細(xì)菌的感染與致病機(jī)理課件

細(xì)菌的感染與致病機(jī)理

常見(jiàn)的幾個(gè)專業(yè)名詞病原微生物：pathogenicmicroorganism病原菌：pathogen感染：infection毒力：virulent細(xì)菌的致病性和毒力致病性:不同宿主、不同臨床癥狀和病理變化毒力：致病性的確定Kock’spostulates（重要性）Kock’spostulatesforgenes細(xì)菌毒力的測(cè)定LD50ID50CFUPFUCPEKoch法則的重要性2003年1月2日，廣州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，來(lái)自河源的病人被確認(rèn)為有文字記載的第一位非典型性肺炎病人。2月21日，由廣東傳至香港，隨后20多個(gè)國(guó)家和地區(qū)廣州病人不斷增多，3月1日北京發(fā)現(xiàn)第一例病人，全國(guó)也開(kāi)始爆發(fā)。7月5日：全球8439感染，812死亡鑒于意大利的烏爾巴尼在控制SARS的貢獻(xiàn)，采用他使用的名稱“SARS”（SevereAcuteRespiratorySyndrome),以表永恒的紀(jì)念。病原的確定毒力因子和分泌系統(tǒng)Virulencefactor：侵襲力、毒素、分泌系統(tǒng)侵襲力（Invasiveness）病原菌在機(jī)體定植，突破機(jī)體的防御屏障、內(nèi)化、繁殖和擴(kuò)散的能力定植（colonization）：粘附素：菌毛、OMP、LTA（脂磷壁酸）粘附素的宿主特異性和組織嗜性F1菌毛無(wú)宿主特異性（D甘露糖殘基為受體）K88粘附豬的小腸前段，987P粘附豬的小腸后段，CFA粘附人的小腸，P菌毛粘附人的尿道上皮Receptor：多為糖蛋白病原體侵入人體后寄生和造成病變的方式：細(xì)胞外感染細(xì)胞內(nèi)感染兼性細(xì)胞內(nèi)感染專性細(xì)胞內(nèi)感染某些細(xì)菌、真菌、弓形體被吞噬細(xì)胞吞噬后不被殺死，反而在細(xì)胞內(nèi)增殖，稱為兼性細(xì)胞內(nèi)感染所有的病毒、立克次氏體、衣原體及少數(shù)細(xì)菌和原蟲(chóng)只能在靶細(xì)胞內(nèi)增殖，它們必須存在于細(xì)胞內(nèi)才能引起感染，為專性細(xì)胞內(nèi)感染。許多病原體有親器官性：與細(xì)胞表面的病原受體有關(guān)E.coliO157腸細(xì)胞肺炎球菌呼吸道粘膜細(xì)菌和寄生蟲(chóng)病原菌致病力的強(qiáng)弱毒力(virulent)侵襲力毒素1）侵襲力(invasiveness)病原菌突破宿主防線，并能于宿主體內(nèi)定居、繁殖、擴(kuò)散的能力，稱為侵襲力。吸附和侵入能力；(粘附素（adhesin：pili，OMP，LTA)繁殖與擴(kuò)散能力；（胞外蛋白酶的作用）對(duì)宿主防御機(jī)能的抵抗能力(抗吞噬、抗體液免疫）展開(kāi)（1）吸附和侵入能力細(xì)菌通過(guò)具有粘附能力的結(jié)構(gòu)如菌毛粘附于宿主的呼吸道、消化道及泌尿生殖道粘膜上皮細(xì)胞的相應(yīng)受體，于局部繁殖，產(chǎn)生毒素或繼續(xù)侵入機(jī)體內(nèi)部。淋病奈瑟氏球菌：菌毛可使其吸附于尿道粘膜上皮的表面而不被尿液沖走變異鏈球菌、乳桿菌：牙齒表面粘連成菌斑，造成齲齒。在原處生長(zhǎng)繁殖并引起疾病：霍亂弧菌（Vibrio）侵入細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)繁殖并產(chǎn)生毒素，使細(xì)胞死亡，造成潰瘍：痢疾志賀氏菌（Shigelladdysenteriae），通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞或細(xì)胞間質(zhì)侵入表層下部組織或血液中進(jìn)一步擴(kuò)散：溶血鏈球菌（Streptococcushaemolyticus）（2）繁殖與擴(kuò)散能力細(xì)菌分泌的蛋白酶為胞外蛋白酶（extracellularproteinase),具有多種致病作用，如：激活外毒素、滅活血清補(bǔ)體、有的本身就是外毒素。最主要的作用于組織基質(zhì)或細(xì)胞膜，造成損傷，增加其通透性，有利于細(xì)菌在體內(nèi)的擴(kuò)散性。透明質(zhì)酸酶：分解結(jié)締組織的透明質(zhì)酸，葡萄球菌和鏈球菌等可產(chǎn)生。膠原酶：分解細(xì)胞外基質(zhì)中膠原蛋白，如：梭菌、氣單胞菌等。神經(jīng)氨酸酶：分解腸粘膜上皮細(xì)胞間質(zhì)，如霍亂弧菌及志賀菌等。磷脂酶：水解細(xì)胞膜的卵磷脂，產(chǎn)氣莢膜梭菌等。激酶：激活血纖維蛋白酶原，包括鏈激酶和激酶，分解血纖維蛋白，防止形成血凝塊。凝固酶：提供金黃色葡萄球菌的抗原偽裝，使之不被吞噬或機(jī)體免疫機(jī)制。c）內(nèi)化作用：進(jìn)入吞噬細(xì)胞和非吞噬細(xì)胞的能力，使細(xì)菌逃避宿主的免疫機(jī)制，很多胞內(nèi)寄生菌和胞外寄生菌的感染都離不開(kāi)內(nèi)化。

內(nèi)化的意義：細(xì)菌進(jìn)入深層組織或進(jìn)入血循環(huán)，細(xì)菌擴(kuò)散只全身或較遠(yuǎn)的靶器官，使細(xì)菌逃避宿主免疫機(jī)制的殺滅。d）體內(nèi)增殖：增殖速度與致病性極其相關(guān)鐵系統(tǒng)與細(xì)菌生長(zhǎng)的關(guān)系，細(xì)菌通過(guò)獲鐵系統(tǒng)攝取所需的鐵，獲鐵系統(tǒng)包括生產(chǎn)和利用鐵載體或直接利用宿主的含鐵化合物，如血紅轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳鐵蛋白布氏桿菌的感染為什么局限于生殖系統(tǒng)？與赤蘚醇有關(guān)。

2）毒素(toxin)細(xì)菌毒素按其來(lái)源、性質(zhì)和作用的不同:外毒素內(nèi)毒素病原細(xì)菌，主要是一些革蘭氏陽(yáng)性菌，在生長(zhǎng)過(guò)程中合成并分泌到胞外的毒素，如破傷風(fēng)痙攣毒素、白喉毒素等；也有存于菌體細(xì)胞的胞周間隙，當(dāng)細(xì)菌溶解后才釋放的如痢疾志賀菌的腸毒素。（1）外毒素（exotoxin）：特點(diǎn)：具有菌種特異性，通常為蛋白質(zhì)，抗原性強(qiáng)，高度特異性，可選擇作用于各自特定的組織器官，不同病原菌產(chǎn)生的外毒素不同，所引起的癥狀也不同。其毒性作用強(qiáng)，但毒性不穩(wěn)定，對(duì)熱和某些化學(xué)物質(zhì)敏感。毒素的組成大多數(shù)A、B亞單位組成，A亞單位為毒素的活性中心，決定毒素的毒性效應(yīng)，B亞單位為結(jié)合單位，能使毒素分子特異性地結(jié)合在宿主易感組織的細(xì)胞膜受體，并協(xié)助A亞單位穿過(guò)細(xì)胞膜，毒素的完整結(jié)構(gòu)是致病的必備條件。B亞單位：可單獨(dú)與細(xì)胞膜結(jié)合，并阻斷完整毒素的結(jié)合，B亞單位刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，阻斷完整毒素結(jié)合細(xì)胞，為良好的亞單位疫苗。毒素的分類A－B型毒素：具有典型的A-B亞單位，霍亂毒素、志賀毒素、破傷風(fēng)毒素等A亞單位：毒素活性中心；B亞單位:結(jié)合單位，使毒素分子結(jié)合到宿主細(xì)胞受體，并協(xié)助A亞單位穿過(guò)細(xì)胞膜。B亞單位：可單獨(dú)于細(xì)胞膜結(jié)合，阻斷完整毒素的結(jié)合，可刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，可作為亞單位疫苗攻膜毒素（membrancedisruptingtype)：又名穿孔毒素（pore-formingtoxin)，在宿主細(xì)胞膜上形成小孔，造成胞內(nèi)液流失而使細(xì)胞破壞。溶血毒素和磷酸脂酶等，葡萄球菌a毒素大腸桿菌溶血素等。超抗原毒素（superantigen）：缺乏典型的A-B亞單位，與T細(xì)胞結(jié)合，釋放出細(xì)胞因子,金黃色葡萄球菌的毒素休克綜合征毒素I。破傷風(fēng)毒素：選擇性作用于脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞，引起肌肉的強(qiáng)直性痙攣肉毒梭菌毒素：作用于眼神經(jīng)和咽神經(jīng)，引起眼肌和咽肌麻痹腸毒素：霍亂弧菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、氣單胞菌等產(chǎn)生作用類似的腸毒素。破傷風(fēng)痙攣毒素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有高度親和力，與其細(xì)胞表面神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞后通過(guò)輕鏈毒性封閉抑制性突觸的介質(zhì)釋放，導(dǎo)致伸肌，屈肌同時(shí)強(qiáng)烈收縮、肌肉強(qiáng)直痙攣。破傷風(fēng)痙攣毒素的毒性僅次于肉毒毒素，當(dāng)其含量尚不能引起免疫時(shí)即足以致病，而毒素與神經(jīng)突觸的結(jié)合是不可逆的，一般治療無(wú)效，因此該病的免疫預(yù)防特別重要。革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁物質(zhì)，主要成分是脂多糖(LPS)，于菌體裂解時(shí)釋放，作用于白細(xì)胞、血小板、補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)等多種細(xì)胞和體液系統(tǒng)，引起發(fā)熱、白細(xì)胞驟減、血壓下降及微循環(huán)障礙，直至休克死亡。各種革蘭氏陰性菌的內(nèi)毒素作用相似，且沒(méi)有器官特異性。（2）內(nèi)毒素（endotoxin）類脂A：一種結(jié)合有多種長(zhǎng)鏈脂肪酸的氨基葡萄糖聚二糖鏈，是內(nèi)毒素的主要毒性成分，發(fā)揮多種生物效應(yīng)，能致動(dòng)物體發(fā)熱，白細(xì)胞增多，直至休克死亡。各種革蘭氏陰性菌類脂A的結(jié)構(gòu)相似，無(wú)種屬特異性。核心多糖：位于類脂A的外層，由葡萄糖、半乳糖等組成，與類脂A共價(jià)聯(lián)接，具有屬特異性。側(cè)鏈多糖：在LPS最外層，由3－5個(gè)低聚糖單位重復(fù)構(gòu)成的多糖鏈，具有種、型特異性，為菌體O抗原。脂多糖(LPS)的組成LPS的生物學(xué)功能對(duì)細(xì)菌的保護(hù)作用是外膜中的屏障結(jié)構(gòu)，降低外膜對(duì)疏水性分子的通透性，O－特異性多糖具有親水性、帶負(fù)電荷，保護(hù)細(xì)菌抵抗吞噬細(xì)胞的吞噬，O－特異性多糖的抗原多樣性，可細(xì)菌免受抗體和消化酶的作用脂多糖的免疫原性構(gòu)成菌體O抗原，可以刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，也是細(xì)菌血清學(xué)分型的基礎(chǔ)核心多糖為G－的共同抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生的抗體具有中和內(nèi)毒素的作用，可保護(hù)動(dòng)物因內(nèi)毒素引起的致病內(nèi)毒素的作用發(fā)熱、白細(xì)胞反應(yīng)、血壓下降及微循環(huán)障礙，休克多糖在細(xì)菌中的致病O－特異性多糖和核心多糖參與了細(xì)菌對(duì)宿主細(xì)胞的粘附、侵襲、和在細(xì)胞間的擴(kuò)散有些多糖與宿主的某些成分具有共同抗原，導(dǎo)致：逃避宿主的免疫系統(tǒng)的攻擊；引發(fā)自身免疫性疾病或免疫抑制性疾病外毒素與內(nèi)毒素的比較：*1mg肉毒毒素純品可殺死2億（2000萬(wàn)）只小鼠或一百萬(wàn)只豚鼠，中毒的死亡率幾近100%，但及時(shí)注射抗毒素及對(duì)癥治療可使之降低。1mg破傷風(fēng)毒素可殺死100萬(wàn)只小鼠，1mg白喉毒素可殺死1000只豚鼠。幾個(gè)特殊的概念以及各自發(fā)揮的作用外毒素內(nèi)毒素抗毒素類毒素幾個(gè)類型的分泌系統(tǒng)Ⅲ型分泌系統(tǒng)

與革蘭氏陰性菌的毒力因子有關(guān)，具有接觸介導(dǎo)的作用，啟動(dòng)后細(xì)菌分泌與毒力有關(guān)的多種蛋白質(zhì)，與相應(yīng)的伴侶蛋白結(jié)合，從細(xì)菌的胞漿到細(xì)胞的胞漿，發(fā)揮毒性作用。以毒力島的形式存在，G＋C含量較低，可能是可轉(zhuǎn)移的外源插入成分，通過(guò)水平傳遞獲得。沙門氏菌、志賀菌、大腸桿菌等均具有。EPEC的4型菌毛（BFP）能激活Ⅲ型分泌系統(tǒng)，從而增強(qiáng)毒力。這種激活作用可被氯霉素抑制。其他分泌系統(tǒng)1型分泌系統(tǒng)可將細(xì)菌分泌蛋白質(zhì)直接由胞漿運(yùn)送到細(xì)胞表面，如：大腸桿菌溶血素11和IV型分泌系統(tǒng)細(xì)菌將蛋白質(zhì)分泌到周質(zhì)間隙，前者將蛋白質(zhì)切割加工，然后通過(guò)微孔蛋白等分泌通道穿越外膜分泌到胞外；后者將蛋白質(zhì)亞單位經(jīng)分泌系統(tǒng)組裝并穿越外膜分泌，如：BFPIII型分泌系統(tǒng)需較多蛋白參與，病原菌與宿主細(xì)胞接觸后得以啟動(dòng)，具有接觸介導(dǎo)的特征，啟動(dòng)后細(xì)菌分泌與毒力有關(guān)的多種蛋白質(zhì)，與相應(yīng)的伴侶蛋白結(jié)合，從細(xì)菌的胞漿直接進(jìn)入宿主細(xì)胞胞漿，發(fā)揮毒性作用，與致病有關(guān)。V分泌系統(tǒng)是一種自主運(yùn)輸系統(tǒng)，其分泌的蛋白需切割加工，而后形成一個(gè)孔道使自身穿過(guò)外膜，如淋球菌的IgA蛋白酶。機(jī)會(huì)致病菌Opportunisticpathogene：通常并不入侵宿主，當(dāng)宿主的免疫屏障被打開(kāi)或免疫功能異常時(shí)，細(xì)菌進(jìn)入機(jī)體的血液或組織，造成感染并致病正常共棲菌或環(huán)境常在菌在什么條件下細(xì)菌的毒力會(huì)發(fā)生變化？自然狀態(tài)下宿主或外界條件的變化人為的因素如何控制細(xì)菌毒力的增強(qiáng)與減弱？毒力減弱的方法：傳代：高溫：高于正常溫度特殊培養(yǎng)基：BCG（含有膽汁的馬鈴薯培養(yǎng)基）特殊氣體條件下：50％C