齊魯醫(yī)學(xué)年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥

年產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥

的工藝流程設(shè)計

藥物化學(xué)與制藥工藝課程設(shè)計第四組葛倩倩耿爽何從發(fā)普瑞巴林原料藥工藝流程設(shè)計年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!TableofContents

Introduction-基本介紹一

Maintitle-主要內(nèi)容二

Process-設(shè)計過程三

Conclusion-總結(jié)四年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!RelatedDocuments基本介紹一、Pregabalin的藥品簡介四、Pregabalin的藥代動力學(xué)及生化機制

二、普瑞巴林的研究歷史及前景三、Pregabalin的藥理藥效

年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!二、藥品研究歷史2004年7月2004年12月2004年6月Pfizer【2】公司開發(fā)的2004年7月已獲歐盟批準用于管理外周神經(jīng)病性疼痛及用作部分癲癰發(fā)作治療的附加療法藥物2007年6月PGB還被美國FDA批準成為首個治療纖維肌痛綜合征的藥物,并有望被批準用于治療廣焦慮癥

于2004年12月底在美獲得了批準，用于緩解糖尿病性外周神經(jīng)病相關(guān)神經(jīng)病性疼痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛

年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!三.普瑞巴林的藥理作用PGB治療外周神經(jīng)痛及抗癲癇的作用。研究發(fā)現(xiàn),PGB能減少大鼠夾趾尖刺激的感覺和運動脊髓反射,減少糖尿病、外圍神經(jīng)損傷或化學(xué)治療神經(jīng)性動物疼痛模型的相關(guān)行為,抑制或減少脊椎給予刺激物引起的疼痛相關(guān)的行為。它對動物驚厥發(fā)作模型也有治療效果。雖然PGB的結(jié)構(gòu)與GABA相似,但它并不直接通過GABA機制發(fā)揮作用,它既不能代謝轉(zhuǎn)化為GABA或GABA激動藥,也不能抑制GABA的攝取與降解。PGB不影響鈉離子及鈣離子通道,不影響谷氨酸的釋放和再攝取,與谷氨酸GABA、腺嘌呤核苷、乙酰膽堿和阿片受體均無親和力。研究人員推測,PGB可能通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的一種亞基蛋白,減少鈣離子內(nèi)流,從而減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素和P物質(zhì)等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,增加神經(jīng)性GABA的含量控制神經(jīng)性疼痛,并有效治療神經(jīng)損傷后的自發(fā)性疼痛。但PGB與傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥(如非甾體抗炎藥和麻醉藥)不同,PGB并無抗炎作用,且對生理學(xué)疼痛也無作用。PGB為外消旋化合物,具有良好的脂溶性,能通過血腦屏障。在與作用位點結(jié)合方面,其R-異構(gòu)體的活性只有S-異構(gòu)體的十分之一。PGB還通過介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)用于由吲哚美辛引起的胃部損傷的保護年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!四.藥代動力學(xué)口服PGB后,吸收充分且快速,1h后達最大峰濃度,重復(fù)給藥后24~48h達穩(wěn)態(tài)。其口服后的生物活性利用度為90%,且與劑量無關(guān)。平均半衰期為6.3h,亦與給藥量及其次數(shù)無關(guān)。而最大血藥濃度和血漿濃度時間與劑量呈正比。食物對PGB的吸收沒有影響,因此可以在進餐時服藥。在動物模型上已經(jīng)證實血液中的PGB能夠快速通過血腦屏障,因此能夠影響CNS的興奮性。PGB在體內(nèi)的代謝率非常低(<2%),幾乎只采取原形方式經(jīng)過腎臟排泄。因此,當肌酐清除率<60ml/min時應(yīng)該調(diào)整劑量。PGB不與血漿蛋白結(jié)合,不經(jīng)肝臟代謝,不會誘導(dǎo)或者抑制肝藥酶的代謝(如細胞色素P450系統(tǒng))。這一特點還決定了它與其它藥物之間無相互作用,但還有望在臨床上得到充分證實。

年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!部分GMP要求GMP要求潔凈度要求設(shè)備非潔凈室人員數(shù)量和質(zhì)量應(yīng)控制潔凈室與非潔凈室間應(yīng)設(shè)有緩沖設(shè)施潔凈室不得設(shè)置地漏傳輸設(shè)備不得穿越低潔凈區(qū)設(shè)備表明平整光滑廠房要求使用已滅菌衛(wèi)生工具設(shè)置空氣循環(huán)系統(tǒng)設(shè)備需定期維修和保養(yǎng)年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!

設(shè)計過程1.選合成路線制備方法物料衡算能量衡算設(shè)計過程年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!路線的確定Edityourpanyslogan1.路線1降麻黃堿法及路線2亮氨酸法，為不對稱制備法，路線長，條件苛刻，成本高，不適合用于擴大生產(chǎn)

最終選定路線62.路線4丙二酸二乙酯和異戊醛，需要用到劇毒的氰化鉀，生產(chǎn)過程對人不安全，殘渣濾液易于對環(huán)境造成污染；另外氫化壓力較高，也造成生產(chǎn)過程不安全且也對設(shè)備的要求較高，生產(chǎn)成本也高

3.路線3異戊醛和氰基乙酸乙酯合法，條件溫和，成本較小，但原料氰基乙酸乙酯不易得，而且中間體單酰胺拆分時使用大量氯仿,生成的有機鹽難以處理

4.路線5異戊醛與丙二酸合成法以醋酸為溶劑進行還原,再經(jīng)鹽酸回流和離子交換樹脂兩步處理得到路線6中的5,操作過于繁瑣

5.路線7與路線8是自己編寫的不但路線過于繁瑣過于長，而且沒有經(jīng)過試驗的驗證。而最終的路線6條件溫和,路線短，原料易得易制，無有毒物質(zhì)原料與生成物，經(jīng)濟環(huán)保，適于放大生產(chǎn)。年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!制備流程圖Step1Step2Step3Step4.二乙氧基膦?；宜嵋阴?2)的制備

5-甲基-2-己烯酸乙酯(3)的制備

3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯(4)的制備

(±

)-3-氨甲基-5-甲基己酸(5)的制備

Step5合成普瑞巴林年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!(3).3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯(4)的制備：向反應(yīng)瓶中加入52.0g(0.33mol)化合物3、89mL(1.60mol)硝基甲烷、TMG8.2mL(0.06mol),60℃下攪拌反應(yīng)24h。冷卻至室溫,加入1mol·L-1鹽酸60mL,乙酸乙酯(120mL×2)提取,合并有機層,水(60mL×2)洗滌,有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾,濃縮,減壓蒸餾得到無色液體(4)62.0g,bp110~112℃/267Pa,收率86.6%。(4)(±)-3-氨甲基-5-甲基己酸(5)的制備：及副產(chǎn)物4-異丁基-2-吡咯烷酮(6)的分離鑒定將54.3g(0.25mol)化合物4溶解于甲醇500mL中,加入5.5g質(zhì)量分數(shù)10%的Pd-C,室溫常壓氫化8h。過濾,濾液減壓濃縮至干,加入甲醇50mL洗滌,抽濾得粗品,粗品用體積分數(shù)80%乙醇重結(jié)晶得白色粉末狀固體(5)24.8g,收率62.4%,mp178~180℃將上述甲醇洗滌液濃縮,加入二氯甲烷20mL溶解,依次用碳酸氫鈉溶液、水洗滌,有機層用無水硫酸鎂干燥,過濾,減壓濃縮得黃色油狀物(6)9.8g。(5).普瑞巴林的（1）的合成：向反應(yīng)瓶中加入15.9g(0110mol)化合物5、19.8g(0113mol)(S)-(+)-扁桃酸、100mL質(zhì)量分數(shù)95%的異丙醇,于75℃攪拌至溶解,冷卻,抽濾,用質(zhì)量分數(shù)95%的異丙醇重結(jié)晶得普瑞巴林(S)-(+)-桃酸鹽11.5g。將此鹽加入到體積分數(shù)95%的四氫呋喃水溶液200mL中,加熱至75℃溶解,冷卻后析出白色晶體,抽濾,以體積分數(shù)為80%乙醇重結(jié)晶后得到普瑞巴林(1)4.7g,收率59.1%,mp184.0~185.0℃,℃,[a]D20=+10.5°(c1.0,水)年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!化合物硝基甲烷TMG60℃攪拌24h冷卻至室溫提取干燥

有機層無色

液體甲醇溶解室溫常壓氫化8hPd-C過濾甲醇洗滌抽濾重結(jié)晶體積分數(shù)80%乙醇1mol·L-1鹽酸，乙酸乙酯合并

有機層水洗滌無水

硫酸鎂過濾濃縮，減壓蒸餾減壓濃縮至干濾液白色

粉末年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!物料衡算物料衡算基準每年按300天計；共有150批產(chǎn)品

總收率27.8%

每批80Kg為計算標準

年產(chǎn)普瑞巴林年需求量約為1200t

年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!能量衡算年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!總結(jié)年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!一普瑞巴林藥品簡介Edityourpanyslogan名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)分子式分子量中文名：普瑞巴林英文名：pregabalinC8H17NO2

159.23年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!二、藥品研究前景前景1.實驗發(fā)現(xiàn)普瑞巴林可以和細胞的加巴噴丁結(jié)合位點結(jié)合，但是否是和加巴噴丁類似的作用機理和不得而知。2.臨床前研究發(fā)現(xiàn)普瑞巴林的抗痙攣特性和加巴噴丁類似，但活更強3.一項II期臨床試驗發(fā)現(xiàn)普瑞巴林對頑固性局灶性癲癇仍有抗痙攣作用

一旦這些藥理作用機制研究清楚有巨大的商業(yè)前景年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!

三.藥效治療疼痛

能夠緩解皰疹后疼

Edityourpanyslogan

藥

效

作為部分性癲癇發(fā)作的輔助治療

用于廣泛性焦慮障礙癥的治療

年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!四.普瑞巴林的生化機制

GB是神經(jīng)遞質(zhì)GABA的一種類似物,但對GABA受體無藥理活性,具有脂溶性,能透過血腦屏障。在神經(jīng)遞質(zhì)傳遞過程中,隨Ca2+突觸前釋放增加,神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加。其作用機制是通過抑制CNS電壓依賴性鈣通道的一種ɑ2-σ亞基蛋白,減少神經(jīng)末梢的去極化,減少Ca2+內(nèi)流,從而減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽(calcitoningene?retatedpeptide,CGRP)等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。這很可能就是PGB能夠抗驚厥、鎮(zhèn)痛、抗焦慮的作用機理,但還有待于進一步的證實。即使超大量地服用PGB也不會危及患者的生命安全,因為該藥不會完全阻滯Ca2+通道,導(dǎo)致谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質(zhì)和CGRP等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放停止。ɑ2-σ亞基蛋白在PGB的藥理作用中十分重要。如果給ɑ2-σ1型蛋白變異的癲大鼠服用PGB,其療效明顯降低。本品雖與加巴噴丁類似,都是GABA的3位烷基取代物,但不論在動物模型或者臨床試驗中都較后者療效高,其原因很可能就是PGB與ɑ2-σ蛋白結(jié)合率較后者高。

年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!設(shè)計要求合成途徑原輔料中間體三廢反應(yīng)條件4.反應(yīng)條件易控制，設(shè)備要求不苛刻5.“三廢”少且易處理1.化學(xué)合成途徑簡易

2.需要的原輔材料少而易得3.中間體易純化，質(zhì)量可控總體效果：收率最佳，成本最低，經(jīng)濟效益最好。年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!合成路線的選擇合成路線t路線1:降麻黃堿法

路線5：異戊醛與丙二酸合成法

路線7:組員合力編寫的路線2：亮氨酸法

路線3：異戊醛和氰基乙酸乙酯合成法

路線4：丙二酸二乙酯和異戊醛合成法

路線6:以亞磷酸三乙酯和氯乙酸乙酯為原料,經(jīng)Arbuzov，Wittig-Horner

，Michael等反應(yīng)合成

路線8:組員合力編寫的年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!最優(yōu)路線路線6為最優(yōu)路線：年度產(chǎn)12噸瑞巴林原料普藥共28頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!

制備方法(1).二乙氧基膦?；宜嵋阴?2)的制備：向反應(yīng)瓶中加入亞磷酸三乙酯83.0g(0.50mol)、氯乙酸乙酯61.0g(0.50mol),升溫至125℃,反應(yīng)0.5h,然后繼續(xù)升溫至160℃反應(yīng)8h。冷卻,減壓濃縮得到微黃色液體(2)109.5g,收率97.8%(2).5-甲基-2-己烯酸乙酯(3)的制備2)向反應(yīng)瓶中依次加入無水四氫呋喃300mL、質(zhì)量分數(shù)60%的鈉氫16.0g(0.40mol),冰浴冷卻至0℃,攪拌,滴加89.6g(0.40mol)化合物2,滴加完畢,升溫至35℃反應(yīng)0.5h。再將反應(yīng)液冰浴冷卻至0℃,滴加異戊醛34.4g(0.40mol),滴加完畢繼續(xù)保持低溫,20min后升溫到35℃,反應(yīng)0.5h。冷卻至室溫,加入水100mL,乙酸乙酯(150mL×3)提取,合并有機