GLP及利拉魯肽整體介紹課件

GLP-1類似物——2型糖尿病治療面對的挑戰(zhàn)GLP-1類似物12型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰(zhàn)糖尿病診斷2型糖尿病進(jìn)展的附加因素碳水化合物

代謝參數(shù)時間糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險(xiǎn)低血糖β細(xì)胞功能有更有效的解決辦法嗎？理想的治療藥物應(yīng)從多方面干預(yù)2型糖尿病2型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰(zhàn)糖尿病診斷2型糖尿病進(jìn)展的附主要內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物

-利拉魯肽的臨床特點(diǎn)

-利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（LEAD3）

-基于腸促胰素的治療的比較主要內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用3腸促胰素(incretin)的發(fā)現(xiàn)1932年，拉貝爾（LaBarre）：腸道中存在一種可以影響血糖的激素，并為之命名為腸促胰素(incretins)。1967年，佩雷（Perley）和奇普尼斯（Kipnis）：發(fā)表于《臨床研究雜志》（JournalofClinicalInvestigation）：腸促胰素效應(yīng)（IncretinEffect）腸促胰素(incretin)的發(fā)現(xiàn)1932年，拉貝爾（La4口服葡萄糖負(fù)荷(50g)

靜脈輸注葡萄糖（模擬相似的血糖曲線）血漿葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時間(分)5015血漿葡萄糖900180270腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素(mU/L)80604020–10–5601201800時間(分)腸促胰素效應(yīng)Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負(fù)荷(50g)靜脈輸注葡萄糖（模擬相似的血糖曲線52型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(min)*******0204060800306090120150180時間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.SlideNo.6??2型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素(m腸促胰素：GLP-1及GIP胰高糖素樣肽1(GLP-1：Glucagon-likepeptide-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個部位:胰腺β

細(xì)胞和

α

細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的葡萄糖依賴的促胰島素多肽

(GIP：glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide)主要由位于十二指腸和空腸的K細(xì)胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺

β

細(xì)胞;也可作用于脂肪細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞及成骨細(xì)胞等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.腸促胰素：GLP-1及GIP胰高糖素樣肽1(GLP-17GLP-1與GIP的生理作用不盡相同神經(jīng)保護(hù)食欲心臟保護(hù)心輸出量胃排空胰高血糖素分泌胰島素分泌胰島素合成

β細(xì)胞增殖

β細(xì)胞凋亡葡萄糖生成葡萄糖利用脂肪生成骨質(zhì)生成GLP-1與GIP的生理作用不盡相同神經(jīng)保護(hù)心臟保護(hù)胃排空胰8Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab(2001)進(jìn)餐進(jìn)餐時間（min）時間（min）T2DM患者的腸促胰素缺陷主要為GLP-1分泌受損而非GIPSlideNo.9??Toft-Nielsenetal.JClinEndGLP-1與GIPT2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；GLP-1比GIP的促胰島素分泌能力更強(qiáng)；T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌GLP-1與GIPT2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；10GLP-1更有研發(fā)價值一種由31個氨基酸組成的肽鏈由胃腸道L-細(xì)胞分泌通過進(jìn)食反應(yīng)分泌

(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGLP-1更有研發(fā)價值一種由31個氨基酸組成的肽鏈LysHi11胰腺胃心臟大腦肝臟GLP-1具有更多針對T2DM病理生理的作用AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57Intestine心臟保護(hù)

心功能飽腹感胃排空葡萄糖輸出葡萄糖依賴胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴胰高糖素分泌βSlideNo.12??胰腺胃心臟大腦肝臟GLP-1具有更多針對T2DM病理生理的作GLP-1控制血糖具有葡萄糖濃度依賴性安慰劑

人GLP-1Mean(SE);*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)Naucketal.Diabetologia1993;36:741–462403002001000胰島素

(pmol/L)時間

(分)-30060120180********PBOGLP-1胰高糖素(pmol/L)-3006012018020100時間

(分)****PBOGLP-1注射注射葡萄糖

(mmol/L)151050-30060120180240*******時間(分)PBOGLP-1注射240SlideNo.13??GLP-1控制血糖具有葡萄糖濃度依賴性安慰劑人GLP-1M靜脈注射GLP-1(15nmol/L)DPP-4水解失活2型糖尿病患者(n=6)健康個體(n=6)有效GLP-1(pmol/L)時間(分)–5515354505001000257379LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg酶降解高效清除

(4–9L/min)t?=1.5–2.1min

(靜脈注射2.5–25.0nmol/L)由于半衰期短，人GLP-1臨床價值十分有限

AdaptedfromVilsb?lletal.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–4靜脈注射GLP-1(15nmol/L)DPP-4水解失1424h葡萄糖控制需要24hGLP-1注射血糖(mmol/L)時間(h)5102025150412000408162016hGLP-1注射24hGLP-1注射12000408162004510201525血糖特征:人GLP-1治療前經(jīng)7天人GLP-1治療后Larsenetal.DiabetesCare2001;24:1416–21(n=8) 24h葡萄糖控制需要24hGLP-1注射血糖(mmol/L15小結(jié)GLP-1是一種由進(jìn)食反應(yīng)刺激分泌的31個氨基酸組成的肽鏈GLP-1有多重生理作用GLP-1葡萄糖濃度依賴性調(diào)節(jié)胰島素和胰高糖素的分泌，降低血糖人GLP-1被DPP-4迅速降解，必須持續(xù)存在以達(dá)到治療效果小結(jié)GLP-1是一種由進(jìn)食反應(yīng)刺激分泌的31個氨基酸組成的16主要內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物

-利拉魯肽的基本介紹

-利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（LEAD3）

-基于腸促胰素的治療的比較主要內(nèi)容17

如何使GLP-1的治療成為現(xiàn)實(shí)？抵抗DPP-IV降解的GLP-1類似物（GLP-1受體激動劑，Incretin類似物）抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制劑）如何使GLP-1的治療成為現(xiàn)實(shí)？抵抗DPP-IV降解的GL18基于腸促胰素的治療的研發(fā)思路Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1類似物：利拉魯肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑如：西格列汀基于腸促胰素的治療藥物基于腸促胰素的治療的研發(fā)思路Wick&Newlin.J利拉魯肽是每日注射1次的人GLP-1類似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人GLP-1T?=1.5–2.1分鐘被二肽激肽酶（DPP-4）降解?形成穩(wěn)定的七聚體，從皮下組織緩慢吸收?不易被DPP-4降解，不從腎臟濾過?血漿半衰期長達(dá)13小時，降糖作用>24小時-97%

氨基酸序列與人GLP-1同源通過?；c白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用C-16脂肪酸(棕櫚酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉魯肽3426利拉魯肽是每日注射1次的人GLP-1類似物Knudsene利拉魯肽具有更多針對T2DM病理生理的作用＊動物實(shí)驗(yàn)利拉魯肽具有更多針對T2DM病理生理的作用＊動物實(shí)驗(yàn)利拉魯肽在低血糖水平時不誘導(dǎo)胰島素分泌對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/L(mg/dL)安慰劑胰島素分泌率

(pmol/kg/min)時間

(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)利拉魯肽

數(shù)據(jù)為平均±SEM;2型糖尿病患者

(n=11)

Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128利拉魯肽在低血糖水平時不誘導(dǎo)胰島素分泌對應(yīng)的血糖平臺水平mm22利拉魯肽在低血糖時不抑制胰高糖素分泌Adaptedfrom:1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.Dataaremean±SEM利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌1

利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答胰高糖素

(pq/ml)分鐘對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/l(mg/dl)利拉魯肽(體重7.5μg/kg)(n=11)安慰劑(n=11)06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)利拉魯肽在低血糖時不抑制胰高糖素分泌Adaptedfrom23利拉魯肽對β細(xì)胞有多重積極作用分泌能力胰島素原/胰島素第一時相胰島素分泌β細(xì)胞功能(HOMA)β細(xì)胞量2型糖尿病患者動物實(shí)驗(yàn)體外研究β細(xì)胞凋亡β細(xì)胞的葡萄敏感性(胰島素分泌率)β細(xì)胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91利拉魯肽對β細(xì)胞有多重積極作用分泌能力胰島素原/胰島素24利拉魯肽可改善第一時相胰島素分泌和

β細(xì)胞最大胰島素分泌能力鉗夾試驗(yàn)胰島素平均值利拉魯肽安慰劑血清胰島素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716時間(分)0153045607590105135150Figure8.1MeanFirstPhaseInsulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820第一時相胰島素分泌β細(xì)胞最大胰島素分泌能力精氨酸刺激試驗(yàn)DegnKB,etal.Diabetes2004;53:1187–9417.利拉魯肽可改善第一時相胰島素分泌和

β細(xì)胞最大胰島素分泌能力25LEAD研究在2型糖尿病領(lǐng)域最大，最全面的III期臨床試驗(yàn)>4,000例2型糖尿病患者5個隨機(jī)、對照、雙盲研究1個隨機(jī)、對照、開放研究>40個國家挑戰(zhàn)目前對2型糖尿病治療的預(yù)期LEAD研究在2型糖尿病領(lǐng)域最大，最全面的III期臨床試驗(yàn)>26LEAD可用于2型糖尿病的序貫治療飲食/運(yùn)動口服一種降糖藥加用另一種口服藥加第三種口服藥或開始胰島素治療利拉魯肽單藥vs.SULEAD3利拉魯肽+MET

vs.SU+MET

LEAD2利拉魯肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉魯肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉魯肽+MET+SUvs.甘精胰島素+MET+SULEAD5利拉魯肽+MET和/或SUvs.艾塞那肽（Exenatide）+MET和/或SULEAD6LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Allstudies26weeks’duration(LEAD3=52weeks);allRCT;Marreetal.DiabeticMedicine2009;26:268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;DOI:10.2337/dc08-2124

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;inpress(LEAD-6).SlideNo.27??LEAD可用于2型糖尿病的序貫治療飲食/運(yùn)動口服一種降糖藥加LEAD3

單藥治療LEAD2

聯(lián)合二甲雙胍LEAD1

聯(lián)合磺脲類LEAD4

二甲雙胍+噻唑烷二酮LEAD5

二甲雙胍+磺脲類隨機(jī)患者74610911041533581研究時間(周)5226262626年齡

(歲)53.056.856.155.157.5糖尿病時間(年)5.47.47.99.29.4空腹血糖

(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5體重

(kg)98.888.681.696.385.4LEAD研究:基線資料Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal,DiabetesCare,publishedonline10.2337/dc08-1355(LEAD2);Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57Suppl.1):A159(LEAD5).LEAD3

單藥治療LEAD2

聯(lián)合LEAD1

聯(lián)合L28利拉魯肽降低HbA1c最大達(dá)1.6%全部患者,除?之前接受飲食和運(yùn)動控制的患者,?之前接受OAD單藥治療的患者*與對照相比具有顯著差異0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4聯(lián)合SULEAD-1?

聯(lián)合Met

LEAD-2?

聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

-1.6單藥LEAD-3?51%43%基線A1c%Met和/或SULEAD-6

-1.5*-1.3*-1.5*-1.4*-1.3-1.6*-1.2*-1.5*-1.38.38.68.58.78.68.48.88.58.5-1.1*8.2利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽HbA1c變化(%)-0.9-0.8-1.1-0.58.48.38.78.4-0.88.18.1-1.2Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)利拉魯肽降低HbA1c最大達(dá)1.6%全部患者,除?之前接利拉魯肽可使更多患者達(dá)到HbA1c控制標(biāo)準(zhǔn)(<7%)#全部人群中達(dá)到ADA標(biāo)準(zhǔn)的患者(LEAD-4,-5,-6);飲食、運(yùn)動控制失敗后加用利拉魯肽的患者

(LEAD-3);或OAD單藥治療加用利拉魯肽的患者(LEAD-2,-1).*p<0.01,**p<0.001,***p≤0.0001，與活性對照相比#達(dá)標(biāo)的患者百分比(%)LEAD-1

聯(lián)合SULEAD-2

聯(lián)合MetLEAD-4聯(lián)合Met+TZDLEAD-5聯(lián)合Met+SULEAD-3單藥治療LEAD-6聯(lián)合Met±SU*********************利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素艾塞那肽安慰劑Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)利拉魯肽可使更多患者達(dá)到HbA1c控制標(biāo)準(zhǔn)(<7%)#全部人利拉魯肽迅速有效降低空腹和餐后血糖FPG(mmol/L)10二甲雙胍

+磺脲類

LEAD5

利拉魯肽降低FPG(2周內(nèi))降低三餐后血糖周180281226987利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg0123PPG降低

(mmol/L)聯(lián)合磺脲類LEAD1

聯(lián)合二甲雙胍LEAD2

二甲雙胍

+TZDLEAD4

單用LEAD3利拉魯肽1.8+二甲雙胍+磺脲類甘精胰島素+二甲雙胍+磺脲類Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);NauckM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):84-90.(LEAD2);GarberA,etal.Lancet.2009Feb7;373(9662):473-81.(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD5).利拉魯肽迅速有效降低空腹和餐后血糖FPG(mmol/L)1利拉魯肽降低體重最大達(dá)3.2kg體重變化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5+1.1+1.6+0.6-2.9+1.0+2.1聯(lián)合SULEAD-1

聯(lián)合MetLEAD-2

聯(lián)合Met+TZDLEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

單藥治療LEAD-3聯(lián)合Met和/或SULEAD-6

安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽全部患者；*與對照相比具有顯著差異-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-3.2+0.3*-0.2*Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)利拉魯肽降低體重最大達(dá)3.2kg體重變化(kg)0.0-0利拉魯肽可降低收縮壓SBP變化(mmHg)聯(lián)合SU

LEAD-1聯(lián)合Met

LEAD-2聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4聯(lián)合Met+SULEAD-5單藥治療LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6******-2.5-2.0聯(lián)合Met和/或SULEAD-6

-1.1全部患者。***p<0.0001**p<0.001*p<0.05，與基線相比。安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)利拉魯肽可降低收縮壓SBP變化(mmHg)聯(lián)合SU

LEA主要內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物

-利拉魯肽的基本介紹

-利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（LEAD3）

-基于腸促胰素的治療的比較主要內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用34LEAD3：與傳統(tǒng)藥物比較LEAD3：與傳統(tǒng)藥物比較LEAD3研究設(shè)計(jì)052104Time(周)-3利拉魯肽1.8mg一天一次(n=247)利拉魯肽1.2mg一天一次(n=251)格列美脲8mg一天一次(n=248)T2DM，年齡18-80歲既往飲食/運(yùn)動或口服藥單藥治療，劑量達(dá)到最大劑量的一半HbA1c

≤11.0%(飲食和運(yùn)動)

≥7.0%and≤10.0%(口服藥)FPG

7.0–13.9mmol/L(飲食和運(yùn)動)

≤12.2mmol/L(口服藥)BMI≤45kg/m2138個研究中心（美國和墨西哥），隨機(jī)雙盲，雙模擬研究利拉魯肽劑量調(diào)整期利拉魯肽1.8mg一天一次(n=154)格列美脲8mg一天一次(n=137)利拉魯肽1.2mg一天一次(n=149)隨機(jī)雙盲(52周)開放性觀察(52周)隨機(jī)化后停用口服藥Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3).Dataaremean(SD).LEAD3研究設(shè)計(jì)052104Time(周)-3利拉魯36LEAD3研究：

利拉魯肽單藥治療長期維持HbA1c達(dá)標(biāo)（５２周）6.59.08.58.07.57.00WeeksHbA1c(%)LEAD3,飲食運(yùn)動控制的患者利拉魯肽1.2mg單藥治療利拉魯肽1.8mg單藥治療格列美脲8mg481216202428323640444852ChangeinHbA1c(%)*-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2-1.6-1.6-1.2-0.9Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3).Dataaremean(SD).LEAD3研究：

利拉魯肽單藥治療長期維持HbA1c達(dá)標(biāo)37LEAD3研究：

利拉魯肽單藥治療長期維持HbA1c達(dá)標(biāo)（2年）Observedmean±2SE,noimputationformissingvalues7.5%7.1%6.9%LEAD3研究：

利拉魯肽單藥治療長期維持HbA1c達(dá)標(biāo)（38LEAD3研究：

利拉魯肽單藥治療FPG控制優(yōu)于格列美脲LEAD3研究：

利拉魯肽單藥治療FPG控制優(yōu)于格列美脲39LEAD3研究:

低血糖發(fā)生率明顯低于格列美脲（2年）

p<0.0001p<0.00010.230.211.76Rateofminorhypoglycemia

(eventsperpatient-Year)LEAD3研究:

低血糖發(fā)生率明顯低于格列美脲（2年）p<40應(yīng)用利拉魯肽無嚴(yán)重低血糖發(fā)生不同HbA1c控制水平時的低血糖發(fā)生率LEAD1-6薈萃分析N=3967Diabetes2010;59(Suppl.1):A208–9(764-P)低血糖事件/患者-年SlideNo.41??應(yīng)用利拉魯肽無嚴(yán)重低血糖發(fā)生不同HbA1c控制水平時的低血糖LEAD3研究:

利拉魯肽降低體重并長期維持（2年）Observedmean±2SE,noimputationformissingvalues.-2.8kg-2.3kg+1.0kgChangeinbodyweight(kg)81624324048566472808896104LEAD3研究:

利拉魯肽降低體重并長期維持（2年）Obse42與傳統(tǒng)藥物比較：利拉魯肽的特點(diǎn)維持血糖長期達(dá)標(biāo)葡萄糖濃度依賴性降糖，低血糖發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)藥物降低體重并長期維持改善β細(xì)胞功能降低收縮壓，改善CVD風(fēng)險(xiǎn)與傳統(tǒng)藥物比較：利拉魯肽的特點(diǎn)維持血糖長期達(dá)標(biāo)主要內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物

-利拉魯肽的基本介紹

-利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（LEAD3）

-基于腸促胰素的治療的比較主要內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用44基于腸促胰素治療的分類Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1類似物：利拉魯肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑如：西格列汀基于腸促胰素的治療藥物基于腸促胰素治療的分類Wick&Newlin.JAm1860研究：比較利拉魯肽與西格列汀1860研究：比較利拉魯肽與西格列汀已知GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑特點(diǎn)GLP-1受體激動劑注射不受內(nèi)源性分泌制約GLP-1升至藥理學(xué)水平強(qiáng)效降低體重惡心時有發(fā)生DPP-4抑制劑口服受內(nèi)源性分泌水平的限制GLP-1水平在生理范圍內(nèi)升高療效適中體重?zé)o變化耐受性良好已知GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑特點(diǎn)GLP-藥理濃度的GLP-1才能夠恢復(fù)其降糖作用生理水平GLP-11

(15mM高糖鉗夾)藥理水平GLP-12

(15mM高糖鉗夾)00306090120時間(分)100020003000400050006000胰島素(pmol/L)GLP-1輸注時間(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120時間(分)胰島素(pmol/L)50006000GLP-1輸注時間(1.0pmol/kg/min)血漿GLP-1:

46pM健康人血漿GLP-1:

41pM2型糖尿病患者血漿GLP-1:

126pM2型糖尿病患者Vilsb?lletal.Diabetologia2002;45:1111–9.9H?jbergetal.Diabetologia200810藥理濃度的GLP-1才能夠恢復(fù)其降糖作用生理水平GLP-11860研究設(shè)計(jì)利拉魯肽1.8mg西格列汀100mg篩查26周利拉魯肽1.2mg擴(kuò)展研究隨機(jī)、開放、三組活性藥物對照、平行研究11中心：歐洲，美國，加拿大665例患者入組基線平均HbA1c8.5%PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.1860研究設(shè)計(jì)利拉魯肽1.8mg西格列汀100m人口學(xué)及基線資料利拉魯肽

1.2mg利拉魯肽

1.8mg西格列汀

100mg隨機(jī)患者人數(shù)225221219性別：男性/女性116/109116/105120/99年齡（年）55.9(9.6)55.0(9.1)55.0(9.0)BMI,kg/m232.6(5.2)33.1(5.1)32.6(5.4)糖尿病病程6.0(4.5)6.4(5.4)6.3(5.4)HbA1c%8.4(0.8)8.4(0.7)8.5(0.7)FPG,mmol/L10.1(2.4)9.9(2.4)10.0(2.0)血壓,mmHg:SystolicDiastolic131.2(14.4)80.3(9.0)133.4(14.5)81.5(8.5)132.1(14.8)81.9(9.1)Dataaremean(SD)unlessstatedotherwisePratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.人口學(xué)及基線資料利拉魯肽

1.2mg利拉魯肽

1.8Bothp<0.00010.0Mean(1.96SE);dataarefromthefullanalysissetlastobservationcarriedforward(LOCF).p-valuesrefertodifferencesbetweentreatmentsforthechangefrombaselinetoweek26.Estimatedtreatmentdifferencesarefromananalysisofcovariance(ANCOVA)modelwithtreatmentandcountryasfixedeffectsandbaselinevalueasacovariate平均HbA1c

變化PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.Both0.0Mean(1.96SE);datSlideNo52達(dá)到ADA/EASD及AACE血糖控制標(biāo)準(zhǔn)患者比例ADA/EASD<7.0%AACE≤6.5%56%35.1%21.2%43.7%22%11.3%p<0.0001p<0.0001p<0.0001p=0.0059LOCFFAS

Subjectsreachingtarget(%)PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.SlideNo52達(dá)到ADA/EASD及AACE血糖控制52平均體重變化Mean(1.96SE);dataarefromthefullanalysissetLOCF.p-valuesrefertodifferencesbetweentreatmentsforthechangefrombaselinetoweek26.EstimatedtreatmentdifferencesarefromanANCOVAmodelwithtreatmentandcountryasfixedeffectsandbaselinevalueasacovariateBothp<0.0001-0.96-2.86-3.38PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.平均體重變化Mean(1.96SE);dataare輕度低血糖事件

(confirmed<3.1mmol/L)Onemajorhypoglycaemicepisode(liraglutide1.2mggroup;bloodglucoselevel,3.6mmol/L)withoutseizuresorcomaDataarefromthesafetyanalysissetPratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.輕度低血糖事件(confirmed<3.1mmol/L復(fù)合終點(diǎn)HbA1c<7.0%,無體重增加及低血糖事件24.0%17.1%13.5%6.2%HbA1c<7.0%,無體重增加且SBP<130mmHg34.9%45.9%p<0.0001p<0.0001p<0.0001p=0.0005SBP,systolicbloodpressurePratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.復(fù)合終點(diǎn)HbA1c<7.0%,無體重增加及低血糖事件24

伴有惡心的患者比例(%)使用利拉魯肽的患者出現(xiàn)惡心癥狀，往往呈一過性16DataarefromthesafetyanalysissetPatients(%)10864201214Liraglutide1.2mgLiraglutide1.8mgSitagliptin100mg024681012141618202224263412111NumbersnexttodatapointsarenumbersofpatientswithdrawnduetonauseaTime(weeks)PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.伴有惡心的患者比例(%)使用利拉魯肽的患者出現(xiàn)惡心癥狀，往GLP-1受體激動劑的比較Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1類似物：利拉魯肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑如：西格列汀基于腸促胰素的治療藥物GLP-1受體激動劑的比較Wick&Newlin.J出現(xiàn)抗體增多的患者比率利拉魯肽1

020406080100艾塞那肽+

二甲雙胍243%8.6%97%的氨基酸與人GLP-1同源53%

的氨基酸與人GLP-1同源利拉魯肽抗體未導(dǎo)致療效降低Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.

1LEAD1,2,3,4,5meta-analysisofantibodyformation;Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092內(nèi)源性人GLP-1利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽:與人GLP-1同源性高，較少產(chǎn)生抗體SlideNo.58??出現(xiàn)抗體增多的患者比率利拉魯肽1

020406080100LEAD6研究設(shè)計(jì)BID,twicedaily;OD,oncedailyBlondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).T2DM18–80歲HbA1c:7.0-11.0%BMI≤45kg/m2二甲雙胍和/或磺脲類10gBID22周

利拉魯肽(n=233)0.6mgOD1周

1.2mgOD1周二甲雙胍和/或磺脲類繼續(xù)使用，劑量同前1.8mg

OD

24周Exenatide(n=231)5gBID4周0.6mgOD

1周1.8mgOD14周1.2mgOD

1周入選26周14周132個研究中心（美國和歐洲），隨機(jī)，開放，平行研究延長觀察期LEAD6研究設(shè)計(jì)BID,twicedaily;O59人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料及患者基線特征Buseetal.Lancet2009;374:39–47利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID隨機(jī)入組人數(shù)233231性別（男/女）114/119127/104年齡（歲）56.3(9.8)57.1(10.8)BMI（kg/m2）32.9(5.5)32.9(5.7)糖尿病病程（年）8.5(6.2)7.9(5.9)既往治療（%）：二甲雙胍二甲雙胍+磺脲類磺脲類64(28)145(62)24(10)63(27)147(64)21(9)HbA1c（%）8.2(1.0)8.1(1.0)FPG（mmol/L）9.8(2.5)9.5(2.4)血壓（mmHg）：收縮壓舒張壓132(16.2)80(8.4)134(17.0)79(8.9)除特殊說明，數(shù)據(jù)均為均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料及患者基線特征Buseetal.Lanc*Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009LEAD6：與艾塞那肽相比，利拉魯肽

藥代動力學(xué)曲線平穩(wěn)，能夠保證24小時有效利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID箭頭顯示注射時間181614121086420140120100806040200一次給藥后時間(h)0246810***12141618202224利拉魯肽濃度(nmol/L)艾塞那肽濃度(pmol/L)SlideNo.61??*Timeofday=07:00–09:00**利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽Mean(2SE)Buseetal.Lancet2009;374:39–47-1.12-0.79利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽Mean(2SE)利拉魯肽組患者HbA1c的達(dá)標(biāo)率更高Buseetal.Lancet2009;374:39–4754433521利拉魯肽組患者HbA1c的達(dá)標(biāo)率更高Buseetal.LEAD6研究：

利拉魯肽控制FPG顯著優(yōu)于艾塞那肽LEAD6研究：

利拉魯肽控制FPG顯著優(yōu)于艾塞那肽64利拉魯肽組患者平均體重降低3.2KgBuseetal.Lancet2009;374:39–47Mean(2SE)兩不同治療組間無顯著性差異利拉魯肽組患者平均體重降低3.2KgBuseetal.利拉魯肽組平均降低sBP2.51mmHgMean(2SE)兩不同治療組間無顯著性差異Buseetal.Lancet2009;374:39–47-2.51-2.00利拉魯肽組平均降低sBP2.51mmHgMean(2SELEAD6研究：

利拉魯肽改善β細(xì)胞功能優(yōu)于艾塞那肽較基線改善32.12%較基線改善2.74%p<0.0001Liraglutide1.8mgODExenatide10μgBIDBlondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).LEAD6研究：

利拉魯肽改善β細(xì)胞功能優(yōu)于艾塞那肽較基67療效總結(jié)利拉魯肽1.8mgOD與艾塞那肽10μgBID相比：降低HbA1c的效果更顯著控制FPG的效果更優(yōu)患者HbA1c達(dá)標(biāo)率（HbA1c<7.0%和≤6.5%）更高減輕體重及降低收縮壓方面二者相當(dāng)有效改善β細(xì)胞功能利拉魯肽在良好控制血糖的同時安全性如何？療效總結(jié)利拉魯肽1.8mgOD與艾塞那肽10μgBID利拉魯肽輕度低血糖（確定血糖<3.1mmol/L）發(fā)生少于艾塞那肽艾塞那肽組有兩次重度低血糖事件發(fā)生Buseetal.Lancet2009;374:39–471.932.60利拉魯肽輕度低血糖（確定血糖<3.1mmol/L）發(fā)生少于艾利拉魯肽組發(fā)生惡心的頻率顯著低于艾塞那肽數(shù)據(jù)為占所暴露于治療的患者人數(shù)的比例(%)(安全人群)Buseetal.Lancet2009;374:39–47***p<0.0001不同治療組間比較(利拉魯肽治療與艾塞那肽治療比較，發(fā)生惡心的比值比為0.448)利拉魯肽組發(fā)生惡心的頻率顯著低于艾塞那肽數(shù)據(jù)為占所暴露于治療安全性小結(jié)

利拉魯肽1.8mgOD與艾塞那肽10μgBID相比：更少的輕度低血糖風(fēng)險(xiǎn)更少的重度低血糖發(fā)生(利拉魯肽組為0，艾塞那肽組為0.02次/患者·年)更少的持續(xù)性惡心Buseetal.Lancet2009;374:39–47安全性小結(jié)利拉魯肽1.8mgOD與艾塞那肽10μgLEAD-6總結(jié)利拉魯肽1.8mgOD與艾塞那肽10μgBID相比：降低HbA1c和FPG更優(yōu)減輕體重及降低收縮壓相當(dāng)更少的輕度低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，無重度低血糖發(fā)生更少的持續(xù)性惡心發(fā)生Buseetal.Lancet2009;374:39–47LEAD-6總結(jié)利拉魯肽1.8mgOD與艾塞那肽10LEAD-6延長研究：研究設(shè)計(jì)入組條件：1.18–80歲的2型糖尿病患者2.HbA1c:7.0–11.0%3.BMI≤45kg/m2利拉魯肽(n=233)0.6mgOD1周

1.2mgOD1周1.8mgOD24周

繼續(xù)試驗(yàn)前的二甲雙胍和/或磺脲類服用劑量艾塞那肽(n=231)5gBID4周10gBID22周篩選26周延長:14周利拉魯肽1.8mgOD14周BID:每天兩次;OD:每天一次;BMI:體重指數(shù)利拉魯肽1.8mgOD12周1.2mgOD1周0.6mgOD1周在美國及歐洲132個中心進(jìn)行的隨機(jī)、開放、雙對照研究Buseetal.Diabetescare.2010LEAD-6延長研究：研究設(shè)計(jì)入組條件：利拉魯肽(n=艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽后患者HbA1c

繼續(xù)下降LiraglutideExenatideExenatidegroupswitchedtoliraglutide(week26)LiraglutideliraglutideExenatideliraglutide0Time(weeks)HbA1ctargetMean(2SE)0–26周的數(shù)據(jù)僅為參加LEAD-6延長研究的患者數(shù)據(jù)Buseetal.Diabetescare.2010艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽后患者HbA1c繼續(xù)下降Liraglu艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽后患者HbA1c顯著下降

p<0.0001Week26:7.2%ExenatideliraglutideMean(2SE)Week26:7.0%LiraglutideliraglutideBuseetal.Diabetescare.2010艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽后患者HbA1c顯著下降p<0.000LEAD-6&延長試驗(yàn):低血糖發(fā)生情況Eventsperpatientyear(n)Exenatidegroupswitchedtoliraglutide(week26)LiraglutideExenatideLiraglutideliraglutideExenatideliraglutidep=0.0131Weeks0–26Weeks26–40Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)

Buseetal.Diabetescare2010ExenatideliraglutideLEAD-6&延長試驗(yàn):低血糖發(fā)生情況EventspeLEAD-6：兩者治療手段均能有效降低體重Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-1303(LEAD-6ext;changeinbodyweightfrombaselinetoweek40)Dataforweeks0–26areonlyforpatientswhoparticipatedintheLEAD-6extensionphaseMean(2SE)LEAD-6：兩者治療手段均能有效降低體重BuseetaLEAD-6及其延長研究結(jié)論艾塞那肽可以方便、安全的轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療可以進(jìn)一步降低HbA1c，并能持續(xù)減輕體重LEAD-6及其延長研究結(jié)論艾塞那肽可以方便、安全的轉(zhuǎn)為利拉小結(jié)利拉魯肽葡萄糖濃度依賴性調(diào)節(jié)胰島素、胰高糖素的分泌改善β細(xì)胞的功能，降糖效果迅速、高效、持久發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)低，用藥2周后胃腸反應(yīng)迅速降低有效減輕體重小結(jié)利拉魯肽79諾和力?(利拉魯肽)使用簡單方便每日應(yīng)用一次，治療劑量固定可在任何時間注射，與進(jìn)食無關(guān)根據(jù)諾和力?(利拉魯肽)中文說明書諾和力?(利拉魯肽)使用簡單方便每日應(yīng)用一次，治療劑量固定根80利拉魯肽-基于GLP-1的2型糖尿病治療藥物諾和力?(利拉魯肽)全面應(yīng)對T2DM治療的挑戰(zhàn)葡萄糖濃度依賴性降糖降低體重降低收縮壓直接保護(hù)β細(xì)胞血糖控制體重心血管作用β細(xì)胞功能諾和力?(利拉魯肽)

——開啟2型糖尿病治療新篇章!LIRA-2011-9利拉魯肽-基于GLP-1的2型糖尿病治療藥物諾和力?(利拉魯81GLP-1類似物——2型糖尿病治療面對的挑戰(zhàn)GLP-1類似物822型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰(zhàn)糖尿病診斷2型糖尿病進(jìn)展的附加因素碳水化合物

代謝參數(shù)時間糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險(xiǎn)低血糖β細(xì)胞功能有更有效的解決辦法嗎？理想的治療藥物應(yīng)從多方面干預(yù)2型糖尿病2型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰(zhàn)糖尿病診斷2型糖尿病進(jìn)展的附主要內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物

-利拉魯肽的臨床特點(diǎn)

-利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（LEAD3）

-基于腸促胰素的治療的比較主要內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用84腸促胰素(incretin)的發(fā)現(xiàn)1932年，拉貝爾（LaBarre）：腸道中存在一種可以影響血糖的激素，并為之命名為腸促胰素(incretins)。1967年，佩雷（Perley）和奇普尼斯（Kipnis）：發(fā)表于《臨床研究雜志》（JournalofClinicalInvestigation）：腸促胰素效應(yīng)（IncretinEffect）腸促胰素(incretin)的發(fā)現(xiàn)1932年，拉貝爾（La85口服葡萄糖負(fù)荷(50g)

靜脈輸注葡萄糖（模擬相似的血糖曲線）血漿葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時間(分)5015血漿葡萄糖900180270腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素(mU/L)80604020–10–5601201800時間(分)腸促胰素效應(yīng)Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負(fù)荷(50g)靜脈輸注葡萄糖（模擬相似的血糖曲線862型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(min)*******0204060800306090120150180時間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.SlideNo.6??2型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素(m腸促胰素：GLP-1及GIP胰高糖素樣肽1(GLP-1：Glucagon-likepeptide-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個部位:胰腺β

細(xì)胞和

α

細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的葡萄糖依賴的促胰島素多肽

(GIP：glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide)主要由位于十二指腸和空腸的K細(xì)胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺

β

細(xì)胞;也可作用于脂肪細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞及成骨細(xì)胞等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.腸促胰素：GLP-1及GIP胰高糖素樣肽1(GLP-188GLP-1與GIP的生理作用不盡相同神經(jīng)保護(hù)食欲心臟保護(hù)心輸出量胃排空胰高血糖素分泌胰島素分泌胰島素合成

β細(xì)胞增殖

β細(xì)胞凋亡葡萄糖生成葡萄糖利用脂肪生成骨質(zhì)生成GLP-1與GIP的生理作用不盡相同神經(jīng)保護(hù)心臟保護(hù)胃排空胰89Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab(2001)進(jìn)餐進(jìn)餐時間（min）時間（min）T2DM患者的腸促胰素缺陷主要為GLP-1分泌受損而非GIPSlideNo.9??Toft-Nielsenetal.JClinEndGLP-1與GIPT2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；GLP-1比GIP的促胰島素分泌能力更強(qiáng)；T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌GLP-1與GIPT2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；91GLP-1更有研發(fā)價值一種由31個氨基酸組成的肽鏈由胃腸道L-細(xì)胞分泌通過進(jìn)食反應(yīng)分泌

(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGLP-1更有研發(fā)價值一種由31個氨基酸組成的肽鏈LysHi92胰腺胃心臟大腦肝臟GLP-1具有更多針對T2DM病理生理的作用AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57Intestine心臟保護(hù)

心功能飽腹感胃排空葡萄糖輸出葡萄糖依賴胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴胰高糖素分泌βSlideNo.12??胰腺胃心臟大腦肝臟GLP-1具有更多針對T2DM病理生理的作GLP-1控制血糖具有葡萄糖濃度依賴性安慰劑

人GLP-1Mean(SE);*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)Naucketal.Diabetologia1993;36:741–462403002001000胰島素

(pmol/L)時間

(分)-30060120180********PBOGLP-1胰高糖素(pmol/L)-3006012018020100時間

(分)****PBOGLP-1注射注射葡萄糖

(mmol/L)151050-30060120180240*******時間(分)PBOGLP-1注射240SlideNo.13??GLP-1控制血糖具有葡萄糖濃度依賴性安慰劑人GLP-1M靜脈注射GLP-1(15nmol/L)DPP-4水解失活2型糖尿病患者(n=6)健康個體(n=6)有效GLP-1(pmol/L)時間(分)–5515354505001000257379LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg酶降解高效清除

(4–9L/min)t?=1.5–2.1min

(靜脈注射2.5–25.0nmol/L)由于半衰期短，人GLP-1臨床價值十分有限

AdaptedfromVilsb?lletal.JClinE