腫瘤的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

關(guān)于腫瘤的病理生理學(xué)基礎(chǔ)第1頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五腫瘤(tumor)Carcinoma癌Sarcoma

肉瘤Leukemia白血病良性惡性癌癥(cancer)第2頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五惡性腫瘤:人類死亡的第一或第二元兇現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的重要挑戰(zhàn)之一兒童腫瘤發(fā)病率在逐漸升高。在5-10歲兒童中，惡性腫瘤在造成死亡病種中排名第一位。提高腫瘤防治水平和尋找治療腫瘤的新方法已成為科學(xué)家和臨床醫(yī)學(xué)家所面臨的最大挑戰(zhàn)。第3頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五多因素、多步驟第4頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五第一節(jié)腫瘤病因?qū)W第5頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五PottP(1775):VolkmanandBell(1870’s):Rehn(1880’s):YamagiwaandIchikawa(1915):CookJames(1933):Chemicalcarcinogen童年時(shí)當(dāng)過(guò)煙囪清掃工的男性患陰囊癌的比率增高長(zhǎng)期與石蠟油和焦油接觸的工人易患皮膚癌接觸苯胺的工人發(fā)生泌尿道膀胱腫瘤反復(fù)用煤焦油涂擦兔耳成功地誘發(fā)了皮膚癌證明多種化學(xué)致癌物(Benzopyrene)與動(dòng)物腫瘤的關(guān)系一、化學(xué)致癌因素第6頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五PottP(1775):VolkmanandBell(1870’s):Rehn(1880’s):YamagiwaandIchikawa(1915):CookJames(1933):ChemicalcarcinogendirectindirectPro-carcinogenβ-丙內(nèi)酯、硫酸二甲酯、氮芥、溶肉瘤素、亞硝酸胺類、二（氯甲）醚等巴豆油、糖精、苯巴比妥多環(huán)芳香烴、芳香胺類、亞硝胺、黃曲霉素進(jìn)入機(jī)體后，無(wú)需代謝活化即有致癌作用的化學(xué)致癌物

單獨(dú)作用無(wú)致癌作用，但對(duì)其它致癌物具有促進(jìn)作用進(jìn)人體內(nèi)后，必需經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝活化，才具致癌作用第7頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五IndirectCarcinogenprecarcinigenProximatecarcinigenUltimatecarcinigen前致癌物未經(jīng)代謝活化的、不活潑的間接致癌物

近致癌物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)性質(zhì)活潑、壽命極短的致癌物

終致癌物帶正電荷的親電子物質(zhì)第8頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五IndirectCarcinogenprecarcinigenProximatecarcinigenUltimatecarcinigenCytochromeP-450(CYP):phaseIenzymesactbyaddingOatomontothesubstrateinduciblebypolycyclicaromaticandchlorinatedhydrocarbons.多環(huán)芳烴類和氯烴largelyresponsibleforthemetabolicactivationanddetoxication.解毒PhaseIIenzymes:actonoxidizedsubstratesMethyltransferases（甲基轉(zhuǎn)移酶）,acetyltransferases,（乙?；D(zhuǎn)移酶）

glutathionetransferases（谷

胱苷肽轉(zhuǎn)移酶）uridine5‘-diphosphoglucuronosyltransferases,5’UDP葡萄糖醛?；D(zhuǎn)移酶Sulfotransferases(磺基轉(zhuǎn)移酶）,nicotinamide-adeninedinucleotide(NAD)-andnicotinamide-adeninedinucleotidephosphate(NADP)-dependentalcohol,aldehydeandsteroiddehydrogenases,quinonereductases,NADPHdiaphorase（NADPH黃遞酶）,azoreductases（偶氮基還原酶）,aldoketoreductases,transaminases氨基轉(zhuǎn)移酶）,esterases（酯酶）,andhydrolases（水裂解酶）.第9頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五IndirectCarcinogenprecarcinigenProximatecarcinigenUltimatecarcinigencarcinogen

DNAadducts第10頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五常見的化學(xué)致癌物間接致癌物1.多環(huán)芳烴存在于石油、煤焦油中2.芳香胺類：乙萘胺、聯(lián)苯胺3.亞硝胺類：腌制的食品——胃腸道癌4.真菌毒素：黃曲霉毒素——肝癌直接致癌物主要是烷化劑和?；瘎┑?1頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五MetabolicactivationTobacco-specificnitrosamines,TSNAAromaticaminesDNAdamagedetoxicationDNArepairmalignant代謝激活速率高而代謝解毒率低或DNA修復(fù)功能低下的個(gè)體腫瘤易感性高

TobaccoPolycyclicarimatichydrocarbon,PAH(多環(huán)芳烴類第12頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五二、物理因素

紫外線、電離輻射等第13頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五EllermannandBang(1905,丹麥):chickenleukemiaRous(1911，美國(guó)):Roussarcomavirus(RSV)Shope(1933):Burkitt(1962):viruslymphomaEpsteinandbarr(1964):EBvirusviruscarcinogenDNAvirusRNAvirus用無(wú)細(xì)胞的濾液首次證實(shí)病毒與惡性腫瘤有病因?qū)W上的關(guān)系用濾液成功地誘發(fā)了雞的肉瘤

將病毒所致的野兔乳頭狀瘤進(jìn)行皮下移植實(shí)驗(yàn)，發(fā)生浸潤(rùn)性鱗癌發(fā)現(xiàn)病毒可以引起淋巴瘤在Burkitt淋巴瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)EB病毒三、病毒第14頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五DNAvirus與動(dòng)物或人類腫瘤有關(guān)的致瘤性DNA病毒：病毒的核心是由DNA和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體

DNA病毒一般沒(méi)有細(xì)胞內(nèi)同源物乳-多-空病毒類巨細(xì)胞病毒類猴空泡病毒類乙型肝炎病毒類EB病毒HPV16、HPV18E6、E7基因

病毒的致癌作用發(fā)生在病毒進(jìn)入細(xì)胞后復(fù)制的早期階段，相關(guān)的瘤基因多整合至宿主細(xì)胞DNA上。共同特征：某些NDA病毒在染色體上的定位具有傾向性，往往表現(xiàn)為累及多個(gè)染色體的位點(diǎn)，可能涉及到染色體的脆性部位和原瘤基因的位點(diǎn).SV40

大T抗原基因

X基因

第15頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五retrovirusRNALTRgagpolenvLTRRNAvirusRNA第16頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五provirus第17頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五Acutelytransformingretroviruses

canrapidlycausetumorswithindaysafterinjection.Theseretrovirusescanalsotransformcellculturestotheneoplasticphenotype.Chronicorweaklyoncogenicretrovirusescancausetissue-specifictumorsinsusceptiblestrainsofexperimentalanimalsafteralatencyperiodofmanymonths.Althoughweaklyoncogenicretrovirusescanreplicateinvitro,thesevirusesdonottransformcellsinculture.第18頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五種族分布差異家族聚集現(xiàn)象遺傳缺陷遺傳因素流行病學(xué)分析家系分析細(xì)胞遺傳學(xué)研究分子遺傳學(xué)研究染色體水平分子/基因水平第19頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五Retinoblastoma

themostcommonintraocularcancerinchildrenIncidence：1of13,500-25,000livebirthsSites:unilateral(20%hereditary),bilateral(allhereditary)Onsettime:Bilateral-12m,unilateral-18m,Most(90%):<3yChromosomalmechanismswhichresultinlossofheterozygosityforallelesattheretinoblastomapredisposition(RB1)locusKnudson：第20頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五遺傳性腫瘤綜合征具有惡變傾向的癌前病變（多發(fā)性、良性）Li-Fraumeni綜合征：易發(fā)軟組織腫瘤、乳腺癌、腦瘤遺傳基礎(chǔ)：P53基因生殖細(xì)胞突變遺傳易感基因第21頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五第二節(jié)腫瘤的發(fā)病學(xué)第22頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五一、癌基因（Oncogene)）Oncogenes

areessentialforhumanlifeactivity,whosenormalfunctionistocontrolcellulargrowthanddifferentiation/apoptosisor,indifferentterms,cellbirthandcelldeath.Correspondingly,theirstructuraland/orfunctionalalterationsleaduncontrolledcellulargrowthandabnormaldifferentiation/apoptosis第23頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五概念是指能在體外引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化、在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的基因，它是細(xì)胞內(nèi)總體遺傳物質(zhì)的組成部分.

癌基因可以分成兩大類：一類是病毒癌基因，指逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因組里帶有可使受病毒感染的宿主細(xì)胞發(fā)生癌變的基因，簡(jiǎn)寫成V-Onc；另一類是細(xì)胞癌基因，簡(jiǎn)寫成c—onc，又稱原癌基因(proto-oncogene)，這是指正常細(xì)胞基因組中，一旦發(fā)生突變或被異常激活后可使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。癌基因又被稱為轉(zhuǎn)化基因(transforminggene)，可將已建株的NIH3T3小鼠成纖維細(xì)胞或其他體外培養(yǎng)的哺乳類細(xì)胞，轉(zhuǎn)化成為腫瘤細(xì)胞。目前已識(shí)別的原癌基因有100多個(gè)。命名一般用3個(gè)斜體小寫字母命名，如src,ras等，根據(jù)最早發(fā)現(xiàn)感染動(dòng)物后能誘發(fā)腫瘤的RNA病毒的縮寫來(lái)表示

第24頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五分類介紹(1)src家族：src、abl、fgr、fes、yes、fps、lck、kek、fym、lym、lyn、tkl

產(chǎn)物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶(TyrosineProteinKinase)活性，定位于胞膜內(nèi)面或跨膜分布。第25頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五(2)ras家族：H-ras、K-ras、N-ras編碼的蛋白質(zhì)都是P21，位于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)面，P21可與GTP結(jié)合，有GTP酶活性，是信息傳導(dǎo)的“開關(guān)”；(3)myc家族：c-myc、N-myc、L-myc、fos

編碼核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白(DNAbindingprotein)，有直接調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作用；第26頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五(4)sis家族：sis

編碼P28與人血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)結(jié)構(gòu)十分相似，能剌激間葉組織的細(xì)胞分裂繁殖(5)myb家族：myb、myb-ets

編碼核蛋白，能與DNA結(jié)合，為核內(nèi)的一種轉(zhuǎn)錄因子第27頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五激活的機(jī)制

（一）病毒DNA整合插入當(dāng)逆轉(zhuǎn)錄病毒的長(zhǎng)末端重復(fù)序列(含強(qiáng)啟動(dòng)子和增強(qiáng)子)插入原癌基因附近或內(nèi)部時(shí)，啟動(dòng)下游基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致癌變。（二）染色體異常染色體易位、重排，導(dǎo)致原來(lái)無(wú)活性的原癌基因移至強(qiáng)啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而活化，或消除基因領(lǐng)地效應(yīng)；基因缺失

（三）基因擴(kuò)增原癌因擴(kuò)增是原癌基因數(shù)量的增加或表達(dá)活性的增加，產(chǎn)生過(guò)量的表達(dá)蛋白也會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

（四）基因突變?cè)┗蛟谏渚€或化學(xué)致癌劑作用下，可能發(fā)生單個(gè)堿基的替換——點(diǎn)突變，從而改變了表達(dá)蛋白的氨基酸組成，造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變異。第28頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五（五）DNA甲基化程度降低

DNA分子上某些堿基的甲基化能夠增加雙螺旋的穩(wěn)定性，抑制基因的啟動(dòng)和轉(zhuǎn)錄。一些致癌物可抑制或滅活甲基轉(zhuǎn)移酶，使細(xì)胞內(nèi)源性的c-onc去甲基化，結(jié)果c-onc活化，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。（六）染色質(zhì)非組蛋白改變非組蛋白為染色質(zhì)的組成成分，對(duì)基因的表達(dá)起著重要的調(diào)控作用，腫瘤細(xì)胞的非組蛋白含量增高。第29頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五產(chǎn)物與功能原癌基因編碼的蛋白與細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控的許多因子有關(guān)，這些因子參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化途徑上環(huán)節(jié)的調(diào)控。將癌基因表達(dá)產(chǎn)物按其在細(xì)胞信號(hào)傳遞系統(tǒng)中的作用分成以下四類：1.細(xì)胞外的生長(zhǎng)因子細(xì)胞外信號(hào)包括：生長(zhǎng)因子、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、藥物等，它們作用于細(xì)胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細(xì)胞內(nèi)，再通過(guò)多種蛋白激酶活化，對(duì)轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行磷酸化修飾，引發(fā)一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活。例如，sis基因編碼產(chǎn)物2.跨膜的生長(zhǎng)因子受體另一類原癌基因的產(chǎn)物為跨膜受體，它能接受細(xì)胞外的生長(zhǎng)信號(hào)并將其傳入胞內(nèi)?？缒どL(zhǎng)因子受體有胞質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū)域，并具有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。例如C-Src、C-abl，另一些癌基因所編碼的激酶不是在酪氨酸上磷酸化，而是使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。通過(guò)這種磷酸化作用，使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加激酶對(duì)底物的活性，加速生長(zhǎng)信號(hào)在胞內(nèi)的傳遞。第30頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五3.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子

細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)體生長(zhǎng)信號(hào)到達(dá)細(xì)胞后，借助一系列胞內(nèi)信息傳遞體系，將接受的生長(zhǎng)信號(hào)由胞內(nèi)傳至核內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。胞內(nèi)信號(hào)傳遞體系成員多是原癌基因的成員，或通過(guò)這些基因產(chǎn)物的作用影響第二信使。例如，非受體酪氨酸激酶(c-crl、c-bal等)，絲/蘇氨酸激酶(c-ras，c-mas)，ras蛋白(H-ras、K-ras和N-ras等)及磷脂酶(crk產(chǎn)物)。4.核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子已知某些癌基因表達(dá)蛋白(如myc、fas等)定位于細(xì)胞核內(nèi)，它們能與靶基因的調(diào)控元件結(jié)合直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性起轉(zhuǎn)錄因子作用。這些蛋白通常在細(xì)胞受到生長(zhǎng)因子刺激時(shí)迅速表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分裂過(guò)程。c-fos是一種即刻早期反應(yīng)（立早）基因。在生長(zhǎng)因子、佛波酯、神經(jīng)遞質(zhì)等作用下，c-fos能即刻、短暫表達(dá)，作為傳遞信息的第三信使。第31頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子受體信號(hào)傳遞分子轉(zhuǎn)錄因子第32頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五MechanismsofOncogeneActivation

ORFRSProto-oncogeneORFRSORFRSORFRSmutationamplificationORFRSRSRe-arrangementdeletionPointmutationRas15-20%K-rasN-rasH-rascarcinomas30%:lungadenocarcinomas50%coloncarcinomas90%:pancreaticcarcinomasBloodmalignanciesExon12insersion第33頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五細(xì)胞癌基因的分類及功能（表1）

類別癌基因同源的細(xì)胞基因蛋白激酶類1.跨膜生長(zhǎng)因子受體erbBEGF受體

neu(erb-2、HER-2)EGF受體相似物

fms、ras、kit、ret、seaM-CSF受體2.膜結(jié)合的酪氨酸蛋白激酶

src族(src、fgr、yes、lck、nck、

fym、fes、fps、lym、tkl)abl3.可溶性酪氨酸蛋白激酶met、trk4.胞漿絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶

raf(mil,mht)、mas、cat、pl-15.非蛋白激酶受體mas血管緊張素受體

erb甲狀腺激素受體第34頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五細(xì)胞癌基因的分類及功能（表2）

類別基因同源的細(xì)胞基因信息傳遞蛋白類與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白

H-ras、K-ras、N-ras生長(zhǎng)因子類

sis

PDGF-2int-2

FGF同類物核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子

c-myc、N-myc、L-myc

轉(zhuǎn)錄因子

fos、jun

轉(zhuǎn)錄因子AP-1第35頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五二、抑癌基因

（tumorsuppressorgene

）（antioncogene）如果其功能失活或出現(xiàn)基因缺失、突變等異常，將導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化而形成腫瘤。

這類基因作為細(xì)胞的剎車而起作用。它們編碼的蛋白能夠抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，阻止細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變。第36頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五抑癌基因的生物學(xué)功能與癌基因相反，是機(jī)體細(xì)胞在生長(zhǎng)、增殖、分化和凋亡等生命過(guò)程中的負(fù)調(diào)控信號(hào)。確定一種抑癌基因在理論上需符合三個(gè)基本條件：①該基因在與惡性腫瘤組織相對(duì)應(yīng)的正常組織中必需正常表達(dá)；②惡性腫瘤中這種基因應(yīng)有功能失活、結(jié)構(gòu)改變或表達(dá)缺陷；③將這種基因的野生型導(dǎo)入基因異常的腫瘤細(xì)胞內(nèi)，可部分或全部逆轉(zhuǎn)腫瘤的惡性表型。第37頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五常見的某些抑癌基因名稱染色體定位相關(guān)腫瘤作用P5317p多種腫瘤編碼P53蛋白

Rb13q14視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肺癌編碼P105Rb1蛋白肌肉瘤、乳癌

P169p21黑色素瘤編碼P16蛋白

APC5q21結(jié)腸癌可能編碼G蛋白

DCC18q21結(jié)腸癌編碼表面糖蛋白

NF17q12.2神經(jīng)纖維瘤GTP酶激活劑

NF222q神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤連接膜與細(xì)胞骨架

VHL3p小細(xì)胞肺癌、宮頸癌轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白

WT111p13腎母細(xì)胞瘤編碼鋅指蛋白第38頁(yè)，共49頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)40分，星期五遺傳性腫瘤發(fā)病早，腫瘤表現(xiàn)為多發(fā)性或雙側(cè)性散發(fā)性腫瘤發(fā)病遲，腫瘤表現(xiàn)為單發(fā)性或單側(cè)性Knudson：

twohithypothesis

第39頁(yè)，共49頁(yè)，2022年