腫瘤放化療后粒細(xì)胞減少的預(yù)防管理

腫瘤放化療后粒細(xì)胞減少的預(yù)防管理第1頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五

中性粒細(xì)胞減少是腫瘤放療和化療中常見(jiàn)的不良反應(yīng)，是引起化療延遲和減量的首要原因，也是導(dǎo)致放療暫停的主要原因，隨之引起的中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（febrileneutropenia，F(xiàn)N）可導(dǎo)致危及生命的感染，是最重要的腫瘤急癥之一，患者死亡率為7%～11%前言第2頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五 國(guó)內(nèi)G-CSF應(yīng)用現(xiàn)狀?-張菁，等.臨床腫瘤學(xué)醫(yī)師對(duì)G-CSF使用的認(rèn)識(shí)及化療和放療患者使用G-CSF的現(xiàn)狀調(diào)查臨床腫瘤學(xué)醫(yī)師對(duì)G-CSF使用的認(rèn)識(shí)及化療和放療患者使用G-CSF的現(xiàn)狀調(diào)查調(diào)查的結(jié)果顯示：臨床腫瘤學(xué)醫(yī)師對(duì)規(guī)范使用G-CSF的認(rèn)識(shí)不足。在評(píng)估初次化療患者發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn)方面，71.4%的醫(yī)師知道如何進(jìn)行FN風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，分別有50.0%、63.0%和2.9%的醫(yī)師明確一級(jí)預(yù)防性使用、二級(jí)預(yù)防性使用和治療性使用G-CSF的時(shí)機(jī)。第3頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五病例患者情況：湯**36歲，因卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)與2018年8月8日行第2周期BEP方案化療，用藥方案：具體予以博來(lái)霉素1.35萬(wàn)U靜推D1-3、依托泊苷100mg/m2，150mgD1-5，順鉑20mg/m2，30mgD1-5，輔以護(hù)胃、護(hù)肝、抗過(guò)敏、止嘔、補(bǔ)液、改善循環(huán)等對(duì)癥支持治療，化療期間予以I級(jí)護(hù)理，密觀化療毒副反應(yīng)，及時(shí)對(duì)癥處理。8月14日血常規(guī)：[wbc]4.07×109/L,[NEU]2.97×109/L,[PLT]275×109/L。8月15日出院。8月26日復(fù)查血常規(guī)：[wbc]0.95×109/L,[NEU]0.15×109/L。[PLT]70×109/L，體溫38.9℃。8月26日入院治療，予以哌拉西林他唑巴坦4.5gq8h抗感染、rhG-CSF升白、重組白介素–II升板治療；病例第4頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五12相關(guān)的定義分層管理334總結(jié)使用G-CS的注意事項(xiàng)目錄第5頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五par1相關(guān)定義何謂中性粒細(xì)胞減少？何謂粒缺伴發(fā)熱？第6頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥的診斷及分級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥：

指外周中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC＜2.0×109/L）根據(jù)中性粒細(xì)胞減少癥的程度可分為：輕度（ANC>1.0×109/L）中度(ANC0.5×109/L~1.0×109/L)重度(ANC＜0.5×109/L)根據(jù)血常規(guī)的檢查結(jié)果即可做出中性粒細(xì)胞減少癥或粒細(xì)胞缺乏癥的診斷，為排除檢查方法上的誤差，必要時(shí)需反復(fù)檢查-《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南》第7頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五中性粒細(xì)胞減少的分級(jí)正常輕度粒細(xì)胞減少輕度粒細(xì)胞減少中度粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少的分級(jí)和“粒缺”定義

粒缺：-指外周中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC)＜0.5×109/L

嚴(yán)重粒缺

：外周中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC)＜0.1×109/L

粒缺定義（ANC)109/L>2.01.9~1.51.4~1.01.0~0.5<0.5<0.1粒

缺嚴(yán)重粒缺-《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南》I度II度II度IV度不良反應(yīng)分級(jí)第8頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五粒缺性發(fā)熱FN的定義和分級(jí)

◆在化療后中性粒細(xì)胞減少事件中，最主要的就是中性粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱FN(FebrileNeutropenia)（占30%）ＦＮ定義：

為口腔溫度＞３８．３℃（腋溫＞３８．１℃）或２ｈ內(nèi)連續(xù)２次測(cè)量口腔溫度＞３８．０℃（腋溫＞３７．８℃），且ＡＮＣ＜０．５×１０９／Ｌ，或預(yù)計(jì)會(huì)＜０．５×１０９／Ｌ-《中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）》第9頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五中性粒細(xì)胞減少的危害中性粒細(xì)胞減少是化療延遲和劑量減少的首要原因（61.2%）。中性粒細(xì)胞減少可顯著降低患者生活質(zhì)量粒缺患者的死亡率顯著高于非粒缺患者與中性粒細(xì)胞數(shù)>500的患者相比，中性粒細(xì)胞數(shù)<500的患者死亡率顯著增加德國(guó)血液腫瘤學(xué)會(huì)（AGIHO）第10頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五par2中性粒細(xì)胞減少癥預(yù)防的分層管理第11頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五分層管理與預(yù)防性使用由于腫瘤類型與化療方案的不同，以及患者自身?xiàng)l件的差異，建議對(duì)接受化療的患者進(jìn)行分層管理，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化預(yù)防與治療ＦＮ的目的（ＣＳＣＯ證據(jù)級(jí)別為２Ａ）對(duì)于接受高ＦＮ風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者，無(wú)論治療目的是治愈、延長(zhǎng)生存時(shí)間或是改善疾病相關(guān)癥狀，均建議其預(yù)防性使用Ｇ?ＣＳＦ（ＣＳＣＯ證據(jù)級(jí)別為１Ａ）《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南》第12頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五

這份表并不全面，另外還有一些藥物/治療方案可能引起中性粒細(xì)胞發(fā)熱的高度風(fēng)險(xiǎn)。化療方案在危險(xiǎn)評(píng)估中僅占一個(gè)因素，確切的風(fēng)險(xiǎn)包括：藥物、劑量和治療情況（如初治患者還是既往重度治療過(guò)的患者（見(jiàn)MGF-1）。化療方案類型只是FN風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)方面（見(jiàn)患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)因素MGF-B）膀胱癌?MVAC（甲氨喋呤、長(zhǎng)春花堿、阿霉素、順鉑）（新輔助化療，輔助化療，轉(zhuǎn)移性）1乳腺癌?多西紫杉醇+赫賽汀(轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā))2?劑量密集AC→T*（阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇）(輔助的)3?AT（阿霉素、紫杉醇）(轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)的)4?AT（阿霉素、多西紫杉醇）(轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā))5?TAC（多西紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺）(輔助的)6食管癌和胃癌?多西紫杉醇/順鉑/氟尿嘧啶7腎癌?阿霉素/吉西他濱8卵巢癌?托泊替康22?紫杉醇23?多西紫杉醇小細(xì)胞肺癌?托泊替康27肉瘤?MAID（美斯納、阿霉素、異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪）25?阿霉素26睪丸癌?VeIP(長(zhǎng)春花堿、異環(huán)磷酰胺、順鉑)28?VIP（依托泊甙、異環(huán)磷酰胺、順鉑）?BEP（博來(lái)霉素、依托泊甙、順鉑）?TIP（紫杉醇，異環(huán)磷酰胺、順鉑）29黑色素瘤?達(dá)卡巴嗪為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療（達(dá)卡巴嗪、順鉑、長(zhǎng)春花堿）（晚期，轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)）18?達(dá)卡巴嗪為基礎(chǔ)，聯(lián)合IL-2、α干擾素（達(dá)卡巴嗪、順鉑、長(zhǎng)春花堿、IL-2、α干擾素）（晚期、轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)）18中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱高度風(fēng)險(xiǎn)（>20%）的疾病及化療方案化療方案是化療所致中性粒細(xì)胞減少癥最重要的預(yù)測(cè)因子（ＣＳＣＯ證據(jù)級(jí)別為２Ａ）第13頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五MGF-A隱性原發(fā)性腺癌?吉西他濱、多西紫杉醇34乳腺癌?多西紫杉醇每21天一次35?表阿霉素（輔助性）36?表阿霉素+序貫環(huán)磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（輔助性）36?CMF經(jīng)典（環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（輔助性）36?AC（阿霉素、環(huán)磷酰胺）+序貫多西紫杉醇（輔助性）（僅taxane部分）37?AC+序貫多西紫杉醇+曲妥珠單抗（輔助性的）38?FEC

（氟尿嘧啶、表阿霉素、環(huán)磷酰胺）+序貫多西紫杉醇39?紫杉醇每21天一次（轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性）40?長(zhǎng)春花堿（轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)性的）41宮頸癌?順鉑+托泊替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）42?托泊替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）43?伊立替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）44結(jié)腸癌?FOLFOX（氟尿嘧啶、四氫葉酸、奧沙利鉑）45食管癌?伊立替康/順鉑46?表阿霉素/順鉑/5-氟尿嘧啶47?表阿霉素/順鉑/卡培他濱

47中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱中度風(fēng)險(xiǎn)（10-20%）的疾病及化療方案非小細(xì)胞肺癌?順鉑/紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)59?順鉑/長(zhǎng)春瑞濱（輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）60?順鉑/多西紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)59,61?順鉑/伊立替康(晚期/轉(zhuǎn)移)62?順鉑/依托泊甙（輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）63?卡鉑/紫杉醇(輔助、晚期/轉(zhuǎn)移)62?多西紫杉醇(晚期/轉(zhuǎn)移)61卵巢癌?卡鉑/多西紫杉醇64小細(xì)胞肺癌?依托泊甙/卡鉑66睪丸癌?依托泊甙/順鉑67子宮癌?多西紫杉醇（子宮癌，晚期或轉(zhuǎn)移性）68第14頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五在評(píng)估時(shí)，除了化療方案和所治療的特定的惡性疾病以外，還需要考慮下列因素：?

老年患者，特別是65歲?既往接受過(guò)化療或放療?治療前已經(jīng)存在中性粒細(xì)胞減少或存在骨髓受侵?治療前存在：中性粒細(xì)胞減少、感染/開(kāi)放的傷口、最近手術(shù)史?體能狀況差?腎功能差?肝功能異常，特別是膽紅素升高M(jìn)GF-B中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱中度風(fēng)險(xiǎn)（10-20%）發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者危險(xiǎn)因素第15頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五16MASCC關(guān)于FN風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分預(yù)測(cè)模型（源于1386例FN患者的數(shù)據(jù)分析）特征評(píng)分疾病負(fù)擔(dān)沒(méi)有或者輕度癥狀5中度癥狀3無(wú)低血壓5無(wú)慢性阻塞性肺病4實(shí)體瘤或無(wú)既往真菌感染4門診狀態(tài)3無(wú)脫水3年齡<60歲2滿分26分，如果患者得分≥21分，則屬于低風(fēng)險(xiǎn)人群，反之為高風(fēng)險(xiǎn)人群第16頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五第17頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五首次化療前評(píng)估a中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)評(píng)估c成人實(shí)體瘤和非髓細(xì)胞惡性疾病患者化療后中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)評(píng)估b高e（>20%）中（10-20%）低（<10%）中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱預(yù)防性應(yīng)用CSFc,eCSFs=生長(zhǎng)因子疾病化療方案d?高劑量治療?劑量密集治療?標(biāo)準(zhǔn)劑量治療患者危險(xiǎn)因素d治療目的（治愈性或姑息性）MGF-1FN發(fā)生的危險(xiǎn)度為20%以上為高危，10%~20%為中危，<10%為低危，同時(shí)根據(jù)患者治療目的是根治性/姑息性治療來(lái)決定是否使用G-CSF高危患者不管是接受根治性還是姑息治療，都須預(yù)防性使用G-CSF而中?；颊呖煽紤]使用G-CSF對(duì)于低?；颊邉t不須使用G-CSF，僅當(dāng)患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏并發(fā)癥甚至有死亡風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考慮應(yīng)用。CSFs的一級(jí)預(yù)防第18頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五CSFs的二級(jí)預(yù)防MGF-2針對(duì)于第２次或后續(xù)化療周期第19頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五CSFs的二級(jí)預(yù)防MGF-2

對(duì)于非初次化療的實(shí)體瘤患者及非髓系血液系統(tǒng)腫瘤患者，在化療前應(yīng)對(duì)患者的情況進(jìn)行評(píng)估如上次化療出現(xiàn)了FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞事件，且上次化療前已使用了G-CSF，則此次須考慮調(diào)整劑量或調(diào)整方案如上次沒(méi)應(yīng)用G-CSF，則此次須預(yù)防性使用G-CSF出現(xiàn)過(guò)一次FN的患者下次化療后再次發(fā)生FN的幾率為50%~60%，而使用G-CSF可使再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低50%出現(xiàn)FN后在下個(gè)療程中預(yù)防性使用G-CSF的主要目的是維持化療藥物的劑量，但并沒(méi)有研究表明對(duì)此類患者不減少化療藥物能夠延長(zhǎng)DFS或OS第20頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五各指南推薦FN高危患者給予預(yù)防性使用G-CSF中性粒細(xì)胞減少癥的一級(jí)預(yù)防FN發(fā)生的危險(xiǎn)度為20%以上，必須以行一級(jí)預(yù)防FN發(fā)生的危險(xiǎn)度為10%~20%，考慮進(jìn)行一級(jí)預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的二級(jí)預(yù)防在第２次或后續(xù)化療周期中對(duì)既往進(jìn)行評(píng)價(jià)，如果既往化療周期中，患者發(fā)生過(guò)ＦＮ或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件，則可以考慮預(yù)防性使用Ｇ?ＣＳＦ。小結(jié)第21頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五par3使用G-CSF注意事項(xiàng)第22頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五rhG-CSF的特點(diǎn)及不足特點(diǎn)預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生減輕中性粒細(xì)胞減少的程度縮短粒細(xì)胞缺乏癥的持續(xù)時(shí)間加速粒細(xì)胞數(shù)的恢復(fù)減少合并感染發(fā)熱的危險(xiǎn)性不足體內(nèi)半衰期短，僅為3-8個(gè)小時(shí)易被酶水解和腎臟清除多次注射引起不良反應(yīng)半衰期不隨劑量增加而增加第23頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五PEG-G-CSF與G-CSF比較的優(yōu)勢(shì)第24頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五

rhG-CSF升高中性粒細(xì)胞的作用是劑量依賴性的，給藥劑量過(guò)低達(dá)不到治療效果，劑量過(guò)高則會(huì)使中性粒細(xì)胞過(guò)度增高，引發(fā)中性粒細(xì)胞過(guò)高導(dǎo)致的副作用，臨床上一般根據(jù)白細(xì)胞下降的程度決定rhG-CSF給藥劑量，根據(jù)國(guó)外和我們的經(jīng)驗(yàn)，推薦給藥劑量：臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)（第六版）第25頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五特別指出，rhG-CSF只能在一個(gè)周期的化療藥物用藥完全結(jié)束48小時(shí)以后應(yīng)用如果在化療開(kāi)始前或化療過(guò)程中應(yīng)用rhG-CSG或rhGM-CSF,經(jīng)rhG-CSG或rhGM-CSF刺激后增加的中性粒細(xì)胞很快會(huì)被化療藥物破壞，非但不能減輕化療藥物對(duì)骨髓造血功能的抑制，還會(huì)加重其對(duì)骨髓儲(chǔ)備功能的損傷，增加重度骨髓抑制的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)（第六版）第26頁(yè)，共30頁(yè)，2022年，5月20日，22點(diǎn)37分，星期五PEG-G-CSF（共識(shí)級(jí)別1）每個(gè)周期使用6

mg治療，大多數(shù)試驗(yàn)在化療給藥結(jié)束后一天給予PEG-G-CSF?；谂cG-CSF對(duì)照的試驗(yàn)表明