老化，活性就不能恢復(fù)，導(dǎo)致乙酰膽堿在體內(nèi)持久積聚，引起中毒。常用解毒藥

1.M受體阻斷藥：阿托品解毒特點：①迅速解除M樣癥狀和部分中樞癥狀②對N樣癥狀（如肌束震顫等）無效③不能使膽堿酯酶復(fù)活注意：①中度和重度中毒者，須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用

②原則：早期、足量、反復(fù)給藥，達“阿托品化”后改用維持量

③密切觀察病情，如出現(xiàn)阿托品中毒表現(xiàn)，應(yīng)減量或暫停給藥2.膽堿酯酶復(fù)活藥：

氯解磷定、碘解磷定解毒機理：①使膽堿酯酶恢復(fù)活性②與有機磷結(jié)合成為無毒物解毒特點：①能迅速解除N樣癥狀，消除肌束顫動②對M樣癥狀和中樞癥狀療效較差③對不同有機磷中毒解毒療效有差異④對中毒過久已經(jīng)“老化”的膽堿酯酶幾乎無效注意：①早期、足量、反復(fù)用藥，且與阿托品合用②禁與堿性藥物混合使用③碘解磷定只作靜脈注射，不能肌內(nèi)注射碘解磷定季堿鹽類有機肟結(jié)構(gòu)，易水解性狀：黃色顆粒狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，遇光易變質(zhì)。溶于水或熱乙醇中，微溶于乙醇，不溶于乙醚。第2節(jié)抗膽堿藥一、M受體阻斷藥阿托品類生物堿

（包括阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿等）M受體阻斷藥阿托品的合成代用品合成擴瞳藥合成解痙藥一、抗膽堿藥：硫酸阿托品酯鍵，水解叔胺硫酸鹽來源：由顛茄科植物曼陀羅、顛茄及茛菪等所含的生物堿左旋莨菪堿在提取過程中經(jīng)消旋化而成。現(xiàn)已采用合成方法制備。穩(wěn)定性：分子中含有酯鍵易被水解，在堿性水溶液中水解反應(yīng)更為顯著，在微酸性、近中性時比較穩(wěn)定。水解后生成莨菪醇和消旋茛菪酸而失效。鑒別：1、維他立反應(yīng)：托烷類生物堿的反應(yīng)與發(fā)煙硝酸共熱，可生成黃色三硝基衍生物，放冷，再加入乙醇及固體氫氧化鉀少許，即生成深紫色的醌型化合物。本品能與碘-碘化鉀、氯化金等生物堿試劑反應(yīng)生成沉淀。硫酸鹽反應(yīng)：取供試品溶液，加氯化鋇試液，即生成白色沉淀，分離，沉淀在鹽酸或硝酸中均不溶解。取供試品溶液，加醋酸鉛試液，即生成白色沉淀，分離，沉淀在醋酸銨試液或氫氧化鈉溶液中可溶解。取供試品溶液，加鹽酸，不生成白色沉淀（與硫代硫酸鹽相區(qū)別）阿托品（Atropine）大劑量：擴張血管治療感染性休克阻斷M受體解救有機磷酸酯類中毒⑤對抗M樣癥狀④興奮心臟治療緩慢型心律失常①松弛內(nèi)臟平滑肌治療胃腸、膽、腎絞痛及膀胱刺激征擴瞳升眼壓調(diào)節(jié)麻痹③眼治療虹膜睫狀體炎、檢查眼底青光眼禁用用于驗光配鏡（兒童）②抑制腺體分泌用于麻醉前給藥及嚴重盜汗、流涎癥【作用和用途】大劑量：興奮中樞中樞中毒癥狀阿托品【不良反應(yīng)和用藥指導(dǎo)】（1）副作用注意：①少量多次飲水、多吃富含纖維食物；②滴眼時按壓內(nèi)眥；③外出可戴墨鏡保護眼睛（2）毒性反應(yīng)

處理：①立即停藥；②外周中毒癥狀用毛果蕓香堿或新斯的明對抗（有機磷中毒而用阿托品過量時，禁用新斯的明）；③中樞興奮癥狀可用地西泮對抗（3）禁忌證：青光眼、前列腺肥大三、中樞性抗膽堿藥中樞性抗膽堿藥用于治療帕金森病及藥物引起的錐體外系反應(yīng)。目前認為，此類疾病是由于大腦紋狀體內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺不足，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿相對占優(yōu)勢，表現(xiàn)為震顫、肌肉僵直、運動障礙等癥狀。可以使用抗膽堿藥，抑制中樞內(nèi)乙酰膽堿的作用。中樞性抗膽堿作用較強的藥物有東莨菪堿、鹽酸苯海索等。鹽酸苯海索又名安坦含氮雜環(huán)：呈堿性、生物堿性質(zhì)強酸弱堿鹽鑒別：1、本品加溫熱的乙醇溶解后，滴加氫氧化鈉試液使呈堿性，析出苯海索沉淀，用乙醇重結(jié)晶，熔點為112~116℃。2、本品遇苦味酸試液，生成苯海索苦味酸鹽的黃色沉淀，熔點55~57℃。遇碘化鉍鉀試液，產(chǎn)生橙紅色沉淀。拜拜??！第3節(jié)腎上腺素受體激動藥2.去甲腎上腺素的合成與代謝①75%～90%被神經(jīng)末梢重新攝取利用②少量被兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和單胺氧化酶（MAO）滅活酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺β羥化酶腎上腺素受體激動藥（擬腎上腺素藥）α、β受體激動藥α受體激動藥β受體激動藥代表藥：鹽酸異丙腎上腺素具有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，遇空氣中的氧或其他弱氧化劑，日光、熱及微量金屬離子均能使其氧化變質(zhì)擬腎上腺素藥的穩(wěn)定性：含酚羥基的擬腎上腺素藥會自動氧化反應(yīng)苯酚可在水溶液中發(fā)生自動氧化。溶液的pH值增大,有利于質(zhì)子的解離和苯氧負離子的形成。因此,去氧腎上腺素在堿性溶液中發(fā)生自動氧化,反應(yīng)速度隨著pH值的減少而降低。2顯色反應(yīng)：加三氯化鐵試液，生成深綠色配合物，滴加5％碳酸氫鈉溶液變藍色，后變紅色；本品遇過氧化氫試液顯橙黃色3.化學(xué)通性酚結(jié)構(gòu)具有還原性

被三氯化鐵氧化苯腎上腺素不顯色過氧化氫氧化變質(zhì)去甲腎上腺素顯黃色腎上腺素顯酒紅色異丙腎上腺素顯橙黃色具有酚羥基的擬腎上腺素藥，遇三氯化鐵試液均呈陽性顯色反應(yīng)。腎上腺素和去甲腎上腺素都呈翠綠色

異丙腎上腺素呈深綠色

異丙腎上腺素,去甲腎上腺素和腎上腺素的鑒別:(2)光照和加熱均能促進氧化(3)微量金屬離子可促進氧化:銅,鐵,錳等離子腎上腺素異丙pH3.5被碘氧化生成紅色色素腎上腺素異丙去甲pH6.5均可被碘氧化生成紅色色素偏酸性條件下氧化緩慢,pH3.2-3.6時較為穩(wěn)定。配制注射液調(diào)節(jié)pH值。藥典去甲腎上腺素pH2.5-4.5腎上腺素pH2.5-5.0(1)溶液pH值對氧化有明顯影響(pH增大可加速氧化)含有鄰位酚羥基的擬腎上腺素藥物發(fā)生氧化的影響因素:1、β受體激動藥：異丙腎上腺素【作用和用途】

激動β1、β2受體1．興奮心臟：用于心跳驟停和房室傳導(dǎo)阻滯。2．擴張血管：用于抗休克，但要注意補足血容量。3．擴張支氣管：用于控制支氣管哮喘急性發(fā)作?！居盟幹笇?dǎo)】（1）密切觀察心率，當成人心率超過120次/分，小兒超過140次/分，應(yīng)減量或停藥。（2）反復(fù)久用易產(chǎn)生耐受性，不宜盲目加大劑量。（3）冠心病、心肌炎、甲亢及糖尿病患者禁用。第2節(jié)苯異丙胺類擬腎上腺素藥來源：

中藥麻黃等植物中提取得到麻黃堿。其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于苯異丙胺類，現(xiàn)已能人工合成。管理：

服用麻黃堿后可以明顯增加運動員的興奮程度,使運動員超水平發(fā)揮,但對運動本人有極大的副作用。因此,這類藥品屬于國際奧委會嚴格禁止的興奮劑。鹽酸麻黃堿(ephedrinehydrochloride)(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽((1R,2S)-2-methylamino-1-benylpropan-1-ol-hydrochloride)(麻黃素)1231、命名：2、結(jié)構(gòu)特點：其苯環(huán)上不帶有酚羥基；水溶液呈左旋性，較穩(wěn)定，遇光、空氣、熱不易被破壞。3.麻黃堿的光學(xué)異物構(gòu)體與活性

分子中有兩個手性碳原子，具有四個光學(xué)異物構(gòu)體。其中一對（1R，2S）和(1S，2R)為赤糖型，稱為麻黃堿，另一對（1S，2S）和（1R，2R）為蘇阿糖型，稱為偽麻黃堿。其中1R，2S（-）麻黃堿活性最強.

1R，2S麻黃堿1S，2R麻黃堿1S，2S偽麻黃堿1R，2R偽麻黃堿4、鑒別反應(yīng)：具有a-氨基-B-羥基的特殊結(jié)構(gòu),該類化合物的特征反應(yīng):水溶液與硫酸銅；氫氧化鈉作用后，加入乙醚，反應(yīng)產(chǎn)物溶于乙醚層顯紫色，水層為紅色。麻黃堿（麻黃素）①性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效②外周作用弱而持久，主要用于防治腰麻或硬膜外麻醉所引起的低血壓；防治輕癥支氣管哮喘；防治鼻黏膜充血所致鼻塞③中樞興奮作用顯著，睡前宜加服鎮(zhèn)靜催眠藥以防失眠④連續(xù)用藥易產(chǎn)生快速耐受性⑤禁忌證同腎上腺素（1）苯環(huán)和氨基相隔2個碳，作用最強。碳鏈增長或縮短，作用均減弱。<<<無升壓作用稍有作用作用增強作用最強三、擬腎上腺素的構(gòu)效關(guān)系：苯乙醇胺類腎上腺素受體激動劑（2）氨基（N上）的取代顯著影響α和β受體效應(yīng)。N上無甲基的去