藥理 解熱課件

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

AntipyreticandAnalgesicDrugs

藥學(xué)院王輝

12概念作用機(jī)制藥理作用不良反應(yīng)藥物分類(lèi)

解熱鎮(zhèn)痛藥是一類(lèi)具有解熱、止痛、多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。阿司匹林是本類(lèi)藥物的代表，故此類(lèi)藥物也稱(chēng)為“阿司匹林類(lèi)藥物”。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)及抗炎機(jī)制與糖皮質(zhì)激素(甾體類(lèi)抗炎藥）不同，故又稱(chēng)為非甾體抗炎藥。第一節(jié)概述34歷史回顧1763年：Stone描述柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧,1860年：合成了水楊酸,1975年：水楊酸鈉是最早治療風(fēng)濕和痛風(fēng)的藥物1899年：德國(guó)拜耳公司合成了乙酰水楊酸,1952年：保泰松問(wèn)世，開(kāi)始使用NSAIDs名稱(chēng),1960年：吲哚乙酸類(lèi)藥物—吲哚美辛上市,1971年：JohnVane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs產(chǎn)生減少。隨后相繼推出了丙酸類(lèi)、苯乙酸類(lèi)、昔康類(lèi)，不同劑型的開(kāi)發(fā)也相繼進(jìn)行。51991年：Herschman等用分子克隆技術(shù)證實(shí)了COX有兩種同工酶,1998年：根據(jù)COX理論研制的兩個(gè)昔布類(lèi)特異性COX-2抑制劑相繼誕生了,

塞來(lái)昔布——輝瑞公司的西樂(lè)葆

羅非昔布——默沙東公司的萬(wàn)絡(luò)2004年9月：因患者服用選擇性COX-2抑制劑--萬(wàn)絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬(wàn)絡(luò)。7前列腺素（prostaglandin，PG）

前列腺素是一族含有一個(gè)五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物的各種重要組織和體液中，參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。PGE2PGF2a8PGs具有一定的致痛作用，同時(shí)還具有顯著地提高痛覺(jué)神經(jīng)末梢對(duì)其它致痛物質(zhì)的敏感性。PGs參與炎癥反應(yīng)，使血管擴(kuò)張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。PGs合成和釋放的增多，導(dǎo)致體溫調(diào)定點(diǎn)的提高，體溫升高。101112多數(shù)NSAIDs與AA競(jìng)爭(zhēng)環(huán)氧酶的活性部位，阿司匹林使環(huán)氧酶發(fā)生不可逆變化而抑制酶活性。14NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2不同作用如下圖所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2誘導(dǎo)酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應(yīng)用結(jié)構(gòu)酶生理作用生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少15藥理作用解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎作用其他作用戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運(yùn)動(dòng)內(nèi)分泌腺活動(dòng)基礎(chǔ)代謝糖類(lèi)蛋白脂類(lèi)不感蒸發(fā)出汗皮膚血流體表面積環(huán)境條件傳導(dǎo)、輻射蒸發(fā)3637.2-37.338

(℃)3935產(chǎn)熱散熱下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞：產(chǎn)熱、散熱平衡，達(dá)到體溫恒定。調(diào)定點(diǎn)學(xué)說(shuō)17181920

發(fā)燒者腦脊液中PGE2含量增高數(shù)倍.

靜脈滴注不發(fā)燒

PGE2

腦室給藥發(fā)燒

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥對(duì)直接注入腦室的PGs

引起的發(fā)燒是否有效？實(shí)驗(yàn)依據(jù)21解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抑制PGs的合成，通過(guò)增強(qiáng)散熱過(guò)程將體溫回到正常水平，能降低發(fā)熱者的體溫，而對(duì)體溫正常者影響不大。注意:應(yīng)在明確診斷后再予以合理用藥,著重對(duì)因治療22

發(fā)熱是機(jī)體的一種防御反應(yīng)，熱型還是診斷疾病的重要依據(jù)之一，故不宜見(jiàn)熱就解。但是體溫過(guò)高或持久發(fā)熱能消耗體力，可引起頭痛、失眠、譫妄及昏迷，小兒高熱易導(dǎo)致驚厥，嚴(yán)重者可危及生命。NSAIDs的及時(shí)應(yīng)用可以緩解這些癥狀。然而也不要過(guò)量，尤其對(duì)幼兒、老年及體弱患者，體溫驟降及出汗過(guò)多可導(dǎo)致虛脫。24NSAIDs

氯丙嗪機(jī)制：抑制COX，抑制下丘腦減少PGs產(chǎn)生體溫調(diào)節(jié)中樞作用特點(diǎn)：降低高熱體溫使體溫隨環(huán)境對(duì)正常體溫影變化而變化響不大應(yīng)用：炎性發(fā)熱人工冬眠252．鎮(zhèn)痛作用27鎮(zhèn)痛機(jī)制一般認(rèn)為，本類(lèi)藥物通過(guò)抑制外周病變部位的COX，使PGs合成減少而減輕疼痛。這也說(shuō)明本類(lèi)藥物對(duì)創(chuàng)傷因子直接刺激感覺(jué)神經(jīng)末梢引起的急性銳痛無(wú)效。28組織損傷或炎癥PGs致痛化學(xué)物質(zhì)如緩激肽+神經(jīng)末梢致痛其他致痛因子NSAIDs抑制29思考：本類(lèi)藥物的鎮(zhèn)痛作用與鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用有什么不同？?30NSAIDs與嗎啡鎮(zhèn)痛作用的區(qū)別：

NSAIDs嗎啡機(jī)制：抑制COX，激動(dòng)中樞阿片受體減少PGs產(chǎn)生減少P物質(zhì)釋放應(yīng)用程度：中等，急性鈍痛炎性疼痛晚期癌痛成癮性：無(wú)有313.抗炎作用

炎癥的病理表現(xiàn)：紅、腫、熱、痛和功能障礙；

致炎物質(zhì)：組織胺、緩激肽、PGs等。

32大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥都有抗炎作用，對(duì)控制風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定療效，但不是對(duì)因治療，不能根治，也不能防止疾病發(fā)展及合并癥的發(fā)生。33

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥協(xié)同作用（—）組胺、緩激肽、5-HT等釋放PGs合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加，致痛擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加，痛覺(jué)增敏

炎癥（紅斑、水腫、疼痛等）二、常見(jiàn)不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)皮膚反應(yīng)腎臟反應(yīng)肝臟反應(yīng)心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)血液系統(tǒng)反應(yīng)其他不良反應(yīng)35第二節(jié)非選擇性環(huán)氧合酶抑制藥

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阿司匹林,aspirin

（乙酰水楊酸acetylsalicylicacid）一、水楊酸類(lèi)（salicylates）是應(yīng)用最早的NSAIDs，包括阿司匹林和水楊酸鈉。最常用37★藥理作用及應(yīng)用1．解熱鎮(zhèn)痛及抗炎抗風(fēng)濕

有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱鎮(zhèn)痛藥配成復(fù)方，用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。作用較強(qiáng),用于急性風(fēng)濕熱，有診斷和治療作用；亦是治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物?？癸L(fēng)濕最好用至最大耐受劑量，一般成人每日3～5g，分4次于飯后。阿司匹林對(duì)COX-1和COX-2的抑制作用基本相當(dāng)382．抑制血小板的聚集阿司匹林不可逆抑制COX。血小板無(wú)細(xì)胞核，不能合成新的COX。血小板的壽命7-14天。39阿司匹林膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸PGG2PGH2COXPGI2合成酶PGI2TXA2TXA2合成酶抗血小板聚集、血管擴(kuò)張血小板血管內(nèi)皮血小板聚集、血管收縮40實(shí)驗(yàn)證明，阿司匹林對(duì)血小板中COX的敏感性遠(yuǎn)較血管中COX為高：低濃度時(shí)達(dá)到抗凝作用；高濃度時(shí)也能一過(guò)性抑制血管壁中COX，減少PGI2合成，可能促進(jìn)血栓形成，但作用短暫。臨床上,小劑量阿司匹林用于防止血栓形成，治療缺血性心腦血病。413、兒科用于皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征（川崎病）的治療42體內(nèi)過(guò)程：

吸收、分布、代謝、排泄43吸收:

口服后迅速被胃腸粘膜吸收，胃內(nèi)酸性環(huán)境促進(jìn)吸收。44分布：血漿蛋白結(jié)合率80％～90％組織關(guān)節(jié)腔腦脊液胎盤(pán)45代謝：水楊酸主要在肝臟代謝,

Aspirin≤1gt1/2=2-3h(恒比消除)Aspirin≥1gt1/2=15-30h(恒量消除)

易中毒

大劑量治療風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng)及血藥濃度監(jiān)測(cè)確定給藥的劑量及間隔時(shí)間。46病例

某病人口服上海信誼制藥廠生產(chǎn)的阿司匹林腸溶片治療風(fēng)濕病，每次0.6g，每日3次未獲滿意療效，遂增加劑量每日4次，每次0.6g，癥狀控制良好。但后來(lái)改用改用南京第二制藥廠出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，卻出現(xiàn)了耳鳴、腹痛等中毒癥狀，降低用量為每日1.8g，毒性癥狀消失，疾病控制。

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兩藥廠生產(chǎn)的阿司匹林腸溶片的生物利用度不一，在用藥量為每日1.8g時(shí)，病人的血藥濃度有差別：南京第二制藥廠的阿司匹林為200-230μg/ml，上海信誼制藥廠的阿司匹林為125-165μg/ml。48

排泄:

從腎臟排泄，尿液pH值對(duì)水楊酸鹽排泄影響很大，水楊酸為弱酸性,尿液堿化時(shí)藥物解離多,腎小管重吸收少。

如藥物過(guò)量中毒時(shí)，可用NaHCO3堿化尿液，使排泄加速，降低血藥濃度。49★不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)延長(zhǎng)出血時(shí)間和凝血時(shí)間水楊酸反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)瑞夷綜合征（Reye’ssyndrome)對(duì)腎臟的影響1.胃腸道反應(yīng)

發(fā)生率高，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適，較大劑量或長(zhǎng)期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍及胃出血5051可能的機(jī)制對(duì)胃粘膜的直接刺激作用；濃度高時(shí)興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)引起嘔吐；抑制了PGs(如PGE2)對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用。病例：復(fù)方阿司匹林致嬰兒急性胃粘膜出血病史：患者女性，7個(gè)月，因發(fā)熱微咳口服阿司匹林1/6片，當(dāng)晚退熱，翌日上午吐咖啡色液體40ml，排柏油樣便2次，約200ml，面色蒼白，急癥入院。檢查：精神委靡，急性失血病容，血紅蛋白4.5g診斷：急性上消化道出血治療經(jīng)過(guò)：禁食，輸血，止血等。第3天可食母乳，精神好轉(zhuǎn)，大便如常。第5天出院。結(jié)局：出院當(dāng)天下午再次嘔血，反復(fù)多次，最后嘔出淡紅色液體，面色蒼白，精神差，排柏油樣糞便。再次入院搶救無(wú)效，午夜死亡。尸檢：胃壁蒼白，胃粘膜大片狀糜爛，脫落，多處凝血塊附著于小血管上，空腸以下腸腔內(nèi)有大量積血。最后診斷：藥源性嬰兒急性胃粘膜出血并發(fā)出血性休克分析：阿司匹林抑制PG合成，PG對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用阿司匹林抑制血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間大劑量抑制凝血酶原形成用藥量過(guò)大54

血管內(nèi)皮可合成COX2．延長(zhǎng)出血時(shí)間和凝血時(shí)間一般劑量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間。大劑量（5g/日以上）或長(zhǎng)期服用，還能抑制凝血酶原形成，延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，造成出血傾向。

553．水楊酸反應(yīng)當(dāng)劑量過(guò)大（5g/天)時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽(tīng)力和視力減退，總稱(chēng)水楊酸反應(yīng)。是中毒表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)過(guò)度呼吸、高熱、脫水、酸堿平衡失調(diào)，精神錯(cuò)亂。56治療：促進(jìn)排泄:靜滴碳酸氫鈉，堿化尿液可加速其排泄。對(duì)癥支持治療。574．過(guò)敏反應(yīng)

蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性休克。某些哮喘患者服阿司匹林或其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥后可誘發(fā)哮喘，稱(chēng)為“阿司匹林哮喘”。

58發(fā)生機(jī)理：抑制環(huán)氧酶PGs合成受阻LT以及其他脂氧酶代謝產(chǎn)物相對(duì)增多誘發(fā)哮喘哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用。AD糖皮質(zhì)激素病例：阿司匹林誘發(fā)哮喘病史：患者女性，39歲，5年前開(kāi)始出現(xiàn)喘息，間斷發(fā)作?，F(xiàn)因用阿司匹林治療感冒，用藥后30分鐘哮喘嚴(yán)重發(fā)作，大汗，紫紺，強(qiáng)迫坐位入院。治療經(jīng)過(guò)：糖皮質(zhì)激素、茶堿搶救，4小時(shí)后緩解。阿司匹林誘發(fā)哮喘病情嚴(yán)重，發(fā)作劇烈，甚至引起死亡，應(yīng)予注意！605．瑞夷綜合征（Reye’ssyndrome)兒童患病毒感染性疾病時(shí)，服用阿司匹林偶爾引起急性肝脂肪變性-腦病綜合征，表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反應(yīng)。死亡率較高，預(yù)后兇險(xiǎn)。61病毒性感染患兒(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)不宜用阿司匹林,可用對(duì)乙酰氨基酚代替。626．對(duì)腎臟的影響對(duì)正常人群影響較小。對(duì)特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導(dǎo)致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)。發(fā)生機(jī)制：抑制PGs合成，取消PGs的代償機(jī)制，而病人原本體內(nèi)存在隱性腎臟損害和腎小球灌注不足。63藥物相互作用水楊酸與血漿蛋白結(jié)合率高，當(dāng)與其它血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物（雙香豆素、甲苯磺丁脲、腎上腺皮質(zhì)激素）合用時(shí)，可競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位。阻礙甲氨蝶呤自腎小管的分泌。與速尿競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌系統(tǒng)。氨茶堿及碳酸氫鈉等堿性藥物可降低本藥療效。64安全性簡(jiǎn)評(píng)消化性潰瘍患者應(yīng)盡量避免使用，需服時(shí)飯后服用，同服抗酸藥。長(zhǎng)期用藥需定期作大便隱血試驗(yàn)，防止引發(fā)潰瘍出血。肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用。維生素K缺乏者和血友病患者禁用。65急性中毒時(shí)，洗胃或催吐以排除未被吸收的水楊酸，靜脈滴注碳酸氫鹽以堿化尿液，加快水楊酸鹽的排泄。另外，需注意糾正低血容量、脫水以及酸堿平衡，必要時(shí)可作血液透析。66給藥方案解熱鎮(zhèn)痛：每次0.3－0.6g，每日3次，飯后口服?？癸L(fēng)濕：3－5g/d，分4次，飯后口服，癥狀控制后逐漸減量。預(yù)防血栓形成：每次50mg，每日3次，可酌情調(diào)整劑量。67鑒于胃腸道不良反應(yīng)，腸溶水楊酸制劑、非乙酸化水楊酸鹽以及口服有活性的PGE1同類(lèi)物米索前列醇可減少潰瘍的發(fā)生率。拜阿司匹靈——德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)。阿司匹林腸溶片68

阿司匹林最常見(jiàn)的副作用為胃腸道刺激，主要是對(duì)胃粘膜直接刺激產(chǎn)生。拜阿司匹靈在酸性介質(zhì)（模擬胃液）中２小時(shí)溶出度為零，特有的包衣生產(chǎn)技術(shù)確保其在胃內(nèi)完全不溶解，直達(dá)小腸，避免對(duì)胃粘膜的直接刺激，提高患者的耐受性，從而擴(kuò)大了受益人群、提高療效。

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另外，阿司匹林過(guò)快釋放也增加其胃腸道刺激癥狀，拜阿司匹靈在模擬腸道溶液中緩慢釋放，這也是確保其低胃腸道副作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。70二、苯胺類(lèi)

對(duì)乙?；被觓cetaminophen（撲熱息痛,paracetamol）非那西丁大劑量下導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥及嚴(yán)重的腎損害，故已少用。對(duì)乙酰氨基酚是非那西丁在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，但作用較非那西丁強(qiáng)、毒副作用少。71對(duì)乙酰基氨基酚解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久；無(wú)抗風(fēng)濕及抗血栓作用臨床用于感冒發(fā)燒、頭痛、神經(jīng)肌肉痛等現(xiàn)常用感冒藥（康必得等）的主要成分。兒童病毒感染首選（不誘發(fā)潰瘍和Reye）不能耐受阿司匹林長(zhǎng)期大劑量產(chǎn)生腎毒72三、吲哚類(lèi)

吲哚美辛【體內(nèi)過(guò)程】【藥理作用及應(yīng)用】【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】口服吸收快而完全；血漿蛋白結(jié)合率90%；經(jīng)肝臟代謝；代謝物由尿、膽汁和糞便排除。最強(qiáng)的PG合成酶抑制劑之一，具有顯著的抗炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛作用。但不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用。胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)抑制造血系統(tǒng)過(guò)敏反應(yīng)73五、芳基丙酸類(lèi)

包括布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）等。74布洛芬（芬必得）作用：抗炎抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可進(jìn)入滑膜腔，主要用于治療風(fēng)濕和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于鎮(zhèn)痛。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)輕，病人較易耐受，但長(zhǎng)期應(yīng)用仍可引起胃出血及潰瘍。布洛芬（劑型最多之一）1、療效與阿司匹林相似

2、胃腸道反應(yīng)輕（同類(lèi)最?。?/p>

3、主要用于解熱、鎮(zhèn)痛及風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎7576常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較藥物

阿司匹林 對(duì)乙酰氨基酚解熱作用+++++鎮(zhèn)痛作用 +++ ++抗炎/風(fēng)濕 +++ -臨床應(yīng)用 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 解熱鎮(zhèn)痛 發(fā)熱、慢性鈍痛 風(fēng)濕熱、腦血栓 不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)、較少，大劑量可凝血障礙等 使肝腎受損77解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的復(fù)方配伍

常與中樞抑制藥、抗過(guò)敏藥（抑制卡他癥狀）、咖啡因（縮腦血管）配伍，緩解頭痛和感冒等癥狀。復(fù)方常含有非那西丁、氨基比林等，對(duì)腎臟和血細(xì)胞有毒性，要提高警惕。78感康金剛烷胺、對(duì)乙酰氨基酚、人工牛黃、咖啡因等白加黑片白：對(duì)乙酰氨基酚＋鹽酸偽麻黃堿＋氫溴酸右美沙芬黑：再加上鹽酸苯海拉明79康必得對(duì)乙酰氨基酚、葡萄糖酸鋅、鹽酸二氧丙嗪、板藍(lán)根浸膏粉。速效傷風(fēng)膠囊對(duì)乙酰氨基酚、人工牛黃、馬來(lái)酸氯苯那敏、咖啡因第二節(jié)選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑尼美舒利：又名舒美寧1）口服吸收迅速而完全，血