醫(yī)學(xué)免疫學(xué)-第十六章 免疫調(diào)節(jié)

第十六章免疫調(diào)節(jié)ImmuneRegulation1提要●不同免疫細(xì)胞和免疫分子之間相互作用，控制和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。●固有免疫的炎癥反應(yīng)具有雙時(shí)相反饋調(diào)節(jié)機(jī)制?！窨乖⒖贵w以及抗體獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)對(duì)免疫應(yīng)答均有調(diào)節(jié)作用?！馮細(xì)胞和B細(xì)胞等免疫細(xì)胞之間相互作用，調(diào)節(jié)和控制免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和不同類型的平衡?！衩庖呒?xì)胞通過膜分子和細(xì)胞因子等調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和類型。●不同個(gè)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答差異主要與MHC多態(tài)性和TCR/BCR多樣性有關(guān)。●神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間有雙向調(diào)節(jié)作用。2內(nèi)容概要固有免疫應(yīng)答中的調(diào)控作用抗原抗體在免疫應(yīng)答中的調(diào)控作用免疫細(xì)胞亞群相互作用對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)控免疫應(yīng)答調(diào)控的分子機(jī)制免疫應(yīng)答的遺傳控制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的相互調(diào)節(jié)作用3概念免疫調(diào)節(jié)是指在免疫應(yīng)答過程中，免疫系統(tǒng)內(nèi)部各免疫細(xì)胞亞群之間以及免疫細(xì)胞與各種體液因子之間，存在著刺激與抑制的相互作用，從而構(gòu)成了一個(gè)相互制約的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并在遺傳基因控制下，完成對(duì)抗原的識(shí)別和反應(yīng)，使免疫應(yīng)答維持在一個(gè)適合的強(qiáng)度。內(nèi)調(diào)節(jié)和外調(diào)節(jié)4第一節(jié)

固有免疫應(yīng)答中的調(diào)控作用一、固有免疫應(yīng)答中的吞噬細(xì)胞和炎癥反應(yīng)的調(diào)控作用病原微生物突破固有免疫的防御屏障時(shí)，首先遭遇吞噬細(xì)胞的捕獲和吞噬處理，吞噬細(xì)胞的模式識(shí)別受體PRR（如TLR）與細(xì)菌等病原體表面的病原體相關(guān)分子模式（PAMP）的結(jié)合，激活吞噬細(xì)胞繼而釋放趨化性細(xì)胞因子，募集更多的吞噬細(xì)胞遷移到局部組織，這些細(xì)胞在吞噬入侵細(xì)菌的同時(shí)被激活并產(chǎn)生更多的炎癥細(xì)胞因子，引起局部組織炎癥反應(yīng)，并逐漸增強(qiáng)。多數(shù)情況下，炎癥反應(yīng)會(huì)逐漸消退，以避免損害自身組織。PI3K，磷酸酰肌醇3激酶；NF-κB，核因子κB；MAPK，絲裂原激活蛋白酶；IRAK-M，IL-1受體相關(guān)激酶M；SOCS-1，細(xì)胞因子信號(hào)抑制蛋白1；ASK1，凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1。固有免疫應(yīng)答炎癥反應(yīng)的雙時(shí)相調(diào)節(jié)作用5二、補(bǔ)體反應(yīng)中的調(diào)節(jié)作用1、早期：補(bǔ)體在細(xì)菌等病原體入侵機(jī)體早期即可通過替代途徑或凝集素途徑激活，并發(fā)揮其清除病原體的效應(yīng)。正反饋：C3b-C3bBb-C3b放大環(huán)路，可加速和加強(qiáng)補(bǔ)體的活化。負(fù)反饋：C1INH和C4Bp等，抑制轉(zhuǎn)化酶的形成；I因子、H因子，以及DAF（CD55）和MCP（CD46）等，促進(jìn)補(bǔ)體的降解；S蛋白、C8Bp和MIRL（CD59）等，抑制膜攻擊復(fù)合體的形成。2、后期：補(bǔ)體活化后產(chǎn)生的片段可與多種免疫細(xì)胞表面的補(bǔ)體受體結(jié)合，對(duì)免疫應(yīng)答也有重要的調(diào)節(jié)作用。C3b、C4b和iC3b等與吞噬細(xì)胞的補(bǔ)體受體（CR1和CR3等）結(jié)合，發(fā)揮增強(qiáng)吞噬的調(diào)理作用；C3d、C3dg（或iC3b）與Ab-Ag形成復(fù)合物，C3d等與B細(xì)胞的BCR復(fù)合體中CD21結(jié)合，增強(qiáng)Ag與BCR結(jié)合后的激活信號(hào)，促進(jìn)B細(xì)胞活化；濾泡樹突狀細(xì)胞表面的C3b受體，與C3b-Ag-Ab復(fù)合物中的C3b結(jié)合，捕獲并長久滯留抗原，起著持續(xù)活化B細(xì)胞的作用；C3a、C4a和C5a等炎癥介質(zhì)片段，可趨化免疫細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)病原體抗原的清除，通過降低抗原水平而下調(diào)免疫應(yīng)答。6第二節(jié)

抗原抗體在免疫應(yīng)答中的調(diào)控作用一、抗原對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)控作用隨著吞噬細(xì)胞作用以及免疫應(yīng)答產(chǎn)物如抗體的增加，抗原不斷被清除而數(shù)量逐漸減少,則針對(duì)該抗原的免疫應(yīng)答的強(qiáng)度也逐漸降低；如抗原不能被有效清除,則免疫應(yīng)答可維持在較高水平。7機(jī)體感知抗體濃度變化并調(diào)節(jié)抗體產(chǎn)生水平二、抗體對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)控作用抗體水平對(duì)免疫應(yīng)答的自我反饋性調(diào)節(jié)；抗體對(duì)體液免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用；免疫復(fù)合物對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用。8三、獨(dú)特型抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)控抗體獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)學(xué)說獨(dú)特型（idiotype,Id）：抗體與抗原表位結(jié)合的部位為互補(bǔ)決定區(qū)（CDR），其本身也具有抗原表位的特性，是具有B細(xì)胞克隆特異性的獨(dú)特類型；抗獨(dú)特型（Anti-idiotype,AId）抗體：Jerne提出的獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)學(xué)說認(rèn)為，任何抗體分子上的Id，都能被體內(nèi)另外一種抗體分子所識(shí)別。獨(dú)特型-抗獨(dú)特抗體的實(shí)際應(yīng)用意義①根據(jù)Ab2β具有抗原內(nèi)影像的特性誘導(dǎo)產(chǎn)生的Ab3能識(shí)別和結(jié)合外來抗原的原理，可以用Ab1在體外誘導(dǎo)產(chǎn)生大量Ab2β，作為抗獨(dú)特型疫苗（anti-idiotypevaccine），具有安全性好、易于大量制備等優(yōu)點(diǎn)，用于制備常規(guī)方法不易大量制備疫苗（如HIV和腫瘤抗原等）；②根據(jù)Ab2α有抑制Ab1的特性，可以用Ab1（如自身抗體）在體外誘導(dǎo)產(chǎn)生大量Ab2α，可用于治療某些以自身抗體為主要損傷機(jī)制的自身免疫性疾病。9獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)學(xué)說示意圖10第三節(jié)

免疫細(xì)胞亞群相互作用對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)控一、T細(xì)胞亞群對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)控作用1.Treg細(xì)胞2.Th1、Th2和Th17細(xì)胞二、其他免疫細(xì)胞亞群的免疫調(diào)節(jié)作用1.B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用2.NK細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用三、免疫細(xì)胞凋亡對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用1.細(xì)胞凋亡的正向免疫調(diào)節(jié)作用2.細(xì)胞凋亡的負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用11細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）：CD4+T細(xì)胞中存在具有抑制其他免疫細(xì)胞活性的T細(xì)胞亞群。自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞：CD4+CD25+T細(xì)胞，需雙信號(hào)活化，依賴細(xì)胞間(T-T和T-APC)接觸，一般無需細(xì)胞因子誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞：發(fā)揮功能須CK1.CD4+Tr1細(xì)胞：分泌IL-10，調(diào)控自身免疫和誘導(dǎo)移植耐受2.CD4+Th3細(xì)胞：產(chǎn)生TGF-β，口服耐受和粘膜免疫12自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞和適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的比較特點(diǎn)自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞誘導(dǎo)部位胸腺外周對(duì)CD28-B7的依賴性＋－對(duì)IL-2的依賴性＋＋CD25表達(dá)＋＋＋－～＋Ag特異性自身Ag(胸腺中)組織特異Ag和外來Ag發(fā)揮效應(yīng)作用的機(jī)制細(xì)胞接觸，不依賴細(xì)胞因子細(xì)胞接觸，依賴細(xì)胞因子功能抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的局部應(yīng)答抑制自身損傷性炎癥，阻遏病原體和移植物引起的病理性應(yīng)答舉例CD4+CD25+T,NKT,γδTTh1,Th2,Tr1,Th3,CD8+T13細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié)IL-12誘導(dǎo)形成Th1細(xì)胞，主要分泌IFN-γ，輔助T細(xì)胞免疫及促進(jìn)相關(guān)炎癥反應(yīng)；IL-4誘導(dǎo)形成Th2細(xì)胞，主要分泌IL-4，輔助B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫；IL-6和TGF-β誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化，主要分泌IL-17，具有趨化或招募中性粒細(xì)胞、促進(jìn)多種免疫細(xì)胞釋放促炎癥因子，與免疫應(yīng)答的炎癥反應(yīng)，包括自身免疫病的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。1.IFN-γ對(duì)其有正反饋調(diào)節(jié)作用，但抑制Th2細(xì)胞有活性；2.IL-4對(duì)Th2細(xì)胞自身有增強(qiáng)的正反饋?zhàn)饔?，但抑制Th1細(xì)胞活性；3.Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞形成相互拮抗或相互抑制的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；4.Treg細(xì)胞對(duì)Th17細(xì)胞有明顯的抑制性調(diào)節(jié)作用。14Th1和Th2細(xì)胞特性比較15細(xì)胞因子對(duì)Th1和Th2細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)作用16Th亞群之間的調(diào)節(jié)與平衡17CTLA-4與CD28作用示意圖18細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié)B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用1.正調(diào)節(jié)作用：具有專職性APC的功能，激活抗原特異性T細(xì)胞；

產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞的分化和成熟。2.負(fù)調(diào)節(jié)作用：以產(chǎn)生IL-10為主要特征的B細(xì)胞亞群，稱為B10細(xì)胞或調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Breg），可通過細(xì)胞接觸和分泌的IL-10抑制其他B細(xì)胞和T細(xì)胞的功能；研究發(fā)現(xiàn)Breg細(xì)胞在自身免疫性疾病和腫瘤發(fā)生中可發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用。NK細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用1.正反饋調(diào)節(jié)作用：激活后產(chǎn)生的細(xì)胞因子如IL-2和IFN-γ等，可進(jìn)一步增強(qiáng)NK細(xì)胞的功能；對(duì)T細(xì)胞也有正調(diào)節(jié)的增強(qiáng)作用。2.負(fù)性調(diào)節(jié)作用：對(duì)B細(xì)胞和造血細(xì)胞有負(fù)性調(diào)節(jié)作用，如抑制B細(xì)胞的分化和產(chǎn)生抗體等作用。19細(xì)胞凋亡的正向免疫調(diào)節(jié)作用

T細(xì)胞和NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷機(jī)制之一可以直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，DC也可誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞的凋亡。靶細(xì)胞凋亡后，可釋放胞內(nèi)抗原，有利于APC對(duì)腫瘤細(xì)胞的抗原的攝取和處理，有利于或者增強(qiáng)對(duì)靶細(xì)胞抗原的免疫應(yīng)答，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。細(xì)胞凋亡的負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用AICD調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化1.Fas-FasL：活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(AICD)，三聚Fas-DD-FADD(DD，DED)-caspase82.Caspase

：半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡及其臨床意義：使T細(xì)胞數(shù)量下降細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié)20FasL-Fas誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞死亡21半胱天冬蛋白酶(caspase)引起細(xì)胞凋亡的兩條途徑22第四節(jié)

免疫應(yīng)答調(diào)控的分子機(jī)制一、免疫細(xì)胞活化型和抑制型受體對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)控機(jī)制1.免疫細(xì)胞膜受體分子的ITAM和ITIM的調(diào)控作用2.胞內(nèi)信號(hào)蛋白酪氨酸激酶（PTK）與蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）的作用方式3.NK細(xì)胞的活化性受體和抑制性受體對(duì)效應(yīng)的調(diào)控作用二、細(xì)胞因子的免疫調(diào)控機(jī)制23免疫細(xì)胞表面調(diào)節(jié)性膜分子免疫細(xì)胞表達(dá)兩類功能相反的受體ITAM:招募PTK，啟動(dòng)活化信號(hào)ITIM:招募PTP，啟動(dòng)抑制信號(hào)1.激活性受體→帶有ITAM→招募PTK→啟動(dòng)激活信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)2.抑制性受體→帶有ITIM→招募PTP→抑制激活信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)24各種免疫細(xì)胞的抑制性受體T細(xì)胞表面：1.CTLA-42.PD-1→PD-1LB細(xì)胞：Ag-Ab/抗抗體－FcγRII-BNK表面：KIR和CD94/NKG2A其它免疫細(xì)胞：1.肥大細(xì)胞的抑制性受體FcγRⅡ-B與FcεRⅠ交聯(lián)發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用；2.γδT細(xì)胞的抑制性受體CD94/NKG2→Vγ9δ2TCR25抗BCR-Ab或Ag-Ab復(fù)合物對(duì)B細(xì)胞的抑制作用26抑制性受體FcγR-ⅡB的作用27免疫細(xì)胞的激活性受體與抑制性受體免疫細(xì)胞激活性受體抑制性受體B細(xì)胞BCRFcγRⅡ-B,CD22,CD72T細(xì)胞TCR,CD28CTLA-4,PD-1,KIRNK細(xì)胞NCR,CD16KIR,CD94/NKG2A肥大細(xì)胞FcεRⅠFcγRⅡ-B,gp49B1γδT細(xì)胞Vγ9δ2TCRCD94/NKG2A28第五節(jié)

免疫應(yīng)答的遺傳控制一、MHC分子對(duì)個(gè)體和群體的免疫應(yīng)答的調(diào)控作用二、抗原識(shí)別受體對(duì)個(gè)體免疫應(yīng)答的調(diào)控機(jī)制三、參與免疫應(yīng)答過程的相關(guān)基因的