基因與用藥二課件

10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)Cys單核苷酸多態(tài)性（SNP）導(dǎo)致人類遺傳易感性的重要因素導(dǎo)致人類藥物代謝和反應(yīng)差異的重要因素GT突變野生型突變型服用40mg奧美拉唑后Mean±95%可信區(qū)間

奧美拉唑(mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19基因型/表型基因劑量效應(yīng)AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2CYP2D6基因型/表型傳統(tǒng)用藥個體化用藥100mg500mg100mg10mg超強代謝者強代謝者中等代謝者弱代謝者根據(jù)CYP2D6基因型選擇去甲替林劑量功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9,*10,*17無功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5XieHG,PersonalizedMedicine(2005)2(4),325–337藥物作用受藥物代謝、轉(zhuǎn)運、靶點多態(tài)性控制藥代動力學(xué)藥效動力學(xué)藥物療效和毒性的個體差異基因組基因變異(單核苷酸多態(tài)性)藥物靶點藥物轉(zhuǎn)運體藥物代謝酶TPMT基因多態(tài)性及6-MP毒性s放射性腫瘤累計發(fā)生率放射治療后時間(年)McLeodetal.,200010.80.60.40.20突變純合子突變雜合子野生純合子00.511.522.5AmerJHumGen63(1),11-16,1998500040003000200010000突變純合子突變雜合子野生純合子TGN(pmol/8·106RBC)1086420051015202530TPMT活性%根據(jù)TPMT基因型調(diào)整6-MP劑量010203005005000毒性風(fēng)險高毒性風(fēng)險低CellularTGN常規(guī)劑量01020300246810*2,*3A,*3C*1TPMTActivity

Conventionaldose010203005005000CellularTGN6-10%65%基于TPMT基因型的劑量基因檢測急性淋巴性白血病是小兒白血病中最常見的一類基因檢測可確定小兒白血病的亞型，從而有助于及時和正確的診斷小兒白血病治愈率由1960s的4%提高到現(xiàn)在的80%基因檢測和依據(jù)基因型的化療藥物治療對小兒白血病生存率的影響NewEnglandJournalofMedicine,2006,200l;個體化給藥使ALL治愈率顯著提高基因測試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫(yī)生選擇合適的藥物種類和劑量。治愈率(%)90807060504030201001960年代當(dāng)今4%80%伊立替康（轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌）代謝伊立替康(前藥-無活性)酯酶SN-38(活性)UGT1A1(肝臟內(nèi))SN-38G膽汁(TA)6TAA12345(TA)7TAA12345UGT1A1活性SN-38G濃度6/6野生型7/7突變型UGT1A1TA重復(fù)序列與伊立替康35.716.38.6051015202530354045506/66/77/7P=0.007UGT1A1genotype4/5級粒細(xì)胞減少(%)N=52441.933.814.30510152025303540456/66/77/7UGT1A1genotypeObjectiveresponse(%)P=0.045FromMcLeodetal,2004UGT1A*28相關(guān)的伊立替康療效

(4～5級嗜中性白血球低下)結(jié)腸癌(n=59)毒性:10%*28/*28毒性：50%

減少劑量或換藥wt/*28毒性：12.5%

減少劑量或換藥wt/wt毒性：0%

常規(guī)劑量Innocentietal,JClinOncology22:1-7,2004EGFR信號通路和惡性腫瘤靶向藥物治療NUCLEUSRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替尼，厄洛替尼）mAb(Cetuximab，西妥昔單抗，愛必妥

)凋亡增殖增殖K-ras帶有K-ras突變的結(jié)腸癌患者對西妥昔單抗的療效降低K-ras變異和惡性腫瘤的抗-EGFR治療12,13外顯子(96%)and61

12外顯子35G>A(甘天門冬）為主GCTGATGCCGCetuximab(西妥昔單抗)無效應(yīng)EGFRTKG細(xì)胞膜突變K-rasK-ras的功能突變不受上游信號控制K-ras發(fā)生率及藥物療效

LicarA,IntlJOncology,2010;36:1137轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌273例檢測K-ras基因：12，13密碼子7個常見突變野生型：54.5%突變型：45.5%（Gly12Asp最多：38.5%）西妥昔單抗（Cetuximab）治療有效者的野生型為85.7%

有效者中也有突變型；無效者中也有野生型個體化用藥能夠提高結(jié)腸癌的藥物療效Langreth,R.(2008),‘Imclone’sGeneTestBattle’,F,16MayK-ras基因型檢測不用西妥昔治療用西妥昔治療西妥昔治療治療成功個體化用藥降低結(jié)腸直腸癌治療費用-美國治療有效者平均每人節(jié)省60%費用40%療效不好的病人避免罕見副作用有效率沒有改變，為25%Langreth,R.(2008),‘Imclone’sGeneTestBattle’,F,16May進行Kras檢測不進行Kras檢測$22.800$38.000$97.022$156.554是否進行Kras檢測實行愛必妥個體化治療費用的比較$0$50,000$100,000$150,000$200,000平均治療費用/人平均治療費用/有效病人個體化用藥降低結(jié)腸直腸癌治療費用–我國西妥昔臨床用法：每周注射一次。初始量第一周400mg/m2，隨后每周250mg/m2。按中國人平均體表面積計算，第一次用7瓶（100毫克/瓶），以后每次用4瓶。4400元/瓶。首次量：4400×7=30800元；其后每次：4400×4=17600元。西妥昔停用指針為腫瘤進展（藥物治療無效，病情惡化）。西妥昔治療患者腫瘤無進展中位時間為16周，也即注射16次，合計費用為294800元。K-ras基因突變患者可平均節(jié)約30萬元。Hanetal.JClinOncology23(11),2006MutationWilt-typeMutationWilt-typeEGFR主要功能突變:19號外顯子：Glu746-Ala750缺失21號外顯子：Leu858Arg攜帶EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者對吉非替尼(gefitinib,TKI)療效更好19-21外顯子突變純合子19-21外顯子突變雜合子19-21外顯子野生純合子用TKI(gefitinib)治療用TKI(gefitinib)治療不用TKI(gefitinib)治療ECFR檢測根據(jù)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因型應(yīng)用吉非替尼(gefitinib,TKI)售價：550元/片。每天口服藥物費用550元，每月費用16500元?；驒z測EGFR無突變患者可節(jié)省1-6個月的藥費：16500元至99000元。個體化用藥降低非小細(xì)胞肺癌治療費用高血壓病n=422CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389ArgCYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly隨機分兩組CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389ArgCYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly25mg,bid12w125mg,bid12w25mg,bid12w50mg,bid12wn=14n=100n=104n=N=14n=91n=104常規(guī)治療個體化治療美托洛爾治療高血壓的個體化用藥A1A2A3B1B2B3前瞻性美托洛爾治療高血壓的個體化用藥研究根據(jù)CYP2D6和1受體基因型分組傳統(tǒng)治療組個體化治療組組別劑量組別劑量代謝中+反應(yīng)強代謝低+反應(yīng)強/中A1(n-14)25mgbidB1(n=14)12.5mgbid代謝強+反應(yīng)強/中代謝中+反應(yīng)中代謝弱+反應(yīng)弱A2(n=100)B2(n=91)25mgbid代謝強/中+反應(yīng)弱A3(n=104)B3(n=99)50mgbidA,常規(guī)治療B,個體化治療02468101214161820⊿SBP⊿DBPBloodpressuredecrease(mmHg)P=0.118P=0.009A1+A3B1+B3024681012141618⊿SBP⊿DBPBloodpressuredecrease(mmHg)

P=0.027P=0.001LiuJandZhouHH,2008美托洛爾治療高血壓的個體化用藥根據(jù)CYP26和1受體基因型調(diào)整劑量的個體化治療比均使用相同劑量的常規(guī)治療有更顯著的降壓療效；兩組中相同的基因型（A1與B1;A3與B3）,使用了相同的不同的劑量，在根據(jù)基因性選擇藥物的個體化治療組有比常規(guī)治療組有更顯著的降壓療效* ⊿SBPP=0.014vsA2;§ ⊿DBPP=0.014vsA2;

?⊿DBPP=0.034vsA2;

常規(guī)治療A組中，不同基因型使用同一劑量有不同的降壓療效20–16–12–8–4–0–BloodPressureDecrease(mmHg)

A1A2A3SBPDBP*§?25mg,bid美托洛爾治療高血壓的個體化用藥A、B兩組相同基因型（A3和B3），分別應(yīng)用25和50mg，有不同的降壓療效

*P<0.05§P<0.01BPReduction(mmHg)20–15–10–5–0–

*§B350mg,bidA325mg,bidSBPDBP美托洛爾治療高血壓的個體化用藥基因?qū)蛐椭委熃M(12.5mgbid)舒張壓降低顯著高于常規(guī)治療組(25mgbid)

*20–15–10–5–0–

B112.5mg,bidA125mg,bidBPReduction(mmHg)SBPDBP風(fēng)險分析篩選/診斷個體化醫(yī)學(xué)預(yù)測監(jiān)測發(fā)病易感遺傳缺陷預(yù)后早期查出預(yù)測可能的發(fā)病過程預(yù)測對藥物的可能反應(yīng)監(jiān)測藥物反應(yīng)和發(fā)病反復(fù)健康狀態(tài)無癥狀疾病狀態(tài)慢性疾病/接受治療狀態(tài)合理治療的適應(yīng)病人分層/治療選擇有癥狀疾病狀態(tài)個體化醫(yī)學(xué)-基因組學(xué)醫(yī)學(xué)-21世紀(jì)醫(yī)學(xué)針對每個個體的基因譜，進行個體化的終身疾病檢測、預(yù)防和治療預(yù)警(Predictive)

疾病概率史-DNA序列定期體檢和血液帶白參數(shù)檢測預(yù)防(Preventive)

生活方式的改變和避免危險因素疫苗重點在療養(yǎng)個體化治療(Personalizedtherapy)

根據(jù)個體的獨特遺傳變異,選擇合適藥物和治療方案開發(fā)針對獨特遺傳變異人群的藥物參與(Participatory)

病人了解疾病并參與用藥選擇個體化用藥新的醫(yī)學(xué)模式:個體化治療（PersonalizedTherapy），根據(jù)分子診斷提出治療方案診斷分子診斷-預(yù)測反應(yīng)治療理想反應(yīng)打破試誤醫(yī)學(xué)的循環(huán)個體化用藥-個體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域病人A藥ADRB藥循證醫(yī)學(xué)病人分子診斷ADR目標(biāo)藥個體化用藥健康體系循證醫(yī)學(xué)個體化用藥療效不同-浪費資源和時間常見和不可預(yù)知的藥物不良反應(yīng)量體裁衣治療提高療效，減少不良反應(yīng)把“試誤醫(yī)學(xué)”當(dāng)做標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療模式是不完善的舊的醫(yī)學(xué)模式:反復(fù)嘗試，不斷摸索-“試誤醫(yī)學(xué)”（TrialandErrorMedicine）個體化用藥循證醫(yī)學(xué)：以群體數(shù)據(jù)為依據(jù)，對個體來說，仍為反復(fù)嘗試，不斷摸索，達到理想治療的過程生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)2EGFR表達等1Panitumab（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過表達1西妥昔單抗4費城染色體陽性反應(yīng)等1達沙替尼bFDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異要求檢測推薦檢測有報告生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環(huán)障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環(huán)氧化還原酶(VKORC1)變異

2華法林12家族性高脂蛋白血癥

LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異2*.在危險人群中檢測生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥15C-KIT表達3伊馬替尼甲磺酸16PML/RAR()表達(維甲酸受體反應(yīng)/無反應(yīng))3維甲酸17UGT1A1變異等3尼羅替尼18CYP2C19突變3伏立康唑19CYP2C9突變3塞來昔布20CYP2D6變異3托莫西汀

21CYP2D6和其他變異3鹽酸氟西汀22第五對染色體長臂間隙基因缺損3來那度胺23DPD缺損3卡培他濱24EGFR表達3埃羅替尼25EGFR表達等3吉非替尼（頭頸癌）26G6PD缺損等3伯氨喹27NAT變異3異煙肼，馬利蘭28費城染色體陽性反應(yīng)者3馬利蘭FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異藥品說明書FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性基因藥物（具有相似劑量調(diào)整的藥物）CYP2C19伏立康唑、奧美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達嗪、普羅替林、可待因

DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1華法林檢測方法的發(fā)現(xiàn)、確證和臨床應(yīng)用提出生物靶標(biāo)假說建立原型分子的分析方法確證候選生物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用分析方法在臨床確證獲選靶標(biāo)方法的精確性與開展體外診斷試驗試驗方法獲得批準(zhǔn)取證確證向?qū)嶒炇彝茝V審核結(jié)果的一致性市場臨床/實驗室培訓(xùn)臨床常用治療窗較窄超過治療窗用藥風(fēng)險增大藥物反應(yīng)個體差異大沒有替代藥物可選需要PGx干預(yù)施行個體化治療的藥物男，56歲，高血壓，職員美托洛爾20mgbid;高血壓和交感神經(jīng)高反應(yīng)控制差基因檢測：1-Gly389Gly用藥指導(dǎo)：增大180%美托洛爾的劑量40mgbid;高血壓和交感神經(jīng)高反應(yīng)得到很好控制個案舉例個體化藥物治療臨床服務(wù)廣東福建安徽北京江西陜西重慶目標(biāo)把藥物基因組學(xué)的知識的普及和應(yīng)用納入公眾健康決策過程擴展發(fā)展中國家的遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)知識運用遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)為人們提供醫(yī)療服務(wù)為遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)研究提供地區(qū)性基礎(chǔ)設(shè)施和平臺涉及104個國家,覆蓋78%世界人口104PGENIcountries;78%ofworldpopulationPGENIInternationalCenters結(jié)論個體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)個體對特定疾病的易感性的基因變異而施行的早期預(yù)警、預(yù)防和一旦發(fā)病后根據(jù)藥物相關(guān)基因的變異實行個體化藥物治療。個體化治療是根據(jù)每個病人的遺傳結(jié)構(gòu)實行分子診斷，選擇合適的藥物和劑量，優(yōu)化治療方案，是個體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域；藥物安全性是病人從個體化用藥首先受益的領(lǐng)域；惡性腫瘤是目前呼喚和最需要個體化藥物治療的一類疾病；癌癥靶向藥物治療的個體化用藥就是一個典型的成功例子；當(dāng)前，雖然不是所有的藥物都能實行基因?qū)虻膫€體化治療，對于前藥、安全藥物濃度范圍窄、以及作用靶點是重要分子或途徑的藥物個體化治療已經(jīng)有顯著臨床應(yīng)用意義；個體化用藥還是處于初始階段，為了推進個體藥物治療，在技術(shù)層面上需要更多大樣本、多中心、多因素、多基因的臨床試驗；同時也需要更精確、方便、低廉、快速的分子診斷技術(shù)和檢測方法?？萍疾克幬锘蚪M學(xué)創(chuàng)新技術(shù)服務(wù)平臺臨床前藥物代謝動力學(xué)技術(shù)平臺

天然藥物篩選與安全性評價相關(guān)藥物基因組應(yīng)用技術(shù)平臺

新藥臨床研究與遺傳變異相關(guān)藥物安全性評價關(guān)鍵技術(shù)平臺

個體化藥物治療基因檢測試劑盒研發(fā)與臨床應(yīng)用技術(shù)平臺

重大疾病關(guān)聯(lián)分析與藥物基因組學(xué)研究技術(shù)平臺

藥物基因組應(yīng)用技術(shù)平臺藥物靶點發(fā)現(xiàn)藥物靶點確證先導(dǎo)化合物篩選化合物庫篩選上市先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前研究臨床試驗I/II/III期藥物基因組學(xué)遺傳藥理學(xué)基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)、克隆表型分析（轉(zhuǎn)基因、基因敲除）

確定靶點（疾病模型）確定先導(dǎo)化合物評價ADMET優(yōu)化設(shè)計臨床前研究臨床研究選擇更多、更好、針對性的靶點提高臨床試驗精確性預(yù)測效應(yīng)和ADR針對特殊治療人群藥物基因組學(xué)已全面介入新藥研發(fā)的全過程鑒定靶標(biāo)克隆編碼靶標(biāo)的基因新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和新藥開發(fā)以重組方式表達靶標(biāo)合成優(yōu)化的先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物應(yīng)用抑制劑篩選重組靶標(biāo)靶標(biāo)晶體結(jié)構(gòu)和靶標(biāo)/抑制劑復(fù)合物

臨床前試驗毒性和PK研究病人或動物模型功能基因組學(xué)全長cDNA文庫、基因表達譜蛋白質(zhì)組及序列、蛋白質(zhì)間相互作用應(yīng)用PGx發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開發(fā)新藥之六步敲除/轉(zhuǎn)基因小鼠功能基因組學(xué)、基因表達譜蛋白質(zhì)組學(xué)、表達譜

與蛋白質(zhì)序列抗體、RNAi等抑制劑建立化合物/天然物文庫供高通量分析組合化學(xué)重組蛋白之細(xì)胞表現(xiàn)系統(tǒng)。藥物設(shè)計、制劑

PK/PD,DNA芯片動物細(xì)胞水平藥理學(xué)評價生物信息學(xué)：藥物模擬、虛擬篩選藥效、藥理、藥代、安全性評價表達譜分析、蛋白質(zhì)相互作用患者基因檢查與分層有效/無效者SNP譜表達譜分析比較發(fā)現(xiàn)疾病基因及靶點鑒定疾病基因及靶點化合物高通量篩選先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前試驗臨床試驗1ststep：探討疾病基因及其靶分子：(a)所用材料：(1)患病者及疾病模型動物；(2)功能基因組學(xué)；(3)全長cDNA文庫；(4)基因表達譜；(5)蛋白質(zhì)組分析。(b)生物信息學(xué)：(1)表達譜(如芯片)分析；(2)蛋白質(zhì)序列分析；(3)蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用之預(yù)測。2ndstep：鑒定疾病基因(a)蛋白質(zhì)組學(xué)：(1)敲除小鼠；(2)蛋白過度表達；(3)功能基因組學(xué)；(4)轉(zhuǎn)基因小鼠分析；(5)抗體、RNAi等抑制劑；(6)基因表達譜；(7)蛋白質(zhì)組之分析。(b)生物信息學(xué)：(1)表達譜(如芯片)分析；(2)蛋白質(zhì)序列分析；

。3rdstep：高通量篩選(a)(1)建立化合物文庫供高通量分析；(2)組合化學(xué)；(3)建立天然物文庫供高通量篩選分析；(4)制造重組蛋白之細(xì)胞表現(xiàn)系統(tǒng)。(b)生物信息學(xué)及化合信息學(xué)包括：化合物數(shù)據(jù)庫，高通量數(shù)據(jù)庫及組合化學(xué)等等。應(yīng)用PGx發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開發(fā)新藥之六步4thstep：先導(dǎo)化合物優(yōu)化(a)(1)藥物設(shè)計；(2)藥理藥效；(3)藥代；(4)DNA芯片由動物細(xì)胞水平進行藥理學(xué)評價；(5)代謝研究及制劑加工。(b)生物信息學(xué)：(1)藥物模擬（drugsimulation）；(2)虛擬篩選（virtualscreening）：例如癌細(xì)胞靶點有16種蛋白質(zhì)，由35億分子於5~6個月，找到幾種化合物可抑制癌細(xì)胞生長。5thstep：臨床前試驗(a)藥效藥理：(1)藥物狀態(tài)，(2)毒性等安全試驗。(b)生物信息學(xué)：(1)預(yù)測蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)相互作用；(2)表達譜分析。6thstep：臨床試驗(a)(1)患者之基因檢查；(2)臨床試驗設(shè)計；(3)藥效評價(有效者及無效者，根據(jù)SNP分層分析)；(4)表達譜及藥物間之差異；(5)選擇患者；(6)安全性評價。(b)生物信息學(xué)：表達譜之分析。新藥上市應(yīng)用PGx發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開發(fā)新藥之六步1. 以基因蛋白質(zhì)之結(jié)構(gòu)尋找靶標(biāo)藥物2.

以DNA芯片分析基因表達的變化，研究靶標(biāo)藥物3.

以蛋白質(zhì)生物芯片﹙proteinbiochip﹚分析與蛋白質(zhì)結(jié)合分子之靶標(biāo)藥物4.

個體化藥物（Order/Tailored-made藥物：因個人SNP差異引起的藥物反應(yīng)差異而開發(fā)的適合個人的藥物應(yīng)用PGx開發(fā)新藥的主要策略應(yīng)用PGx開發(fā)新藥的策略根據(jù)靶標(biāo)結(jié)構(gòu)篩選與其結(jié)合的候選藥物：靶標(biāo)如為細(xì)胞因子或生長因子的受體時，與其結(jié)合?？梢种萍?xì)胞因子或生長因子的信號傳導(dǎo)；與細(xì)胞核內(nèi)受體結(jié)合的藥物，可調(diào)控代謝。目前特別對功能末期的孤兒受體（orphanreceptor，其配體結(jié)構(gòu)不明）的配體最受關(guān)注。以DNA芯片分析表達譜開發(fā)新藥：由芯片法分析正常人與病人的基因表達差異，探討討病人所具有的之有特異性的基因轉(zhuǎn)錄組(transcriptome)的抑制或活化作用，如化合物能抑制基因的轉(zhuǎn)錄，對基因有調(diào)控作用時，即可能成為治療疾病的藥物。用蛋白芯片對靶分子的高通量分析：用各種化合物點在芯片上，其上再加擬探討之酶。於芯片之化合物上，如有蛋白質(zhì)量合即該化合物有可能為可抑制該酶之藥物。根據(jù)SNPs開發(fā)個體化治療藥物（Tailor-medemedicines).52核賽汀(Herceptin)-人源化單抗-個體化藥物乳腺癌細(xì)胞核賽汀治療效應(yīng)：癌細(xì)胞死亡25%HER2+乳腺癌病人Her2+：核賽汀作用靶標(biāo)Her2受體(人表皮生長因子受體2)53核賽汀(Herceptin)-源化單抗-個體化藥物乳腺癌細(xì)胞核賽汀治療效應(yīng)：NOHer2-：核賽汀無作用靶標(biāo)25%HER2+乳腺癌病人(1)曲妥株單抗與HER2陽性的癌細(xì)胞結(jié)合，刺激機體免疫系統(tǒng)，使循環(huán)中的自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對腫瘤的識別能力增強機體免疫系統(tǒng)的自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞(2)曲妥株單抗還可拮抗生長因子對腫瘤細(xì)胞的調(diào)控，終止腫瘤細(xì)胞的生長和分化不用曲妥株單抗，癌細(xì)胞繼續(xù)生長和分化HER2陽性癌細(xì)胞核賽汀(Herceptin)-人源化單抗-個體化藥物FDA與藥物基因組學(xué)2002:提出PGx是資料提交的‘安全港’概念2003:發(fā)布藥企提交資料指導(dǎo)原則草稿

2004:PGx被確認(rèn)為FDA通向未來的“重要途徑”中的關(guān)鍵機會多專業(yè)PGx評估小組組成.FDA受理“自主基因組學(xué)數(shù)據(jù)的提交(VoluntaryGenomicDataSubmission,VGDS)”2005設(shè)立基因組網(wǎng)站:/cder/genomics藥企指導(dǎo)原則最終規(guī)定發(fā)布被撤出市場的藥物適用癥毒性相關(guān)基因突變阿洛司瓊（Alosetron）腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎SLC6A4(羥色胺轉(zhuǎn)運體)阿司咪唑（Astemizole）變態(tài)反應(yīng)QT延長CYP2J2,西立伐他?。–erivastin）高脂血癥橫紋肌溶解CYP2C8,SLCO1B1(陰離子轉(zhuǎn)運體1B1)西沙必利（Cisapride）胃十二指腸返流QT延長SCN5A(鈉離子通道亞單位基因),KCNQ1右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺動脈高壓CYP2D6,BMPR2(骨形態(tài)發(fā)生蛋白II型受體)羅非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛心臟猝死UDP-葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶:UGT2B7,UGT2B15特非那定（Terfenadine）變態(tài)反應(yīng)QT,扭轉(zhuǎn)型室速KCNQ1(鉀離子通道基因)地來洛爾（Dilevalol）高血壓肝毒性UGT(2001,UK)舍吲哚(Sertindole)精神分裂癥QT,扭轉(zhuǎn)型室速KCN

(1998,UK)特羅地林（Terodiline）尿失禁扭轉(zhuǎn)型室性心動過速CYP2C19(1991,UK)1990-基因變異致嚴(yán)重毒性而從市場撤出的藥物PGx可避免新藥的臨床毒性和市場召回開發(fā)費用(M=百萬美元)NoPGx:$324M

WithPGx:$245M54413816031Pre-ClinPhase1Phase2Phase3Phase4FromOxagen2730489445PGx可降低新藥研發(fā)費用和開發(fā)周期DatafromCMRInternationalInstituteforRegulatoryScience2003各期臨床試驗中遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用確定新靶點（9）靶點多態(tài)性（13）ADR分層研究（7）PK/PD分層研究（12）藥物有效性

分層研究（9）藥物作用機制（13）I期II期III期IV期0123456789PGx在新藥研發(fā)中的作用根據(jù)病人的遺傳變異（基因型）分層，研究不同遺傳變異的病人的PK、治療效應(yīng)和安全性評估藥物代謝酶不同基因型/表型的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，以便預(yù)估劑量尋找PK極端值、毒性、有效和無效受試者的遺傳差異，發(fā)現(xiàn)有意義的基因變異的結(jié)構(gòu)和功能對嚴(yán)重的和不能解釋的不良反應(yīng)尋求遺傳方面的解釋臨床試驗受試者均應(yīng)留DNA標(biāo)本以備必須的PGx研究建立已知DMEs基因型的受試者庫，以備具多態(tài)性特征的DME特異性底物（試驗藥物）時用t1/2,hr1020304050地昔帕明PK參數(shù)CYP2D6*6/*9基因型鑒定可提高臨床試驗準(zhǔn)確性和解釋逸出值不含CYP2D6PM(2無效等位基因)；發(fā)現(xiàn)一個逸出值者，屬PM；具*6無效等位基因和酶活性降低的*9等位基因；

預(yù)期*9基因型發(fā)生率為0.4%EMPM3533801400中心1中心2中心3受試者例數(shù)100?80?60?40?20?0?任一中心對CYP2D6底物的耐受性可能作出錯誤結(jié)論任一中心獲得的PK參數(shù)或三中心合并的參數(shù)均不符合白人和中國人總體人群CYP2D6代謝底物(propafenone)多中心I期臨床試驗中心T1/2(小時)平均血漿濃度(ng/ml/mg日劑量)口服清除率(ml/min)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(%)14.52.10.90.41048131212%26.93.21.40.4142689616%313.248.02.20.57644847%CYP2D6代謝底物(propafenone)多中心I期臨床試