先天性腎上腺皮質(zhì)增生與高血壓課件

先天性腎上腺皮質(zhì)增生

與

高血壓南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院狄福松定義先天性腎上腺皮質(zhì)增生（Congenitaladrenalhyperplasia，CAH）是一組先天性染色體隱性遺傳性疾病。由于類固醇激素合成過程中某些酶先天性缺陷，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成的皮質(zhì)醇不足，經(jīng)過負(fù)反饋?zhàn)饔檬瓜虑鹉XCRH和垂體ACTH分泌增加，促使兩側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生。定義腎上腺性征異常綜合征（adrenogenitalsyndrome）是由于男性化腎上腺腫瘤或CAH引起的腎上腺雄激素增多的總稱。嬰兒、兒童期雄激素過多，在女孩可引起外生殖器含糊、陰蒂肥大和男性化；在男孩則可引起男性假性性早熟。正常腎上腺解剖腎上腺激素

合成途徑生化基礎(chǔ)腎上腺皮質(zhì)類固醇的原料是膽固醇。膽固醇與腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞表面的LDL受體結(jié)合，以膽固醇酯的形式儲存。這種膽固醇酯儲存形式受到相對作用酶（膽固醇酯酶和膽固醇酯合成酶）調(diào)控。ACTH和促性腺激素可刺激膽固醇酯酶，使膽固醇分解并抑制膽固醇酯合成酶，使之以游離膽固醇形式儲存，參與類固醇激素合成。生化基礎(chǔ)在糖、鹽和性類固醇激素合成過程中，首先是膽固醇釋放、彌散進(jìn)入線粒體內(nèi)膜，并經(jīng)過類固醇急性調(diào)節(jié)蛋白（steroidogenicacuteregulatoryprotein,StAR）快速調(diào)節(jié)，即通過加快基因轉(zhuǎn)錄和P450類固醇羥化酶來實(shí)現(xiàn)，使膽固醇轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮，這是類固醇激素的前體，并經(jīng)一系列酶的催化分別合成糖、鹽和性類固醇激素。類固醇激素合成途徑先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥---歷史1865年最早報(bào)道CAH，尸解發(fā)現(xiàn)一例外觀“男性”者具有女性內(nèi)生殖器和腎上腺增生。1962年證實(shí)CAH為常染色體隱性遺傳。1977年發(fā)現(xiàn)HLA與21-羥化酶缺乏癥相關(guān)。1980年分離出21-羥化酶基因。1984年產(chǎn)前給予孕母地塞米松成功治療一例患CAH的女性患兒，出生時性征分化正常。21-羥化酶缺陷（P450C21缺陷）編碼人類21-羥化酶的基因有兩個，均位于6號染色體短臂21.3區(qū)，分別為P450C21A和P450C21B，長度均為3.4kb，由10個外顯子組成，其中21B為功能基因，21A為假基因，他們與新近發(fā)現(xiàn)的x、y基因共同組成基因簇。21-羥化酶缺陷（P450C21缺陷）21-羥化酶缺陷患者P450C21B基因可能發(fā)生三種改變：基因缺失、基因互換和基因點(diǎn)突變。21-羥化酶缺陷為最常見的CAH，約占CAH的90%~95%。21-羥化酶缺陷圖示StARACTH膽固醇孕烯醇酮孕酮脫氧皮質(zhì)酮皮質(zhì)酮醛固酮17-羥孕烯醇酮17-羥孕酮11-脫氧皮質(zhì)酮皮質(zhì)醇脫氫表雄酮雄烯二酮21-羥化酶CYP21A221-羥化酶缺陷分型21-羥化酶缺陷癥按其酶缺陷程度可以分為三型：單純男性化型（又稱為代償型）失鹽型不典型型（遲發(fā)型）21-羥化酶缺陷的不同類型類型典型失鹽型單純男性化型不典型型診斷年齡新生兒-6個月新生兒-2歲2-4歲（男）兒童-成年外生殖器男性正常女性含糊男性正常女性含糊男性正常女性男性化發(fā)病率1:20,0001:60,0001:1,000醛固酮下降正常正常腎素增加正常或增加正常皮質(zhì)醇減少減少正常17-羥孕酮>5000nmol/L2500~5000nmol/L500~2500nmol/L睪酮增加增加不定，增加生長與身高-2~3SD-1~2SD可能正常21-羥化酶活性0%1%20%~50%21-羥化酶缺陷的診斷其次是實(shí)驗(yàn)室檢查資料：①血ACTH升高，皮質(zhì)醇低于正?；蛘５拖?；②血漿PRA有不同程度升高，醛固酮可以升高也可降低（嚴(yán)重失代償時）；③血17-羥孕酮升高比正常高數(shù)十倍甚至數(shù)百倍，是診斷21-羥化酶缺陷癥較可靠依據(jù)，同時雄烯二酮和睪酮均升高；④低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒（pH下降）；⑤血ACTH興奮試驗(yàn)：17-羥孕酮基礎(chǔ)值>6nmol/L，興奮后可以達(dá)60nmol/L，而F反應(yīng)低下；⑥性染色體核型分析明確遺傳性別。21-羥化酶缺陷的鑒別診斷（1）單純男性化型男孩與真性性早熟鑒別（2）女性患者與真性兩性畸形鑒別（3）與其他CAH類型鑒別，如11β-羥化酶缺陷，3β羥類固醇脫氫酶缺陷，18-羥化酶缺陷、類脂性腎上腺增生等。11β-羥化酶缺陷圖示StARACTH膽固醇孕烯醇酮孕酮脫氧皮質(zhì)酮皮質(zhì)酮醛固酮17-羥孕烯醇酮17-羥孕酮11-脫氧皮質(zhì)酮皮質(zhì)醇脫氫表雄酮雄烯二酮11β-羥化酶CYP11β111β-羥化酶缺陷11β-羥化酶缺陷癥引起皮質(zhì)醇合成不足，ACTH分泌過高，導(dǎo)致皮質(zhì)醇前體11-脫氧皮質(zhì)醇增高，雄激素增高，DOC生成過多，雖然DOC活性僅為醛固酮的1/3，但大量DOC可以導(dǎo)致血鈉維持正常，還可以引起高血壓和低血鉀。11β-羥化酶缺陷的鑒別診斷（1）與21-OHD的鑒別（2）與P450C17缺陷的鑒別（3）與男性真性性早熟、腎上腺雄性化腫瘤相鑒別17α-羥化酶缺陷（P450C17α缺陷）這是一種罕見的CAH，約占CAH的1%。由于P450C17α缺陷，使孕酮不能轉(zhuǎn)化為17羥孕酮，使皮質(zhì)醇合成不足，ACTH升高，孕酮、皮質(zhì)醇、DOC分泌增多，引起鈉水潴留、高血壓、低血鉀等。由于雌雄激素合成均受阻，出現(xiàn)男性假兩性畸形，女性性幼稚和原發(fā)性閉經(jīng)。17α-羥化酶缺陷（P450C17α缺陷）P450C17α具有17α-羥化酶和17,20裂解酶活性。P450C17α在腎上腺和性腺表達(dá)，基因位于10號染色體長臂24~25區(qū)，基因突變使17α-羥化酶和17,20裂解酶雙重生理作用受損，引起相應(yīng)臨床表現(xiàn)。17α-羥化酶缺陷的診斷根據(jù)臨床特點(diǎn)：低腎素高血壓和性征異常（男性假兩性畸形，女性因雌激素缺乏表現(xiàn)性幼稚、青春期第二性征不發(fā)育和原發(fā)性閉經(jīng)）。結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血ACTH偏高，皮質(zhì)醇偏低，血孕酮、DOC和B增高，血T和E2、尿17OHCS及17-KS均低，血漿PRA下降，醛固酮正?；蛟龈呋蚪档?，ACTH試驗(yàn)時DOC、B明顯升高，血FSH和LH升高，診斷可以成立。3β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥(3β-HSD)本征為CAH中罕見，由于3β-HSD引起孕烯醇酮無法轉(zhuǎn)化為孕酮，17-羥孕烯醇酮不能轉(zhuǎn)化為17-羥孕酮，因而使鹽、糖皮質(zhì)類固醇合成受阻，只能合成DHEA和雄烯二醇，這是一種弱作用的雄激素，在女性引起男性化，在男性則表現(xiàn)為男性化不完全，可以有尿道下裂、隱睪等。3β-HSD的診斷根據(jù)臨床特點(diǎn)：失鹽，腎上腺皮質(zhì)功能不全，性征異常（男性不同程度女性化，女性生殖器男性化）應(yīng)考慮本病。結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)：孕烯醇酮、17-羥孕烯醇酮、DHEA等升高，而孕酮、17-羥孕酮、雄烯二酮等降低，血ACTH、PRA升高，尿17OHCS、17KS降低等，診斷可以成立。類脂性腎上腺皮質(zhì)增生（P450SCC缺乏）本癥又稱為類固醇急性調(diào)節(jié)蛋白（StAR）缺乏癥，由于StAR基因編碼突變所致，使膽固醇不能轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮，使腎上腺皮質(zhì)的鹽、糖和性類固醇激素均發(fā)生障礙，腎上腺體積增大伴脂肪浸潤而得名。本癥極為罕見，若不及時給予鹽、糖皮質(zhì)激素，多于嬰兒期夭折。醛固酮合成酶缺陷癥皮質(zhì)酮（B）經(jīng)過18-羥皮質(zhì)酮再轉(zhuǎn)化為醛固酮的過程中需要經(jīng)過18-羥化酶（CMOⅠ）和18-氧化酶（CMOⅡ）的催化。編碼CMOⅠ的基因?yàn)镃YP11B2和CYP11B1，它們位于8號染色體長臂的21~23區(qū)，兩個基因可以誘導(dǎo)11β-羥化酶和18-羥化酶，但CYP11B1不誘導(dǎo)18-氧化酶。由于醛固酮合成酶（CMOⅠ和CMOⅡ）基因缺陷而引起本病。醛固酮合成酶缺陷癥的診斷根據(jù)醛固酮合成障礙引起的一系列失鹽表現(xiàn)：低鈉、高鉀、酸中毒，嚴(yán)重時循環(huán)衰竭而致命。這種癥狀隨年齡增長而減輕，到成年時通常無癥狀?；颊邿o糖皮質(zhì)類固醇及性激素異常。測定皮質(zhì)酮/18-羥皮質(zhì)酮比例和18-羥皮質(zhì)酮/醛固酮比例，有助于CMOⅠ和CMOⅡ缺陷的區(qū)別。CAH的治療原則一旦CAH診斷成立應(yīng)盡早給予治療，選擇糖皮質(zhì)激素，必要時加用鹽皮質(zhì)激素，以維持生理需要，抑制過高的ACTH，抑制雄激素過高，防止骨骼成熟，恢復(fù)正常青春期發(fā)育。對外生殖器畸形可以采用矯形手術(shù)，為成年期的婚姻和生育創(chuàng)造條件。糖皮質(zhì)激素治療制劑：選用氫化可的松或可的松比較符合生理，不選用地塞米松等長效制劑，因?yàn)槠鋵ιL的抑制作用強(qiáng)。在缺乏氫化可的松和可的松時可以選用強(qiáng)的松。劑量：糖皮質(zhì)激素劑量稍大才能抑制過高的ACTH，繼而抑制雄激素過高。如兒童可的松10~20mg/m2/d，分2~3次，早1/2，中、晚各1/4，1~2個月后根據(jù)臨床和生化在調(diào)整劑量。副作用：劑量過大可抑制兒童生長，蛋白分解作用，骨密度改變和藥物性庫興等。各種類固醇制劑生物活性比較抗炎生長抑制鈉水潴留氫化可的松1.01.01.0醋酸可的松（口服）0.80.80.8醋酸可的松（肌注）0.81.30.8強(qiáng)的松3.5~4.050.8甲基強(qiáng)的松龍57.50.5倍他米松25~30-0地塞米松30800氟氫可的松15-200CAH糖皮質(zhì)激素治療中注意點(diǎn)1、CAH患者遇到感染、發(fā)熱、外科手術(shù)等應(yīng)激時，在原有糖皮質(zhì)激素替代治療基礎(chǔ)上，再增加用量2~3倍，短期應(yīng)用也可以靜脈滴注氫考50~100mg。待應(yīng)激過后再恢復(fù)原基礎(chǔ)用量。2、對常規(guī)氫考治療抑制過高ACTH效果不佳時，也可試用地塞米松2~4天，劑量20~30μg/kg/d，以后再改為強(qiáng)的松。CAH的鹽皮質(zhì)激素治療對CAH中的21-OHD、3β-HSD、P450scc、醛固酮合成酶缺陷等，常伴有醛固酮合成酶缺陷，可以選用鹽皮質(zhì)類固醇如氟氫可的松（fludrocortisone）0.1~0.2mg/d，偶爾劑量增至0.4mg/d，同時適當(dāng)補(bǔ)充氯化鈉1~2g/d。待嬰兒期過后，氟氫可的松劑量可以減少?？剐奂に刂苿┰贑AH中的應(yīng)用在CAH的糖皮質(zhì)激素治療中，仍不能滿意控制過高的ACTH，雄激素過高狀態(tài)仍未控制時，可以加用雄激素拮抗劑。推薦方案：氟他安（flutamide）5~10mg/kg/d睪內(nèi)酯（testolactone）20~40mg/kg/d糖皮質(zhì)激素（HC）13mg/m2/d9α-氟氫可的松（9α-FH）0.1~0.2mg/d抗雄激素制劑在CAH中的應(yīng)用氟他安和睪內(nèi)酯一般只用于青春期，并應(yīng)注意氟他安的肝臟副作用。有關(guān)療效和安全性尚有待確定。另一種雄激素拮抗劑——醋酸氯羥甲烯孕酮（cyproteroneacetate），其可以拮抗雄激素，同時還有糖皮質(zhì)激素作用，抑制ACTH和雄激素水平。酮康唑是類固醇激素合成的阻滯劑，發(fā)揮可逆性腎上腺切除樣作用，但需要注意肝臟毒性。CAH中高血壓的治療問題對于CAH中伴高血壓主要指11β-羥化酶以及17α-羥化酶缺陷，治療措施為常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療以抑制異常皮質(zhì)類固醇的產(chǎn)生。如果糖皮質(zhì)激素治療較長時間后血壓仍高者，可以加用小劑量安體舒通或氨氯吡咪（a